水通道蛋白-2及其在肾脏疾病中的研究进展

刘欣健，贾智明，文建国（郑州大学第一附属医院尿动力学中心和泌尿外科，河南郑州 4 5 0 0 5 2）

·综 述·

水通道蛋白-2及其在肾脏疾病中的研究进展

刘欣健，贾智明，文建国
（郑州大学第一附属医院尿动力学中心和泌尿外科，河南郑州 4 5 0 0 5 2）

水通道蛋白-2（a q u a p o r i n-2，AQ P 2）是抗利尿激素（a n t i d i u r e t i c h o r m o n e，A DH）调节集合管对水通透性的主要靶分子，在尿液浓缩中起重要作用。A DH对AQ P 2的表达和调控主要有短期调节和长期调节两种作用机制。近年来关于AQ P 2及其在肾脏疾病中的研究逐渐增多：AQ P 2结构及功能的异常会引起肾脏浓缩功能障碍，且在肾积水、多囊肾、尿崩症等肾脏疾病中AQ P 2表达也会出现变化。但是目前对于AQ P 2信号转导、调控机制尚不完全清楚，相信随着对其调控机制的深入研究，可为相关肾脏疾病的诊疗提供新的思路。

水通道蛋白-2；肾脏；调控机制；尿崩症；肾积水

水通道蛋白（a q u a p o r i n s，AQ P s）是一类对水具有通透性的膜蛋白的总称，目前在肾脏组织共发现了8种AQ P s，其中AQ P 1～4在调节水的运输中起关键作用［1］。AQ P 2主要分布于集合管顶端膜，是抗利尿激素（a n t i d i u r e t i c h o r m o n e，A DH）调节集合管对水通透性的主要靶分子，在尿液浓缩中起重要作用。近年来关于AQ P 2及其在肾脏疾病中的研究逐渐增多：AQ P 2结构及功能的异常会引起肾脏浓缩功能障碍，且在肾积水、多囊肾、尿崩症等肾脏疾病中AQ P 2表达也会出现变化［1］。因此，针对AQ P 2表达调控机制的研究可为肾脏相关疾病的诊治提供新的思路。现针对近年来AQ P 2调控机制及其在肾脏病中的研究进展综述如下。

1 A Q P 2的分子结构及表达

水通道蛋白是一类高度保守的蛋白质，各种亚型之间具有非常相似的蛋白质序列和三维结构，分子质量大约为3 0k u，因细胞内外不同的糖基化而使分子质量有所变化，属于庞大的内源性蛋白质家族。与其他水通道蛋白相似，AQ P 2的三维结构是“沙漏模型”，在细胞膜中以四聚体形式存在。每个单聚体（即一个AQ P 2分子）由1条肽链组成，N-末端及C-末端均位于细胞膜胞质侧，肽链由6个贯穿膜两面的长α螺旋构成基本骨架，且有5条襻环相连（A-E l o o p）。单聚体是一个独立的功能单元，中心存在一个通道管。AQ P 2主要是l o o p C和l o o p D参与形成水分子通道管，而其他AQ P s主要是l o o p B和l o o p E。A nd r e a s等通过电子显微镜发现AQ P 2两肽链之间存在“三明治”样密度区，并推测可能为AQ P 2的N-端或C-端［2］。这些特殊结构的功能尚不完全清楚，可能为AQ P 2调节的关键位点，这为AQ P 2药物调节提供了新的靶点。

AQ P 2主要在肾脏集合管主细胞中表达，另外在内耳、男女生殖系统等部位也有表达。肾脏集合管主细胞中AQ P 2分布于顶端质膜和靠近顶端质膜的囊泡内，主要受A DH调控。近年来在肾囊肿、多囊肾上皮细胞中同样发现了AQ P 2表达［3］。

2 A Q P 2的功能

AQ P 2最重要的功能是介导水的跨膜运输。AQ P 2在尿液浓缩中发挥了重要作用，对人体肾脏水平衡起关键调节作用。当血浆渗透压升高时，神经垂体释放A DH进入血液循环，与主要分布在集合管主细胞基底侧的V2受体结合，引起主细胞顶端质膜下含AQ P 2的囊泡向顶端质膜运动，使顶端质膜AQ P 2表达增加，尿液浓缩能力增强。此外，E C KHAR D等［4］研究发现内耳耳蜗中有大量V2受体及AQ P 2表达且AQ P 2在调节内耳耳蜗内淋巴平衡中起重要作用。张丹等在女性子宫内膜、阴道粘膜上皮中发现了AQ P 2表达，且AQ P 2与胚胎移植时控制性卵巢刺激过程中子宫内膜受损相关［5］。

3 A Q P 2的调控机制

AQ P 2的表达和“穿梭”主要受A DH调节。A DH由神经垂体分泌，主要生理功能是促进水在集合管内的重吸收，产生抗利尿作用。当血浆渗透压升高时，神经垂体释放A DH进入血液循环，与集合管上皮细胞V2受体结合，调节AQ P 2表达。A DH对AQ P 2的调节作用主要通过两个机制：①短期调节：调节AQ P 2在集合管主细胞内的分布，细胞内AQ P 2总量不变，使含AQ P 2的囊泡运动到主细胞顶端质膜上，增加顶端质膜的水通透性。②长期调节：调节集合管主细胞内AQ P 2的总量，增加AQ P 2转录及翻译水平［3］。

3.1 短期调节 A DH对AQ P 2的短期调节主要通过调控含有AQ P 2的囊泡的胞吞、胞吐，改变顶端质膜上AQ P 2的量，这一调节过程伴随AQ P 2蛋白磷酸化改变。

A DH与V 2受体结合，可激活细胞膜靠近胞质侧的腺苷酸环化酶（a d e n y l a t e c y c l a s e，A C），使AT P水解和环化生成有第二信使作用的c AMP，进而激活c AMP/P KA信号通路，使含AQ P 2的囊泡运动到顶端质膜［3］。另外其他蛋白激酶也可能参与其中，如A k t、S g k、肌球蛋白轻链激酶、依赖C a M的蛋白激酶、蛋白激酶C等。A DH对AQ P 2这一调节过程伴随AQ P 2磷酸化。目前发现AQ P 2蛋白上的4个丝氨酸（S e r 2 5 6、S e r 2 6 1、S e r 2 6 4、S e r 2 6 9）可经磷酸化调节。P KA可使S e r 2 5 6、S e r 2 6 4、S e r 2 6 9部位磷酸化增加，S e r 2 6 1部位磷酸化减少［6］。S e r 2 5 6部位磷酸化增加可促使含AQ P 2的囊泡运动到顶端质膜上，S e r 2 6 1部位磷酸化可抑制这一过程，S e r 2 6 4、S e r 2 6 9部位的磷酸化作用尚待进一步研究［7］。其他蛋白激酶如c-J u n氨基末端激酶、p 3 8、c d 1、c d 5可使S e r 2 6 1部位磷酸化减少［8］。此外，A DH与V2受体结合后可激活G蛋白Gq，通过I P3-C a2+信号通路使含AQ P 2的囊泡运动到顶端质膜［9］。

目前对于含AQ P 2囊泡胞吐研究较多，而对于AQ P 2内吞及再循环机制研究较少。细胞膜上的AQ P 2通过细胞内吞作用回到细胞内囊泡中［1 0］。MO E L L E R等［1 1］研究发现：在体外培养的犬肾集合管细胞中，突变的AQ P 2内吞过程比正常AQ P 2慢，且突变的AQ P 2细胞内H s p 7 0、H s c 7 0、发动蛋白、网格蛋白重链可能参与AQ P 2内吞过程；γ-肌动蛋白与非磷酸化的AQ P 2结合增多而与磷酸化AQ P 2结合减少。这提示肌动蛋白对含有AQ P 2的囊泡起固定作用，当AQ P 2磷酸化后则与其分离。TA J I KA等［1 2］研究发现P I 3 K抑制剂L Y 2 9 4 0 0 2抑制了AQ P 2的内吞过程，这说明P I 3 K/A k t信号通路参与了AQ P 2内吞；大部分AQ P 2分布在R a b 1 1阳性的囊泡上，R a b 1 1可能参与AQ P 2的胞吞和再循环。

3.2 长期调节 细胞内AQ P 2的总量取决于AQ P 2转录、翻译、降解的水平及含有AQ P 2的外泌体分泌速度等。

3.2.1 AQ P 2基因转录 细胞内AQ P 2总量主要取决于AQ P 2基因转录水平。AQ P 2基因转录水平受顺式作用元件和相关转录因子的调控。相关顺式作用元件包括：①c AMP反应元件（c AMP r e s p o n s e e le m e n t，C R E）：是AQ P 2基因转录的重要顺式作用元件，C R E作用元件突变可导致AQ P 2基因转录障碍；②GATA元件：GATA元件在C R E元件的下游且若此元件被敲除或发生突变，启动子活性增加，提示GATA元件在AQ P 2基因转录过程中发挥负性调节的作用。S CHE NK等［1 3］研究发现A DH可使集合管上皮细胞中GATA-2转录因子从细胞质移入细胞核中，提示GATA元件可能参与A DH对AQ P 2基因转录的调控过程；③E t s元件：S CHE NK等［1 3］研究发现A DH可使核内3种E t s转录因子（E l f 3、E l f 5和E h f）含量增高，提高AQ P 2基因的转录水平；④N F AT元件：L I等［1 4］研究发现用R NA干扰技术使N F AT元件沉默时，AQ P 2mR NA和AQ P 2蛋白总量均减少，提示N F AT元件可能参与了AQ P 2基因转录调节。参与AQ P 2基因转录调节的转录因子包括c AMP反应元件结合蛋白（c AMP r e s p o n s e e l em e n t b i n d i n g p r o t e i n，C R E B）、E t s转录因子家族、GATA转录因子、S p 1转录因子、F o r k h e a d b o x转录因子、H o x转录因子、R X R转录因子、N F AT转录因子、β-c a t e n i n等［1 5］。近年来研究发现Wn t/β-c a t e n i n信号通路可能参与 AQ P 2基因转录的调节。S CHE NK等［1 3］研究发现A DH能引起鼠肾皮质集合管主细胞细胞核中转录因子β-c a t e n i n量的变化，提示β-c a t e n i n可能参与A DH对AQ P 2表达的调控过程。J UNG等［1 6］研究发现A DH使β-c a t e n i n磷酸化增加且向核内移动；端锚聚合酶抑制剂能减少βc a t e n i n磷酸化及其向核内的运动，进而抑制A DH 对AQ P 2的调节且不影响细胞内P KA的量；β-c a t en i n基因敲除能显著降低A DH对AQ P 2表达量的调节。这提示Wn t/β-c a t e n i n信号通路参与并促进AQ P 2基因转录过程。

3.2.2 AQ P 2mR NA翻译 AQ P 2总量的增多理论上应伴随AQ P 2mR NA增多及翻译增加。AQ P 2 mR NA增多由相关基因转录增加引起。对于A DH是否直接调控AQ P 2翻译过程，目前仍不清楚。AQ P 2新生多肽链必须经过糖基化、羧基化、甲基化等翻译后修饰才能转变成具有天然构象的功能蛋白质。TAMMA等［1 7］研究发现氧化应激可使AQ P 2多肽链经谷胱甘肽化修饰，其分子机制尚需进一步研究。

3.2.3 AQ P 2胞内运输 新产生的AQ P 2蛋白在信号肽的引导下从内质网运送到胞膜。以往认为AQ P 2产生后直接被运送到集合管顶端质膜，但是YU I等［1 8］在4℃下用共聚焦显微镜观察集合管细胞中囊泡发现：部分AQ P 2运动到细胞基底侧然后被运动到顶端质膜且从基底侧到顶端质膜的转运机制与R a b 1 1无关。其分子机制及意义尚需进一步研究。

3.2.4 AQ P 2外排 近年来研究发现AQ P 2可通过外泌体这一途径排至尿中。R AN CH I N等［1 9］研究发现V2受体突变导致的肾性尿崩患者尿液中AQ P 2量与正常人相比无统计学差异，提示A DH提高肾脏集合管水重吸收能力与AQ P 2外排途径无关。A BD E E N等［2 0］研究发现尿液中AQ P 2可以作为庆大霉素导致肾脏损伤的标志物且在肾脏损伤的早期尿中AQ P 2的量就会轻度减少。

A DH并非调节AQ P 2表达的唯一因素。研究发现一氧化氮（n i t r o g e n m o n o x i d e，NO）能促进肾脏水份重吸收，使AQ P 2在集合管细胞顶端质膜与囊泡的分布比值增加［2 1］。O R T I Z等［2 2］研究发现NO合酶（n i t r i c o x i d e S y n t h a s e，NO S）活性下降引起集合管细胞顶端质膜上AQ P 2表达下降。TAMMA等［2 3］研究发现尿钙浓度过高降低集合管顶端质膜上AQ P 2表达，使尿液浓缩功能下降；R-r e s c o v i t i n e （C D K s抑制剂）通过抑制c d k 1和c d k 5而降低AQ P 2蛋白S e r 2 6 1部位磷酸化；R-r e s c o v i t i n e通过降低细胞内钙浓度降低P P 2 A活性；P P 2 A活性降低使AQ P 2蛋白S e r 2 5 6部位磷酸化增加，S e r 2 6 1部位磷酸化减少，进而使含AQ P 2的囊泡向顶端质膜运动［7］。目前这些调控机制尚不完全清楚，有待进一步研究。相信AQ P 2信号通路的研究能够为AQ P 2药物调控、人为干预提供扎实的理论基础。

4 与A Q P 2相关的肾脏疾病

4.1 尿崩症 尿崩症指A DH严重缺乏或部分缺乏（中枢性尿崩症），或肾脏对A DH不敏感（肾性尿崩症），致集合管重吸收水的功能障碍，从而引起以多尿、烦渴、多饮与低比重尿和低渗尿为特征的一组综合征。尿崩症的分子机制主要是肾脏集合管主细胞上依赖A DH的AQ P 2表达减少和（或）向顶端质膜转运障碍。因此可通过V2受体以外的旁路途径调节细胞膜上AQ P 2的表达，但目前尚无特异性药物，有待进一步研究。

4.1.1 中枢性尿崩症 中枢性尿崩症由神经垂体分泌A DH减少导致，往往伴随着肾性尿崩症，可能是由于肾脏上AQ P 2继发性表达减少。A DH基因敲除小鼠（B r a t t l e b o r o鼠）肾脏中AQ P 2表达量明显减少，且A DH干预后肾脏集合管AQ P 2量可恢复正常。但这种恢复速度较慢，可能需几天时间，这加大了中枢性尿崩症诊断困难［2 4］。

4.1.2 肾性尿崩症 根据病因不同，肾性尿崩症可分为遗传性和获得性两种。F U J I MO T O等［2 5］对日本1 7 3例肾性尿崩患者研究发现：其中8 2.6%（1 4 3例）为遗传性肾性尿崩症（h e r e d i t a r y n e p h r o g e n i c d ia b e t e s i n s i p i d u s，HN D I）；1 7.4%（3 0例）为获得性肾性尿崩症（a c q u i r e d n e p h r o g e n i c d i a b e t e s i n s i p i d u s，AN D I）。HN D I中约有1 0%患者由AQ P 2基因突变引起。以往报告HN D I较少可能与临床基因检测开展较少、临床医生对此认识不足有关。

HN D I患者中约9 0%为V2受体基因突变引起X连锁隐性遗传病；约1 0%为AQ P 2基因突变引起常染色体隐性遗传病，另有不足1%为AQ P 2基因突变导致常染色体显性遗传病［2 6］。导致常染色体隐性HN D I的AQ P 2基因突变有4 0多种，多数突变发生在AQ P 2基因的第1至第6跨膜结构域。学者发现了一种新的AQ P 2基因错义突变［1 0 8T h r（A C G）t o M e t（AT G）］，且父母无尿崩症状，提示该突变为常染色体隐性突变［2 7］。导致常染色体显性 HN D I的AQ P 2基因突变有8种，均为散发病例且均定位于AQ P 2基因编码AQ P 2蛋白的细胞质C尾端的核苷酸片段上［2 8］。常染色体显性HN D I的临床表现较轻，原因可能是其基因突变导致AQ P 2分选信号异常，在内质网滞留或向底外侧膜误转，但细胞内AQ P 2量未明显变化。因此，在诊断肾性尿崩时，推荐进行基因分析检测以确定最优治疗方案，且患者家属也应进行基因分析检测以早期诊断。

目前关于AQ P 2在AN D I中作用的研究较少，AN D I常见病因包括以下4种：持续性输尿管梗阻、持续性低钙血症、持续性高钾血症、锂摄入过多［1 5］。K J AR E S GAAR D等［2 9］研究发现长期服用碳酸锂的鼠肾脏集合管细胞AQ P 2表达量减少，尿浓缩功能明显下降，严重者可导致尿崩，且证实环氧合酶2 （C O X-2）不是尿崩的主要致病因素。相信随着AQ P 2与AN D I相关研究的逐渐增多，AQ P 2表达调节的干预能够为AN D I的治疗提供新的思路。

4.2 肾积水（h y d r o n e p h r o s i s） 肾积水多由上尿路梗阻引起，上尿路梗阻不仅对尿路造成机械性损伤，而且会导致AQ P 2表达量改变、肾素血管紧张素系统激活、间质炎性细胞浸润、肾小管集合管纤维化等复杂的病理生理改变［3 0］。根据梗阻部位、程度不同，梗阻性肾积水病因主要有以下三种：双侧输尿管梗阻（b i l a t e r a l u r e t e r a l o b s t r u c t i o n，B UO）、单侧输尿管梗阻（u n i l a t e r a l u r e t e r a l o b s t r u c t i o n，UUO）及单侧输尿管部分梗阻（p a r t i a l u n i l a t e r a l u r e t e r a l o b s t r u ct i o n，P UUO）。①双侧输尿管梗阻：D AN I L OV I C等［3 1］研究发现B UO术后鼠肾脏AQ P 2表达量、肾功能下降，且阿托伐他汀能保护梗阻肾脏，减弱AQ P 2表达量下调，但其具体机制尚不完全清楚。J E N S E N等［3 2］研究发现环氧合酶2抑制剂能加快B UO术后肾脏AQ P 2表达量的下调，具体机制尚待进一步研究。本研究团队对2 2例先天性肾盂输尿管连接处梗阻肾积水儿童（3～1 0岁）研究发现：肾积水儿童肾脏中AQ P 2蛋白及mR NA表达量明显减少，且梗阻程度越重，AQ P 2表达量越少［3 0］。②单侧输尿管梗阻：H I AT T等［3 3］研究发现UUO可引起肾单位远曲小管损伤，集合管主细胞AQ P 2下降6 5%。L I等［3 4］对4 5例UUO患儿研究发现AQ P 2在梗阻肾脏中表达下降，且梗阻肾脏功能不同程度下降。③单侧输尿管部分梗阻：WANG等［3 5］研究发现P UUO术后7周梗阻肾脏和非梗阻肾脏AQ P 2总量均增加，1 4周后梗阻肾脏AQ P 2总量下降，但p s 2 5 6AQ P 2在梗阻肾脏的表达量在7周、1 4周后均下降，具体机制尚不完全清楚。AQ P 2在梗阻肾脏发病及进展中发挥一定作用，而阿托伐他汀等药物对梗阻肾脏的保护作用均有AQ P 2的参与。因此，AQ P 2调控机制研究可为临床开展梗阻肾脏保护及治疗提供新的思路和方法。

4.3 肾病综合征（n e p h r o t i c s y n d r o m e，N S） N S是一组病理类型不同的临床综合征，而水肿是N S的临床特征之一，与肾脏水钠潴留及外周毛细血管通透性增加有关。王昱等［3 6］研究发现N S患者肾组织中AQ P 2的表达明显高于非肾病综合征患者，而伴有水肿的N S患者AQ P 2表达更高。L E E等［3 7］研究发现茯苓能抑制AQ P 2和上皮钠通道的表达，减轻N S患者的症状如腹水、蛋白尿等。

4.4 抗利尿激素分泌失调综合征（s y n d r o m e o f i na p p r o p r i a t e a n t i d i u r e t i c h o r m o n e s e c r e t i o n，S I A D H）

S I A DH是指内源性A DH分泌异常增多或活性作用超长，导致水潴留、尿排钠增多以及稀释性低钠血症等临床表现的一组综合征。G R A Z I A等［7］通过研究发现P K D 1基因缺失导致的S I A DH小鼠肾脏集合管主细胞中基础钙浓度、P P 2 A活性均明显下降，导致AQ P 2蛋白S e r 2 5 6磷酸化上调、S e r 2 6 1部位磷酸化下调，使AQ P 2在顶端质膜分布增多，且这一过程与c AMP/P KA信号通路无关。这为S I A DH的干预治疗提供了新的思路。

4.5 多囊肾（p o l y c y s t i c k i d n e y） 多囊肾是先天性遗传性疾病，近年来研究发现AQ P 2可能与其发病有关。杨龙飞等［3 8］对人多囊肾囊泡上皮表达水通道AQ P 2情况分析发现：AQ P 2在人多囊肾囊肿上皮表达程度较高，且在上皮细胞近囊腔侧膜的表达水平明显高于胞质，AQ P 2可能参与人多囊肾的形成过程。4.6 儿童遗尿 遗尿指≥5岁儿童夜间睡眠过程中间断发生的尿失禁，夜间多尿是其发病机制之一。近年来关于水通道蛋白2（a q u a p o r i n 2，AQ P 2）与遗尿关系的研究逐渐增多。AQ P 2在肾脏的浓缩功能中起主导作用，AQ P 2结构和功能异常可能导致儿童夜尿增多。P N E患儿尿液中AQ P 2较正常儿童少，尤其是在对抗利尿激素治疗不敏感的患儿中，AQ P 2浓度更低，且AQ P 2与遗尿的严重程度相关［3 9］。对AQ P 2的深入研究，可以更多地揭示A DH-AQ P 2内分泌轴在遗尿发病机制中的重要作用［4 0］。

综上所述，AQ P 2主要受A DH调节，在肾脏水分重吸收过程中发挥重要作用，并参与尿崩症、肾积水、肾病综合征、抗利尿激素分泌异常综合征、多囊肾、儿童遗尿等肾脏疾病的病理生理改变。但目前对AQ P 2信号转导、调控机制尚不完全清楚，相信随着对其调控机制的深入研究，可为相关肾脏疾病的诊疗提供新的思路。

［1］V E R KMAN A S，AN D E R S ON MO，P A P A D O P OU L O S MC. A q u a p o r i n s：i m p o r t a n t b u t e l u s i v e d r u g t a r g e t s［J］.N a t R e v D r u g D i s c o v，2 0 1 4，1 3（4）：2 5 9-2 7 7.

［2］S A S AK I S.A q u a p o r i n 2：f r o m i t s d i s c o v e r y t o m o l e c u l a r s t r u ct u r e a n d m e d i c a l i m p l i c a t i o n s［J］.M o l A s p e c t s，2 0 1 2，3 3（5-6）：5 3 5-5 4 6.

［3］RA D I N M J，YU M J，S T O E D K I L D E L，e t a l.A q u a p o r i n-2r e g ul a t i o n i n h e a l t h a n d d i s e a s e［J］.V e t C l i n P a t h o l，2 0 1 2，4 1（4）：4 5 5-4 7 0.

［4］E C KHA R D A，G L E I S E R C，A RNO L D H，e t a l.W a t e r c h a n n e l p r o t e i n s i n t h e i n n e r e a r a n d t h e i r l i n k t o h e a r i n g i m p a i r m e n t a n d d e a f n e s s［J］.M o l A s p e c t s M e d，2 0 1 2，3 3（5-6）：6 1 2-6 3 7.

［5］Z HANG D，XU G，Z HANG R，e t a l.D e c r e a s e d e x p r e s s i o n o f a q u a p o r i n 2 i s a s s o c i a t e d w i t h i m p a i r e d e n d o m e t r i a l r e c e p t i v i t y i n c o n t r o l l e d o v a r i a n s t i m u l a t i o n［J］.R e p r o d F e r t i l D e v，2 0 1 4，S e p 1 9.［E p u b o f p r i n t］

［6］KO R T E NO E V E N ML，T R I MP E R T C，VAN D E N BM，e t a l.I n m p k C C D c e l l s，l o n g-t e r m r e g u l a t i o n o f a q u a p o r i n-2b y v a s o p r e ss i n o c c u r s i n d e p e n d e n t o f p r o t e i n k i n a s e A a n d C R E B b u t m a y i nv o l v e E p a c［J］.Am J P h y s i o l，2 0 1 2，3 0 2：1 3 9 5-1 4 0 1.

［7］TAMMA G，L A S O R S A D，T R I MP E R T C，e t a l.A p r o t e i n k in a s e A-i n d e p e n d e n t p a t h w a y c o n t r o l l i n g a q u a p o r i n 2t r a f f i c k i n g a s a p o s s i b l e c a u s e f o r t h e s y n d r o m e o f i n a p p r o p r i a t e a n t i d i u r e s i s a s s o c i a t e d w i t h p o l y c y s t i c k i d n e y d i s e a s e 1 h a p l o i n s u f f i c i e n c y ［J］.J Am S o c N e p h r o l，2 0 1 4，2 5（1 0）：2 2 4 1-2 2 5 3.

［8］S J OHAMN J，HE D F A L K K.U n r a v e l i n g a q u a p o r i n i n t e r a c t i o n p a r t n e r s［J］.B i o c h i m B i o p h y s A c t a，2 0 1 4，1 8 4 0（5）：1 6 1 4-1 6 2 3.

［9］S A S AK I S，YU I N，NO D A Y.A c t i n d i r e c t l y i n t e r a c t s w i t h d i ff e r e n t c h a n n e l p r o t e i n s a n d i n f l u e n c e s c h a n n e l a c t i v i t i e s：AQ P 2a s a m o d d e l［J］.B i o c h i m B i o p h y s A c t a，2 0 1 4，1 8 3 8（2）：5 1 4-5 2 0.

［1 0］B R OWN D，B OU L E Y R，P AUN E S C U T G，e t a l.N e w i n s i g h t s i n t o t h e d y n a m i c r e g u l a t i o n o f w a t e r a n d a c i d-b a s e b a l a n c e b y r en a l e p i t h e l i a l c a l l s［J］.Am J P h y s i o l，2 0 1 2，3 0 2（1 0）：C 1 4 2 1-1 4 3 3.

［1 1］MO E L L E R HB，P RA E T O R I U S J，RUT Z L E R MR，e t a l.P h o sp h o r y l a t i o n o f a q u a p o r i n-2r e g u l a t e s i t s e n d o c y t o s i s a n d p r o t e i np r o t e i n i n t e r a c t i o n s［J］.P r o c N a t l A s a d S c i U S A，2 0 1 0，1 0 7（1）：4 2 4-4 2 9.

［1 2］TA J I KA Y，MAT S U Z AK I T，S U Z UK I T，e t a l.A q u a p o r i n-2i s r e t r i v e d t o t h e a p i c a l s t o r a g e c o m p a r t m e n t v i a e n d o s o m e s a n d p h o s p h a t i d y l i n o s i t o l 3-k i n a s e-d e p e n d e n t p a t h w a y［J］.E n d o c r i n o lo g y，2 0 0 4，1 4 5（9）：4 3 7 5-4 3 8 3.

［1 3］S CHE NK L K，B O L G E R S J，L UG I N B UHL K，e t a l.Q u a n t i t a t i v e p r o t e o m i c s i d e n t i f i e s v a s o p r e s s i n-r e s p o n s i v e n u c l e a r p r o t e i n s i n c o l l e c t i n g d u c t s［J］.J Am S o c N e p h r o l，2 0 1 2，2 3（6）：1 0 0 8-1 0 1 8.

［1 4］L I S Z，MC D I L L BW，KOVA CH P A，e t a l.C a l c i n e u r i n-N F AT c s i g n a l i n g p a t h w a y r e g u l a t e s AQ P 2e x p r e s s i o n i n r e s p o n s e t o c a lc i u m s i g n a l s a n d o s m o t i c s t r e s s［J］.Am J P h y s i o l C e l l P h y s i o l，2 0 0 7，2 9 2：C 1 6 0 6-1 6 1 6.

［1 5］W I L S ON J L，M I RAN D A C A，KN E P P E R MA.V a s o p r e s s i n a n d t h e r e g u l a t i o n o f a q u a p o r i n-2［J］.C l i n E x p N e p h r o l，2 0 1 3，1 7（6）：7 5 1-7 6 4.

［1 6］J UNG H J，K I M S Y，CHO I H J，e t a l.T a n k y r a s e-m e d i a t e dβ-c a t en i n a c t i v i t y r e g u l a t e s v a s o p r e s s i n-i n d u c e d AQ P 2e x p r e s s i o n i n k i d n e y c o l l e c t i n g d u c t m p k C C D c 1 4c e l l s［J］.Am J P h y s i o l R e n a l P h y s i o l，2 0 1 5，3 0 8（5）：F 4 7 3-8 6.

［1 7］TAMMA G，RAN I E R I M，D I M I S E A，e t a l.G l u t a t h i o n y l a t i o n o f t h e a q u a p o r i n-2w a t e r c h a n n e l：a n o v e l p o s t-t r a n s l a t i o n a l m o di f i c a t i o n m o d u l a t e d b y t h e o x i d a t i v e s t r e s s［J］.J B i o l C h e m，2 0 1 4，2 8 9（4 0）：2 7 8 0 7-2 7 8 1 3.

［1 8］N YU I，HA L U，Y CHE N，e t a l.B a s o l a t e r a l t a r g e t i n g a n d m i c r ot u b u l-d e p e n d e n t t r a n s c y t o s i s o f t h e a q u a p o r i n-2 w a t e r c h a n n e l ［J］.Am J P h y s i o l C e l l P h y s i o l，2 0 1 3，3 0 4：C 3 8-4 8.

［1 9］RAN CH I N B，B OUR Y-J AMO T M，B L AN CHA R D G，e t a l.F am i l i a l n e p h r o g e n i c s y n d r o m e o f i n a p p r o p r i a t e a n t i d i u r e s i s：d i s s oc i a t i o n b e t w e e n a q u a p o r i n-2a n d v a s o p r e s s i n e x c r e t i o n［J］.J C l i n E n d o c r i n o l M e t a b，2 0 1 0，9 5（9）：E 3 7-4 3.

［2 0］A B D E E N A，S ONO D A H，E I-S HAWA R B Y R，e t a l.U r i n a r y e x c r e t i o n p a t t e r n o f e x o s o m a l a q u a p o r i n-2i n r a t s t h a t r e c e i v e d g e n t a m i c i n［J］.Am J p h y s i o l R e n a l P h y s i o l，2 0 1 4，3 0 7（1 1）：F 1 2 2 7-1 2 3 7.

［2 1］A I THE RWAN I S，MO S E F H，J E N S E N J M，e t a l.E f f e c t o f v a so p r e s s i n a n t a g o n i s m o n r e n a l h a n d l i n g o f s o d i u m a n d w a t e r a n d c e n t r a l a n d b r a c h i a l b l o o d p r e s s u r e d u r i n g i n h i b i t i o n o f t h e n i t r i c o x i d e s y s t e m i n h e a l t h s u b j e c t s［J］.B M C N e p h r o l，2 0 1 4，1 5：1 0 0.

［2 2］O R T I Z MC，A I B E R T ON I B O R GHE S E MF，B A L ONGA S E，e t a l.R e n a l r e s p o n s e t o L-a r g i n i n e i n d i a b e t i c r a t s.A p o s s i b l e l i n k b e t w e e n n i t r i c o x i d e s y s t e m a n d a q u a p o r i n-2［J］.P l o S O n e，2 0 1 4，9（8）：e 1 0 4 9 2 3.

［2 3］TAMMA G，D I M I S E A，RAN I E R I M，e t a l.A d e c r e a s e i n a q u ap o r i n 2e x c r e t i o n i s a s s o c i a t e d w i t h b e d r e s t i n d u c e d h i g h c a l c iu r i a［J］.J T r a n s I M e d，2 0 1 4，1 2：1 3 3.

［2 4］KO R T E NO E V E N ML，F E NT ON RA.R e n a l a q u a p o r i n s a n d w a t e r b a l a n c e d i s o r d e r s［J］.B i o c h i m B i o p h y s A c t a，2 0 1 4，1 8 4 0（5）：1 5 3 3-1 5 4 9.

［2 5］F U J I MO T O M，OKA D A S，KAWA S H I MA Y，e t a l.C l i n i c a l ov e r v i e w o f n e p h r o g e n i c d i a b e t e s i n s i p i d u s b a s e d o n a n a t i o n a l s u r v e y i n J a p a n［J］.Y a n a g o A c t a M e d，2 0 1 4，5 7（2）：8 5-9 1.

［2 6］F R I C K A，E R I K S S ON UK，D E MAT T I A F，e t a l.X-r a y s t r u ct u r e o f h u m a n a q u a p o r i n 2a n d i t s i m p l i c a t i o n f o r n e p h r o g e n i c d ia b e t e s i n s i p i d u s a n d t r a f f i c k i n g［J］.P r o c N a t l A c a d S c i U S A，2 0 1 4，1 1 1（1 7）：6 3 0 5-6 3 1 0.

［2 7］P A R K Y J，B A I K HW，CHE ONG H I，e t a l.C o n g e n i t a l n e p h r og e n i c d i a b e t e s i n s i p i d u s w i t h a n o v e l m u t a t i o n i n t h e a q u a p o r i n 2 g e n e［J］.B i o m e d R e p，2 0 1 4，2（4）：5 9 6-5 9 8.

［2 8］S AV E L KOU L P J，D E MAT T I A，L I Y，e t a l.p.R 2 5 4 Q m u t a t i o n i n t h e a q u a p o r i n-2w a t e r c h a n n e l c a u s i n g d o m i n a n t n e p h r o g e n i c d i a b e t e s i n s i p i d u s i s d u e t o a l a c k o f a r g i n i n e v a s o p r e s s i n-i n d u c e d p h o s p h o r y l a t i o n［J］.H u m M u t a t，2 0 0 9，3 0（1 0）：E 8 9 1-9 0 3.

［2 9］K J A R E S GAA R D G，MA D S E N K，MA R C U S S E N N，e t a l.L i t h iu m i n d u c e s m i c r o c y s t s a n d p o l y u r i a i n a d o l e s c e n t r a t k i d n e y i n d ep e n d e n t o f c y c l o o x y g e n a s e-2［J］.P h y s i o l P e p，2 0 1 4，2（1）：e 0 0 2 0 2.

［3 0］WE N J G，L I Z Z，Z HANG H，e t a l.E x p r e s s i o n o f r e n a l a q u a p ot r i n s i s d o wm-r e g u l a t e d i n c h i l d r e n w i t h c o n g e n i t a l h y d r o n e p h r os i s［J］.S c a n d J U r o l N e p h r o l，2 0 0 9，4 3（6）：4 8 6-4 9 3.

［3 1］D AN I L OV I C A，L O P S E R I，S AN CHE S T R，e t a l.A t o r v a s t a t i n p r e v e n t s t h e d o w n r e g u l a t i o n o f a q u a p o r i n-2r e c e p t o r a f t e r b i l a te r a l u r e t e r a l o b s t r u c t i o n a n d p r o t e c t s r e n a l f u n c t i o n i n a r a t m o de l［J］.U r o l o g y，2 0 1 2，8 0（2）：e 1 5-2 0.

［3 2］J E N S E N AM，B A E EH，NØR R E GAA D R，e t a l.C y c l o o x y g e na s e 2i n h i b i t i o n e x a c e r b a t e s AQ P 2a n d p AQ P 2d o w n r e g u l a t i o n i n d e p e n d e n t l y o f V 2r e c e p t o r a b u n d a n c e i n t h e p o s t o b s t r u c t e d k i d n e y［J］.Am J P h y s i o l，2 0 1 0，2 9 8（4）：F 9 4 1-9 5 0.

［3 3］H I AT T M J，I VANOVA L，T RNKA P，e t a l.U r i n a r y t r a c t o bs t r u c t i o n i n t h e m o u s e：t h e k i n e t i c s o f d i s t a l n e p h r o n i n j u r y［J］. L a b I n v e s t，2 0 1 3，9 3（9）：1 0 1 2-1 0 2 3.

［3 4］L I Z Z，X I NG L，Z HAO Z Z，e t a l.D e c r e a s e o f r e n a l a q u a p o r i n 1-4 i s a s s o c i a t e d w i t h r e n a l f u n c t i o n i m p a i r m e n t i n p e d i a t r i c c o n g e n it a l h y d r o n e p h r o s i s［J］.W o r l d J P e d i a t r，2 0 1 2，8（4）：3 3 5-3 4 1.

［3 5］WANG G，YUAN W，KWON TH，e t a l.A g e d-r e l a t e d c h a n g e s i n e x p r e s s i o n i n r e n a l AQ P s i n r e s p o n s e t o c o n g e n i t a l，p a r t i a l，u n il a t e r a l u r e t e r a l o b s t r u c t i o n i n r a t s［J］.P e d i a t r N e p h r o l，2 0 1 2，2 7 （1）：8 3-9 4.

［3 6］王昱，张清，陈凯，等.原发性肾病综合征水肿患者肾组织水通道蛋白的表达［J］.临床内科杂志，2 0 1 4，3 1（6）：4 1 9-4 2 2.

［3 7］L E E S M，L E E Y J，Y O ON J J，e t a l.E f f e c t o f P o r i a c o c o s o n P ur o m y c i n Am i n o m u c l e o s i d e-I n d u c e d N e p h r o t i c S y n d r o m e i n R a t s ［J］.E v i d B a s e d C o m p l e m e n t A l t e r n a t M e d，2 0 1 4，2 0 1 4：5 7 0 4 2 0.

［3 8］杨龙飞，朱娜，宗敏茹，等.水通道AQ P 2在多囊肾上皮中的表达及意义［J］.中国实验诊断学，2 0 1 0，1 4（4）：4 9 0-4 9 2.

［3 9］B O C K E NHAU E R D，B I CHE T D G.U r i n a r y c o n c e n t r a t i o n：d i ff e r e n t w a y s t o o p e n a n d c l o s e t h e t a p［J］.P e d i a t r N e p h r o l，2 0 1 4，2 9（8）：1 2 9 7-1 3 0 3.

［4 0］J UU L KV.T h e e v o l u t i o n a r y o r i g i n o f t h e v a s o p r e s s i n/V 2-t y p e r e c e p t o r/a q u a p o r i n a x i s a n d t h e u r i n e c o n c e n t r a t i n g m e c h a n i s m ［J］.E n d o c r i n e，2 0 1 2，4 2（1）：6 3-6 8.

（编辑 何宏灵）

R 6 9 1

A

1 0.3 9 6 9/j.i s s n.1 0 0 9-8 2 9 1.2 0 1 5.1 2.0 2 2

2 0 1 5-0 2-0 3

2 0 1 5-0 3-0 5

国家自然科学基金（N o.8 1 3 7 0 8 6 9）

文建国，教授，主任医师，博士生导师.E-m a i l：w e n j g@h o tm a i l.c o m

刘欣健（1 9 8 9-），男（汉族），在读硕士研究生.研究方向：膀胱功能障碍.E-m a i l：y i x u e l i u x i n j i a n@1 6 3.c o m