抗癫痫药丙戊酸镁缓释片对女性癫痫患者生殖内分泌的影响

张冬梅，孙凤英



抗癫痫药丙戊酸镁缓释片对女性癫痫患者生殖内分泌的影响

张冬梅，孙凤英

目的 分析抗癫痫药丙戊酸镁缓释片对女性癫痫患者生殖内分泌的影响。方法 选取2010年3月—2013年3月滨州医学院附属医院收治的50例女性癫痫患者，均给予丙戊酸镁缓释片口服治疗，0.5 g/d。分别于患者用药前及用药3、6个月时，抽取空腹静脉血，采用酶联免疫吸附试验检测卵泡刺激素(FSH)、黄体生成素(LH)、催乳素(PRL)、雌二醇(E2)、孕酮(P)、睾酮(T)水平。同时观察患者月经及卵巢变化情况，多囊卵巢综合征(PCOS)、高雄激素血症发生情况。结果 50例患者用药前及用药3、6个月时，FSH、LH、PRL、E2、P、T比较，差异均有统计学意义(P<0.05)；其中用药3、6个月时FSH、T均高于用药前，PRL、E2、P均低于用药前(P<0.05)。用药6个月后，38例(76.0%)患者月经周期尚在参考范围内；12例(24.0%)患者月经周期出现异常。6例(12.0%)患者出现PCOS。16例(32.0%)患者为高雄激素血症。结论 丙戊酸镁缓释片可使女性癫痫患者机体PRL、P水平降低，T水平提高。

癫痫；抗惊厥药；女性；生殖；内分泌系统

张冬梅，孙凤英.抗癫痫药丙戊酸镁缓释片对女性癫痫患者生殖内分泌的影响[J].中国全科医学，2015，18(14)：1727-1728.[www.chinagp.net]

Zhang DM，Sun FY.Influence of antiepileptic drugs magnesium valproate sustained release tablets on female reproductive endocrine[J].Chinese General Practice，2015，18(14)：1727-1728.

丙戊酸(valproate)是传统的广谱抗癫痫药物，临床用于治疗部分性、全面性癫痫发作效果良好，已有40余年的临床应用历史[1]。有研究显示，丙戊酸对女性癫痫患者代谢、生殖内分泌功能存在重要影响[2]。本研究选取滨州医学院附属医院收治的50例女性癫痫患者，通过对其临床资料进行综合分析，初步探讨抗癫痫药丙戊酸镁缓释片对女性生殖内分泌的影响，旨在提高对癫痫的治疗能力，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2010年3月—2013年3月滨州医学院附属医院收治的50例女性癫痫患者，年龄13～55岁，平均(21.3±4.9)岁；具有1年及1年以上月经史，未绝经，既往未服用过抗癫痫药。

表1 患者用药前，用药3、6个月实验室指标比较

注：与用药前比较，*P<0.05；与用药3个月比较，△P<0.05；FSH=卵泡刺激素，LH=黄体生成素，PRL=催乳素，E2=雌二醇，P=孕酮，T=睾酮

癫痫诊断标准参考《实用内科学》中有关癫痫的诊断，排除严重心、肝等重要器官和血液病变，颅内占位病变等其他神经系统进行性疾病，妊娠期、哺乳期女性，临床治疗期间不遵医行为者[3]。

1.2 方法 对患者进行盆腔超声检测、性激素测定。患者均给予丙戊酸镁缓释片(湖南省湘中制药有限公司，批号：国药准字H20030537)治疗，口服，0.5 g/d，每日服药，并结合病情调整用药剂量。

1.3 观察指标与疗效评定 分别于患者用药前及用药3、6个月时，清晨抽取空腹静脉血8 ml，以3 000 r/min在离心机中离心5 min，分离血清，-80 ℃保存等待检测。采用酶联免疫吸附试验检测卵泡刺激素(FSH)、黄体生成素(LH)、催乳素(PRL)、雌二醇(E2)、孕酮(P)、睾酮(T)水平，试剂盒由上海源叶生物科技有限公司提供。同时观察患者月经及卵巢变化情况，多囊卵巢综合征(PCOS)判定标准：(1)少量排卵或无排卵；(2)临床出现高雄激素、生物化学症状；(3)多囊卵巢：超声提示卵巢体积超过10 ml、同一B超切面上直径2～9 mm的卵泡数量超过12个；上述3个标准满足其中2项则判定为PCOS。高雄激素血症判定标准：T≥0.70 μg/L(参考范围：0.05～0.62 μg/L)[4-5]。

2 结果

2.1 实验室指标比较 50例患者用药前及用药3、6个月时，FSH、LH、PRL、E2、P、T水平比较，差异均有统计学意义(P<0.05)；其中用药3、6个月时FSH、T水平均高于用药前，PRL、E2、P水平均低于用药前，用药6个月时LH水平低于用药3个月时，差异均有统计学意义(P<0.05，见表1)。

2.2 月经、卵巢变化及PCOS、高雄激素血症情况 用药6个月后，38例(76.0%)患者月经周期较用药前延长3～4 d，尚在参考范围内；12例(24.0%)患者月经周期出现异常，其中6例月经周期延长>7 d，4例延长>15 d，2例3个月未出现月经。6例(12.0%)患者超声检查结果显示卵巢异常，为PCOS，其中4例见于用药3个月，2例见于用药6个月。16例(32.0%)患者为高雄激素血症，其中6例见于用药3个月，10例见于用药6个月。

3 讨论

癫痫是精神内科临床常见疾病，现阶段针对癫痫的治疗方法较多，癫痫患者在长期使用药物后，会出现性激素分泌紊乱。对女性患者来说，癫痫药物的使用增加了患者高PRL血症、PCOS和月经异常等的发生风险。严重者会造成不孕不育，严重影响正常生活。

本研究观察了丙戊酸镁缓释片对女性癫痫患者生殖内分泌的影响，结果显示，50例女性癫痫患者用药前PRL、E2、P均高于用药3、6个月；用药前T低于用药3、6个月；24例患者月经周期尚在参考范围内；12例月经周期出现异常；6例超声检查结果为PCOS。雌激素由E2、雌酮基雌酮代谢产物雌三醇组成，且E2发挥主要活性作用。丙戊酸通过对女性机体酶系统的影响，提升机体类固醇激素分解代谢，使得机体E2水平下降。Zheleznova等[5]指出，女性丙戊酸用药者与未治疗者PRL差异不显著，与本研究结果不同，原因可能为观察方法、受检例数存在差异。Samba Reddy等[6]在体外培养卵泡细胞，发现高剂量丙戊酸降低P合成，造成P水平降低，本研究结果与之相同。丙戊酸促使T水平升高受多方面机制影响，包括卵巢雄激素合成增多；丙戊酸缓解T向E2转化。Stevens等[7]指出，丙戊酸使T水平升高，但与PCOS无关联。本研究结果显示，6例患者出现PCOS，提示随着用药时间的推移，有出现PCOS的风险。

总而言之，由于丙戊酸对各类型癫痫均具备一定效果，且价格低廉，现阶段丙戊酸仍然是女性癫痫患者治疗癫痫的常用药物，临床用药过程中，首先需要知晓丙戊酸存在影响生殖内分泌功能的潜在风险，选药时全面衡量，治疗过程中严密观察月经、卵巢及实验室检查指标变化，若出现异常，及时针对处理。

[1]Xu D，Zheng RY.The impact of new antiepileptic drugs on cognitive function in patients with epilepsy[J].Journal of Pharmacoepidemiology，2011(11)：603-605.(in Chinese) 徐德，郑荣远.新型抗癫痫药对癫痫患者认知功能的影响[J].药物流行病学杂志，2011(11)：603-605.

[2]权青云，赵静霞.抗癫痫药物及其对认知功能影响的研究进展[J].国际神经病学神经外科学杂志，2009，36(1)：69-72.

[3]Jentink J，Dolk H，Loane MA，et al.Intrauterine exposure to carbamazepine and specific congenital malformations：systematic review and case-control study[J].BMJ，2010(341)：c6581.

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[5]Zheleznova EV，Medvedev IL，Kalinin VV.The role of sex hormones in the development of affective disorders in women with epilepsy[J].Zh Nevrol Psikhiatr Im S S Korsakova，2012，112(6 Pt 2)：49-57.

[6]Samba Reddy D，Ramanathan G.Finasteride inhibits the disease-modifying activity of progesterone in the hippocampus kindling model of epileptogenesis[J].Epilepsy Behav，2012，25(1)：92-97.

[7]Stevens SJ，Harden CL.Hormonal therapy for epilepsy[J].Curr Neurol Neurosci Rep，2011，11(4)：435-442.

修回日期：2015-03-20)

(本文编辑：贾萌萌)

Influence of Antiepileptic Drugs Magnesium Valproate Sustained Release Tablets on Female Reproductive Endocrine

ZHANGDong-mei，SUNFeng-ying.

DepartmentofReproductiveMedicine，BinzhouMedicalUniversityHospital，Binzhou256603，China

Objective To investigate the impact of magnesium valproate sustained release tablets on female reproductive endocrine and to explore the rational use of anti-epileptic drugs.Methods A total of 50 female patients with epilepsy who were admitted into the Affiliated Hospital of Binzhou Medical University from March 2010 to March 2013 were enrolled.The subjects were treated with magnesium valproate sustained release tablets with 0.5 g/d.Before the intervention and three months and six months after the intervention began，the limosis vein blood of the subjects was sampled.Then the enzyme linked immunosorbent assay(ELISA)was employed to test the level of follicle stimulating hormone(FSH)，luteinizing hormone(LH)，prolactin(PRL)，estradiol(E2)，progesterone (P)and testosterone(T).The changes of menstruation and ovary，polycystic ovary syndrome(PCOS)and hyperandrogenism were also monitored.Results For all the subjects，FSH，LH，PRL，E2，P and T changed significantly(P<0.05)at different time points.FSH and T of month 3 and month 6 were higher(P<0.05)than those before intervention；PRL，E2and P of month 3 and month 6 were lower(P<0.05)than those before intervention.Six months after the intervention began，38 subjects(76.0%)had menstrual cycle within the reference range，12 subjects(24.0%)had abnormal menstrual cycle，6 subjects (12.0%)had PCOS and 16 subjects(32.0%) were diagnosed with hyperandrogenism.Conclusion Magnesium valproate sustained release tablets decreased level of PRL and P and increased level of T in female patients with epilepsy.

Epilepsy；Anticonvulsants；Femininity；Reproduction；Endocrine system

256603山东省滨州市，滨州医学院附属医院生殖医学科(张冬梅)，麻醉科(孙凤英)

R 742.1

B

10.3969/j.issn.1007-9572.2015.14.032

2014-04-17；