Nature Genetics：前列腺癌发生关键机制—雄激素受体表观遗传学重编程

郭 鹏 介评

（西安交通大学第一附属医院泌尿外科，陕西西安 710061）

美国哈佛大学医学院Dana－Farber癌症研究所的研究人员在前列腺癌发生机制上取得关键性进展，他们发现前列腺癌不通过重写正常的DNA编码，而是通过对细胞中调控基因表达的关键因子进行重编程驱动了细胞的恶性生长。这些成果最近发表在Nature Genetics（POMERANTZ MM，LI F，TAKEDA DY，et al．The androgen receptor cistrome is extensively reprogrammed in human prostate tumorigenesis．Nature Genetics，2015，47（11）：1346－1351．doi：10．1038／ng．3419）上。

究竟什么因素驱动了正常前列腺细胞癌变过程中一系列关键事件的发生一直困扰着很多科学家，而这项研究在深入理解这一问题上取得了重要进展。在该研究中，研究人员对一些患者的正常前列腺细胞和已癌变的前列腺癌细胞（其中6组可以配对）进行了对比，通过ChIP－seq方法检测雄激素受体的顺式组（cistrome，即转录因子结合位点的全基因组图谱），发现细胞重新编程的证据。它被称为“表观遗传学”，因为它控制着基因如何运转，但不会使它们的DNA编码发生永久性改变。本研究表明，在前列腺癌形成过程中，雄激素受体调控基因表达的表观遗传学程序从根本上发生了改变。

领导本项研究的FREEDMAN博士表示：“雄激素通路是前列腺癌的中枢通路，它控制着一切从癌症的发展到其进程和治疗。”前列腺癌患者通常会服用药物来防止睾酮激活雄激素受体。雄激素受体是一种转录因子，即结合在基因启动子区域特定DNA序列的一种蛋白质，以控制DNA信息如何快速转化为RNA。重要的转录因子可通过结合DNA调节对细胞起作用的基因的活性水平并建立细胞的类型特征。雄激素受体就像一组密匙，适用于数以千计把特定的锁（结合位点，位于每个前列腺细胞的DNA上）。

当研究人员检测了几例患者前列腺癌细胞的雄激素受体结合DNA时，他们发现，比起在正常细胞，该受体正在结合一组不同的位点，就好像一把密匙转而打开其他不同的锁。Dana－Farber泌尿生殖癌症中心的POMERANTZ医生表示：“我们观察到，比起自己正常细胞的模式，一个人肿瘤的结合模式更像另一个人肿瘤中的结合模式。”雄激素受体被重编程后，以一种促进前列腺细胞异常生长和扩散的方式激活或抑制基因表达。

他们还发现，其他两个转录因子——FOXA1和HOXB13，对于驱动雄激素受体的重编程至关重要。FOXA1和HOXB13在肿瘤组织中共结合在重编程的雄激素受体结合位点，并且分子生物学方法检测发现三者位于同一蛋白复合物中；将这两种转录因子导入永生化的前列腺上皮细胞会导致细胞中雄激素受体重编程，从而转化为类似前列腺癌细胞，在功能上进一步验证了它们在重编程中的关键作用。

作者表示：“在肿瘤发生过程中，雄激素受体结合位点发生明显的再分配，是前列腺癌中尚未发现的、最经常发生的表观遗传学或遗传学改变。”

因为表观遗传学重编程可能使用药物等逆转，作者们认为在未来可以使用针对表观遗传学靶点的药物来预防或治疗前列腺癌。FREEDMAN博士说：“我们还观察到，当从正常的细胞转变为肿瘤细胞时，还产生了一种新的表观遗传学程序。也许会有一种方法来阻止这种模式的出现，或者我们可以把它转换回正常细胞中执行的程序。”

点评：本研究发现雄激素受体通过“重编程”而不是基因突变等方式改变靶基因表达，并且这种“重编程”功能强大，能导致前列腺癌细胞转化，表明它是前列腺癌发生的关键机制，可解释为什么前列腺癌中雄激素受体突变率低；另一方面，本研究提示阻断雄激素受体表观遗传学“重编程”可能是预防与治疗前列腺癌的有效方法。