基于一氧化碳弥散量与深吸气量分组的COPD患者对吸入布地奈德福莫特罗的反应比较

王晓晟，施 健，吕 静，周丽荣，康筱玲，孙宝华



·论著·

基于一氧化碳弥散量与深吸气量分组的COPD患者对吸入布地奈德福莫特罗的反应比较

王晓晟，施 健，吕 静，周丽荣，康筱玲，孙宝华

目的 比较不同一氧化碳弥散量(DLCO)和深吸气量(IC)的COPD患者对吸入布地奈德福莫特罗治疗的反应。方法 选取2012年6月—2014年6月于沧州市中心医院就诊的稳定期中重度COPD患者105例为研究对象，患者经过2周的清洗期，均给予3个月的布地奈德福莫特罗320 μg/9 μg治疗。根据治疗前DLCO占预计值百分比和IC占预计值百分比，将患者分为DLCO 及IC均正常组(A组，10例)、DLCO减低且IC正常组(B组，18例)、DLCO正常且IC减低组(C组，22例)、DLCO及IC均减低组(D组，55例)。收集患者临床特征资料，采用胸部高分辨率CT进行肺气肿视觉评分。比较各组治疗前后第1秒用力呼气末容积(FEV1)、用力肺活量(FVC)及COPD评估测试(CAT)评分的变化。结果 各组男性比例、年龄、吸烟指数、CAT评分、急性加重次数、FVC、FEV1占预计值百分比、FVC占预计值百分比和肺气肿视觉评分比较，差异有统计学意义(P<0.05),其中，D组CAT评分高于其他各组；D组急性加重次数多于A组；C组FVC高于其他各组，D组FVC占预计值百分比低于其他各组；D组FEV1占预计值百分比低于A组和B组；B组和D组肺气肿视觉评分高于A组和C组(P<0.05)。各组治疗3个月后FEV1、FVC及CAT评分的变化比较，差异均有统计学意义(P<0.05)；其中，C组FEV1变化的绝对值和相对值高于其他各组，D组FEV1变化的相对值高于B组；C组FVC变化的绝对值高于其他各组，FVC变化的相对值高于B组和D组；C组CAT评分变化大于B组和D组(P<0.05)。A组和C组出现咽部不适、声音嘶哑各1例，D组出现口腔真菌感染1例，经治疗后均好转。结论 可依据DLCO联合IC对COPD进行分型，DLCO正常且IC减低的患者对布地奈德福莫特罗的治疗反应较好。

肺疾病，慢性阻塞性；呼吸功能试验；一氧化碳弥散量；深吸气量；布地奈德福莫特罗

我国40岁以上人群COPD患病率高达8.2%[1]，是严重威胁身体健康的常见呼吸系统疾病。研究发现，COPD患者具有明显的异质性，即肺功能下降程度相似的患者临床症状及影像学表现有所不同，且危险因素及临床症状相似的患者对于相同药物的治疗反应也不尽相同[2]。第1秒用力呼气末容积(FEV1)是评估COPD患者病情严重程度的常用肺功能指标，但其不能全面反映疾病的复杂性，也无法单独成为疾病诊断、评估和评价预后的良好指标[3]。本研究根据一氧化碳弥散量(DLCO)及深吸气量(IC)分组，探讨不同肺功能患者对药物治疗的反应，为临床个体化治疗提供依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取2012年6月—2014年6月于沧州市中心医院就诊的稳定期中重度COPD患者105例为研究对象，其中男70例，女35例；年龄43～86岁，平均年龄(64.6±7.5)岁。纳入标准：(1)临床症状、体征、胸部高分辨率CT、肺功能检查均符合COPD指南的诊断标准[4]；(2)距上次COPD急性加重恢复12周以上；(3)应用支气管舒张剂后FEV1占预计值百分比<60%；(4)吸烟指数(平均每天吸烟包数×累计吸烟年数)>10包·年。排除标准：(1)合并严重心、脑血管疾病或严重躯体疾病；(2)对布地奈德福莫特罗过敏；(3)支气管哮喘、过敏性鼻炎、遗传性过敏症或血嗜酸粒细胞计数增高(男≥400×106/L，女≥320×106/L)；(4)长期使用糖皮质激素、长效肾上腺素β2受体激动剂、抗胆碱药、白三烯拮抗剂和抗生素；(5)有慢性酗酒、滥用药物及其他任何影响依从性的因素；(6)合并肺结核、肺癌、肺纤维化、肺不张、肺栓塞、慢性心力衰竭、贫血等影响肺功能检查结果的疾病；(7)不同意参加本研究。退出标准：(1)依从性差；(2)COPD急性发作，治疗超过14 d。本研究经本院伦理委员会批准，患者均签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 资料收集 收集患者临床特征资料，包括性别、年龄、体质指数(BMI)、吸烟史、病程及治疗前后COPD评估测试(CAT)评分[5]。

1.2.2 治疗 患者经过2周的清洗期后，均给予3个月的布地奈德福莫特罗320 μg/9 μg治疗，2次/d,并可根据病情需要使用沙丁胺醇气雾剂，记录患者发生不良反应情况。

1.2.3 肺功能测定 分别于治疗前后采用Medisoft HypAir肺功能仪测定患者肺功能，DLCO的测定采用重复呼吸法。肺功能测定均在8:00～10:00进行，参照美国胸科协会(ATS)标准[6]进行操作和质量控制，且测定前12 h内未吸入沙丁胺醇气雾剂。记录肺功能测定结果，包括FEV1、FEV1占预计值百分比、用力肺活量(FVC)、FVC占预计值百分比、FEV1/FVC、IC及DLCO。IC和DLCO占预计值百分比为80%～120%判断为正常，<80%为减低。根据治疗前IC和DLCO占预计值百分比将患者分为DLCO 及IC均正常组(A组，10例)、DLCO减低且IC正常组(B组，18例)、DLCO正常且IC减低组(C组，22例)、DLCO及IC均减低组(D组，55例)。

1.2.4 肺气肿视觉评分[7]在深吸气末进行肺尖至肺底的64排螺旋CT扫描获得容积数据，骨算法重组层厚1.3 mm，于隆突及隆突上下各3 cm和6 cm处5个固定层面评估肺气肿视觉评分。肺气肿程度分为4级：无肺气肿为0级；存在直径<5 mm的低密度区，有或无肺纹理减少为1级；直径<5 mm和>5 mm的低密度区共存，伴有肺纹理减少为2级；存在弥漫性较大的低密度区，伴有肺纹理减少和扭曲为3级。肺气肿累及范围分为4级：病变占单侧肺野<25%为1级；病变占单侧肺野≥25%且<50%为2级；病变占单侧肺野≥50%且<75%为3级；病变占单侧肺野≥75%为4级。肺气肿视觉评分为各层肺气肿程度与累及范围乘积的总和，0分表示无肺气肿；0.1～8.0分为轻度肺气肿；8.1～16.0分为中度肺气肿；16.1～24.0分为重度肺气肿。肺气肿视觉评分由2位未知患者临床资料的影像医师独立进行评价，取 。

2 结果

2.1 基线资料 各组体质指数、病程、吸烟史、FEV1、FEV1/FVC比较，差异无统计学意义(P>0.05)。各组男性比例、年龄、吸烟指数、CAT评分、急性加重次数、FVC、FEV1占预计值百分比、FVC占预计值百分比和肺气肿视觉评分比较，差异有统计学意义(P<0.05),其中，C组和D组男性比例高于A组和B组；D组年龄高于B组和C组；C组吸烟指数低于其他各组，D组吸烟指数高于A组；D组CAT评分高于其他各组；D组急性加重次数多于A组；C组FVC高于其他各组，D组FVC占预计值百分比低于其他各组；D组FEV1占预计值百分比低于A组和B组；B组和D组肺气肿视觉评分高于A组和C组(P<0.05,见表1)。

2.2 治疗反应B组和C组各因COPD急性加重治疗超过14d退出1例，D组2例；C组和D组因依从性差退出1例；各组患者退出率比较，差异无统计学意义(χ2=1.079，P=0.782)。各组治疗3个月后FEV1、FVC及CAT评分的变化比较，差异均有统计学意义(P<0.05)；其中，C组FEV1变化的绝对值和相对值高于其他各组，D组FEV1变化的相对值高于B组；C组FVC变化的绝对值高于其他各组，FVC变化的相对值高于B组和D组；C组CAT评分变化大于B组和D组(P<0.05,见表2)。

Table2ComparisonofchangeofFEV1，FVCandCATaftertreatmentofamongfourgroupsthreemonthsaftertreatment

组别例数FEV1绝对值(L) 相对值(%)FVC绝对值(L) 相对值(%)CAT评分(分)A组100119±0044102±460218±006087±2621±12B组170092±004881±490190±008176±3523±13C组200214±0053ab170±36ab0342±0073ab108±24b44±20bD组520137±0063c127±60bc0223±0094c83±37c39±19cF值1559194041242237897218P值<0001<0001<00010013<0001

注：与A组比较，aP<0.05;与B组比较，bP<0.05;与C组比较，cP<0.05

2.3 不良反应 A组和C组出现咽部不适、声音嘶哑各1例，经指导吸入方法及用药后充分漱口缓解，继续用药。D组出现口腔真菌感染1例，经用药后充分漱口及抗真菌治疗缓解，继续用药。

表1 各组患者基线资料比较

注：A组为DLCO及IC均正常，B组为DLCO减低且IC正常，C组为DLCO正常且IC减低，D组为DLCO及IC均减低；CAT=COPD评估测试，FEV1=第1秒用力呼气末容积，FVC=用力肺活量；与A组比较，aP<0.05;与B组比较，bP<0.05;与C组比较，cP<0.05；d为χ2值

3 讨论

研究表明，与沙美特罗氟替卡松比较，布地奈德福莫特罗可有效减少COPD急性加重发作次数[8]，并降低因急性加重或肺部感染而产生的医疗费用[9]。然而，COPD患者对药物治疗反应的变异性较大，目前尚缺乏评估患者治疗反应的指标。胸部高分辨率CT可将COPD患者分为以肺气肿病变为主和以气道病变为主的亚型[10-11]，而2种亚型的患者对吸入沙丁胺醇、长效β2受体激动剂或糖皮质激素的反应有所不同，以肺气肿病变为主的患者治疗效果较差[12-13]。

虽然胸部高分辨率CT有助于区分COPD亚型，但也有其局限性，如检查流程尚未标准化、存在放射性暴露的风险等[14]。而DLCO检测方法已经标准化，被认为是诊断肺气肿灵敏度和特异度较高的指标[15]。常用的DLCO检测方法有一口气法、重复呼吸法和恒定状态法，其中一口气法操作相对简单，最为常用。COPD患者外周气道阻塞，肺泡壁遭到破坏，肺大疱形成，导致弥散时间和距离增加，气体分布不均，通气/血流比失调，DLCO检测时间延长，且病情越严重，所需时间越长，而一口气法限定检测时间为9～11 s，其准确性必然受到影响。刘清霞等[16]研究表明，重复呼吸法可反映COPD患者肺弥散功能的改变。因此，本研究采用重复呼吸法检测DLCO。

小气道狭窄闭塞，肺泡结构破坏，肺弹性回缩力降低，进而造成呼气气流受限，气体陷闭和过度充气是COPD患者重要的病理生理改变。肺过度充气与患者的呼吸困难症状、活动受限程度的相关性高于FEV1[17]。目前，COPD患者肺过度充气的发生过程仍不明确，尚缺乏肺过度充气标准化评价方法，残气量(RV)、功能残气量(FRC)、肺总量(TLC)、RV/TLC、IC、IC/TLC等肺功能指标均可用于评估肺过度充气。其中，IC是COPD患者死亡和急性加重的独立危险因素[18-19]，间接反映肺过度充气严重程度和药物治疗效果[20]。

Newton等[21]研究发现，肺过度充气越严重，吸入沙丁胺醇后FVC、RV、TLC、IC改善越明显。本研究结果表明，DLCO正常且IC减低患者经治疗后FEV1及FVC较其他组患者改善更为明显。本研究中DLCO正常且IC减低患者肺气肿视觉评分较低，可能与肺部病变以小气道受累为主有关；而DLCO减低IC正常患者肺气肿视觉评分较高，提示肺气肿可能为其主要病变，小气道受累相对较轻；DLCO及IC均减低患者肺气肿视觉评分较高，且变异较大，可能与存在部分以肺气肿病变为主的患者有关；DLCO及IC均正常患者肺气肿视觉评分较低，肺气肿病变及小气道病变可能相对较轻。对于直径<2 mm的小气道病变程度目前尚缺乏简单直接的评估手段，上述肺气肿视觉评分与小气道病变程度的关系尚需进一步研究证实。本研究也存在一定的局限性：(1)DLCO的可重复性稍低于FEV1，部分患者可能因DLCO的变异被错误分组；(2)本研究患者均未应用胆碱能受体拮抗剂，本研究结论尚不能用于推测不同程度肺过度充气患者对胆碱能受体拮抗剂的治疗反应；(3)本研究纳入患者均为中重度阻塞性通气功能障碍(FEV1占预计值百分比<60%)，而研究表明静息状态下的肺过度充气只存在慢性阻塞性肺疾病全球倡议(GOLD)Ⅲ、Ⅳ级的患者[22]，本研究结论尚不能推广至轻度COPD患者。

不同肺功能的患者对药物治疗的反应不同，而恰当的肺功能分组是对患者采取个体化治疗的前提。支气管哮喘重叠综合征、频繁急性加重型、肺气肿型、全身炎症反应型等COPD表型也会影响患者症状、急性加重风险、治疗反应及预后[23]，因此需结合患者肺功能状况综合考虑，为改善患者预后提供个体化的治疗方案。

[1]Zhong N,Wang C,Yao W,et al.Prevalence of chronic obstructive pulmonary disease in China: a large,population-based survey[J].Am J Respir Crit Care Med,2007,176(8):753-760.

[2]Wedzicha JA.The heterogeneity of chronic obstructive pulmonary disease[J].Thorax，2000，55(8)：631-632.

[3]Jenkins CR,Jones PW,Calverley PM,et al.Efficacy of salmeterol/fluticasone propionate by GOLD stage of chronic obstructive pulmonary disease:analysis from the randomised,placebo-controlled TORCH study[J].Respir Res，2009，10(1):59.

[4]GOLD Executive Committee.Global strategy for the diagnosis,management,and prevention of COPD[EB/OL].(2011-10-11)[2014-06-08].http://www.goldcopd.com.

[5]Liu T,Cai BQ.A new health-related quality of life questionnaires——Chronic Obstructive Pulmonary Disease Assessment Test[J].Acta Academiae Medicinae Sinicae,2010，32(2):234-238.(in Chinese) 柳涛，蔡柏蔷.一种新型的生活质量评估问卷：慢性阻塞性肺疾病评估测试[J].中国医学科学院学报，2010，32(2):234-238.

[6]Miller MR,Hankinson J,Brusasco V,et al.Standardisation of spirometry[J].Eur Respir J,2005,26(2):319-338.

[7]Wakayama K,Kurihara N,Fujimoto S,et al.Relationship between exercise capacity and the severity of emphysema as determined by high resolution CT[J].Eur Respir J,1993,6(9):1362-1367.

[8]Larsson K,Janson C,Lisspers K,et al.Combination of budesonide/formoterol more effective than fluticasone/salmeterol in preventing exacerbations in chronic obstructive pulmonary disease: the PATHOS study[J].J Intern Med,2013,273(6):584-594.

[9]Roggeri A,Micheletto C,Roggeri DP.Outcomes and costs of treating chronic obstructive pulmonary disease with inhaled fixed combinations:the Italian perspective of the PATHOS study[J].Int J Chron Obstruct Pulmon Dis,2014(9):569-576.

[10]Tulek B,Kivrak AS,Ozbek S,et al.Phenotyping of chronic obstructive pulmonary disease using the modified Bhalla scoring system for high-resolution computed tomography[J].Can Respir J,2013,20(2):91-96.

[11]Kitaguchi Y,Fujimoto K,Kubo K,et al.Characteristics of COPD phenotypes classified according to the findings of HRCT[J].Respir Med,2006,100(10):1742-1752.

[12]Kurashima K,Fukuda C,Nakamoto K,et al.CT-diagnosed emphysema and prognosis of chronic airflow obstruction: a retrospective study[J].BMJ Open,2013,3(11):e003541.

[13]Lee JH,Lee YK,Kim EK,et al.Responses to inhaled long-acting beta-agonist and corticosteroid according to COPD subtype[J].Respir Med,2010,104(4):542-549.

[14]Lynch DA,Al-Qaisi MA.Quantitative computed tomography in chronic obstructive pulmonary disease[J].J Thorac Imaging,2013,28(5):284-290.

[15]Bafadhel M,Umar I,Gupta S,et al.The role of CT scanning in multidimensional phenotyping of COPD[J].Chest,2011,140(3):634-642.

[16]Liu QX,Zheng JP,Xie YQ,et al.Single-breath and rebreathing methods for measurement of pulmonary diffusing function:a comparative study[J].Chinese Journal of Tuberculosis and Respiratory Diseases,2013,36(7):510-515.(in Chinese) 刘清霞,郑劲平,谢燕清,等.一口气法与重复呼吸法测定肺弥散功能的比较[J].中华结核和呼吸杂志,2013,36(7):510-515.

[17]Foglio K,Carone M,Pagani M,et al.Physiological and symptom determinants of exercise performance in patients with chronic airway obstruction[J].Respir Med，2000，94(3):256-263.

[18]Guenette JA,Chin RC,Cory JM,et al.Inspiratory capacity during exercise:measurement,analysis,and interpretation[J].Pulm Med，2013:956081.doi:10.1155/2013/956081.

[19]Casanova C,Cote C,de Torres JP,et al.Inspiratory-to-total lung capacity ratio predicts mortality in patients with chronic obstructive pulmonary disease[J].Am J Respir Crit Care Med，2005，171(6):591-597.

[20]Zaman M,Mahmood S,Altayeh A.Low inspiratory capacity to total lung capacity ratio is a risk factor for chronic obstructive pulmonary disease exacerbation[J].Am J Med Sci，2010，339(5):411-414.

[21]Newton MF,O′Donnell DE,Forkert L.Response of lung volumes to inhaled salbutamol in a large population of patients with severe hyperinflation[J].Chest，2002，121(4):1042-1050.

[22]Gennimata SA,Palamidas A,Karakontaki F,et al.Pathophysiology of evolution of small airways disease to overt COPD[J].COPD，2010，7(4):269-275.

[23]潘明鸣,孙铁英,王辰.慢性阻塞性肺疾病治疗反应相关的临床表型分型及其特点[J].中华结核和呼吸杂志,2013,36(4):293-296.

(本文编辑：吴立波)

·全科医生知识窗·

美国肝脏疾病研究协会更新丙型肝炎病毒感染治疗指南

据世界卫生组织估计，全世界慢性丙型肝炎病毒(HCV)感染接近1.5亿例。近日，美国肝脏疾病研究协会更新了丙型肝炎病毒感染治疗指南，就何时开始治疗、初始治疗、复治、急性HCV感染以及特殊人群(HCV合并感染、失代偿性肝硬化、肾功能损害)等方面提出新的建议，现总结要点如下。

(1)慢性HCV感染患者均应给予治疗，由于共存疾病导致预期寿命短的患者除外。

(2)基于可用资源，高风险相关并发症的患者应给予立即治疗的高优先权。

(3)HCV基因1a型或1b型感染的初治患者应接受以下治疗：索非布韦400 mg/d,司美匹韦150 mg/d，治疗12周(无肝硬化)或24周(肝硬化不伴Q80K多态性)，联合或者不联合基于体质量的利巴韦林。

(4)HCV基因3型感染初治患者应接受以下治疗：索非布韦400 mg/d，基于体质量的利巴韦林联合每周一次的聚乙二醇干扰素，治疗12周；或每日索非布韦和基于体质量的利巴韦林，治疗24周。

(5)HCV基因5型或6型感染初治患者应接受以下治疗：每日固定剂量组合：雷迪帕韦90 mg和索非布韦400 mg，治疗12周；或每日索非布韦和基于体质量的利巴韦林联合每周一次的聚乙二醇干扰素，治疗12周。聚乙二醇干扰素和利巴韦林联合或不联合索非布韦治疗24～48周的方案不推荐。

(6)HCV基因1a型或1b型感染不伴肝硬化，但出现聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗失败的患者应该给予索非布韦400 mg/d联合司美匹韦150 mg/d，治疗12周。

(摘自“医学论坛网”)

Comparison of the Therapeutic Responses of COPD Patients to Budesonide/formoterol Based on Grouping by DLCO and IC

WANGXiao-sheng,SHIJian,LYUJing,etal.

TheFirstDepartmentofRespiratoryMedicine，CangzhouCentralHospital，Cangzhou061000，China

Objective To compare the therapeutic responses to budesonide/formoterol among patients with different DLCO and IC.Methods We enrolled 105 mid-severe range COPD patients in stable period who received treatment in Cangzhou Central Hospital from June 2012 to June 2014.After two weeks′ washing period,the subjects were all administrated with budesonide/formoterol(320 μg/9 μg) for three months.According to DLCO and IC before treatment,the subjects were divided into normal DLCO/IC group(group A,n=10),low DLCO /normal IC group(group B,n=18),normal DLCO/low IC group(group C,n=22) and low DLCO/low IC group(group D,n=55).We collected the clinical data of the patients and used chest HRCT to conduct visual scoring of emphysema.Before and after treatment,comparison was made among the four groups in FEV1,FVC and CAT score.Results The four groups were significantly different(P<0.05) in male ratio,age,smoking index,CAT score,the times of exacerbation,FVC,the ratio of FEV1in predictive value,the ratio of FVC in predictive value and visual score of emphysema;group D was higer(P<0.05) than other groups in CAT score;group D was higher(P<0.05) than group A in the times of exacerbation;group C was higher(P<0.05) than other groups in FVC,and group D was lower(P<0.05) than other groups in the ratio of FVC in the predictive value;group D was lower(P<0.05) than group A and group B in the ratio of FEV1in the predictive value;group B and group D were higher(P<0.05) than group A and group C in the visual score of emphysema.Three months after treatment,the four groups were significantly different(P<0.05) in FEV1,FVC and CAT score;group C was higher(P<0.05) than other groups in the absolute value and relative value of FEV1change,and group D was higher(P<0.05) than group B in the relative value of FEV1change;group C was higher(P<0.05) than other groups in the absolute value of FVC change,and group C was higher(P<0.05) than group B and group D in the relative value of FVC change;group C was higher(P<0.05) than group B and group D in the change of CAT score.One case of discomfort in pharyngeal and hoarseness occurred in both group A and group C,one case of oral cavity fungal infection occurred in group D,and all of them were relieved after treatment.Conclusion The combination of DLCO and IC is a good typing method for COPD patients.The COPD patients with normal DLCO and low IC have positive therapeutic response to budesonide/formoterol.

Pulmonary disease，chronic obstructive；Respiratory function tests；Diffusing capacity of carbon monoxide；Inspiratary capacity；Budesonide/formoterol

061000河北省沧州市中心医院呼吸内一科

王晓晟，061000河北省沧州市中心医院呼吸内一科；E-mail：czwxs@163.com

R 563.9

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2015.23.005

2014-12-18；

2015-07-07)

王晓晟，施健，吕静，等.基于一氧化碳弥散量与深吸气量分组的COPD患者对吸入布地奈德福莫特罗的反应比较[J].中国全科医学，2015，18(23)：2766-2770.[www.chinagp.net]

Wang XS,Shi J,Lyu J,et al.Comparison of the therapeutic responses of COPD patients to budesonide/formoterol based on grouping by DLCO and IC[J].Chinese General Practice，2015，18(23)：2766-2770.