高血压伴抑郁症与外周血干细胞因子及其受体表达水平的关系研究

钟海兰，卢新政，孙 海，潘信明，白金陵



·论著·

高血压伴抑郁症与外周血干细胞因子及其受体表达水平的关系研究

钟海兰，卢新政，孙 海，潘信明，白金陵

目的 探讨高血压伴抑郁症与外周血干细胞因子(SCF)及其受体(c-kit)表达水平的关系。方法 选择2013年2—12月江宁区第二人民医院精神科病区、内科与神经精神科门诊初诊的高血压患者147例，其中高血压伴抑郁症患者77例为试验组，高血压不伴抑郁症患者70例为对照组。从试验组中抽取37例患者进行12周抗抑郁治疗，为治疗组。采用酶联免疫吸附法检测外周血SCF、c-kit水平，放射免疫法检测内皮素1及白介素(IL)6水平，采用Logistic回归分析高血压伴抑郁的影响因素。结果 试验组与对照组比较，SCF〔(848±22)、(917±32)ng/L〕、c-kit〔(11.9±3.7)、(13.1±4.1)μg/L〕 水平降低，差异均有统计学意义(P<0.05)；内皮素1〔(165±21)、(151±17)ng/L〕、IL-6〔(97.3±12.1)、(86.2±9.8)ng/L〕水平升高，差异均有统计学意义(P<0.05)；治疗组治疗后与治疗前比较，SCF〔(873±25)、(852±19)ng/L〕、c-kit〔(12.7±3.1)、(11.4±3.5)μg/L〕 水平升高，差异均有统计学意义(P<0.05)，内皮素1〔(140±15)、(166±20)ng/L〕、IL-6〔(46.5±9.7)、(97.9±11.4)ng/L〕 水平降低，差异均有统计学意义(P<0.05)。Logistic回归分析显示，低SCF(OR=24.779，P=0.002)，低c-kit(OR=79.998，P=0.001)，高内皮素1(OR=27.688，P=0.013)和高IL-6(OR=198.343，P<0.001)是高血压伴抑郁症的影响因素。结论 高血压伴有抑郁症患者外周血中SCF、c-kit表达水平较单纯高血压患者低，外周血中低SCF、c-kit与高血压伴抑郁症相关；抗抑郁治疗可使外周血中SCF、c-kit表达水平升高。

抑郁症；高血压；干细胞因子；原癌基因蛋白质c-kit

抑郁症是心血管疾病的独立危险因素[1-3]，同时也是高血压的促发因素和预后不良指标[4]。抑郁症不是单纯的心理疾病，其血管内皮损伤与免疫炎性激活共同存在并联合作用。抑郁症患者交感神经系统被激活后刺激炎性因子合成[5]，炎性因子在内皮功能损伤中发挥重要作用[6]。而血管内皮功能障碍在高血压发生、发展过程中又起到重要作用[7]。干细胞因子(SCF)是一种多功能细胞因子，通过与其受体c-kit结合促进骨髓、内皮祖细胞及外周血造血干细胞动员增加，促进血管内皮修复[8-9]。有研究发现，抑郁症患者外周血内皮祖细胞数量减少和细胞增殖功能减弱[10]。本团队既往研究发现，外周血中SCF及其受体c-kit表达水平随收缩压及舒张压升高而增高[11]。本研究旨在探讨SCF、c-kit在高血压伴抑郁症患者中的表达水平。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2013年2—12月江宁区第二人民医院(二级甲等精神专科医院)精神科病区、内科与神经精神科门诊高血压患者，按照性别、年龄段、抑郁评分情况、血压水平分层进行抽样，入选147例研究对象，其中汉密尔顿抑郁量表(Hamilton Depression Scale，HAMD)评分<20分70例，20分≤HAMD评分≤35分67例，HAMD评分>35分10例。排除各种感染、慢性消耗性疾病、糖尿病、蛋白尿及微量清蛋白尿、血管炎性改变、恶性肿瘤、脑卒中、免疫系统疾病、神经系统疾病以及服用血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体拮抗剂降压者。入组时仅有少数患者服用小剂量氨氯地平降压，患者均未服用其他降压和抗抑郁药物。患者均签署知情同意书。

1.2 分组 将77例高血压伴抑郁症患者归为试验组，70例高血压不伴抑郁症患者归为对照组。试验组患者在抽血及基本检查后，按照HAMD评分抽取37例患者归为治疗组，其中20分≤HAMD评分≤35分32例，HAMD评分>35分5例，给予文拉法辛75 mg/d。

1.3 研究方法

1.3.1 一般调查 采用统一调查表进行调查。内容包括：(1)一般情况：性别、年龄、吸烟、饮酒状况；(2)既往史:糖尿病、高脂血症、冠心病、心肌梗死、心功能不全、脑卒中及其他疾病病史，并询问相关疾病用药情况；(3)家族史:高血压、糖尿病及其他家族遗传病史；(4)测量身高、体质量、腰围和臀围。腰围测量方法为清晨未进食时直立，用力呼气后屏气，两侧取肋弓下缘与髂骨嵴中点水平，腹侧取剑突与脐中点，用皮尺测量水平周径；臀围测量方法为耻骨联合和背后臀大肌最凸处水平周径;(5)体质指数(BMI)=体质量(kg)/〔身高(m)〕2。

1.3.2 高血压和抑郁症判定标准 (1)血压测量采用台式水银血压计，右臂坐位为准，用听诊法，以Korotkoff第1音作为收缩压，以第5音为舒张压，特殊人群(包括老年人、孕妊)以第4音为舒张压。血压测量前排空膀胱，并至少休息5 min，连续测量3次，每次间隔2 min以上，取其均值。(2)高血压判定标准：参照《中国高血压防治指南2010》[12]，未使用抗高血压药物的情况下，收缩压≥140 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)和/或舒张压≥90 mm Hg；既往有高血压病史目前正在使用抗高血压药物者，现血压虽未达到上述水平，亦应诊断为高血压。(3)抑郁症：符合中国精神障碍分类与诊断标准(第3版)(CCMD-3)[13]，HAMD评分总分96分，<8分为无抑郁症状，8～19分为可能抑郁症状，20～35分为轻中度抑郁症状，>35分为重度抑郁症状。抑郁症诊断结果由专业的精神科主治医师以上职称的医生审核。

1.3.3 外周血SCF、c-kit、内皮素1、白介素(IL)6、血糖、血脂、肌酐、尿酸检测 用真空负压干燥管取空腹未服药物时静脉血5 ml，立即取3 ml平均分至肝素和EDTA抗凝的两个试管中。离心后将血浆分装于3个Eppendorf管中，并在EDTA抗凝血浆中加入抑肽酶，-20 ℃保存备用。(1)取EDTA抗凝血浆，用放射免疫法检测内皮素1、IL-6，试剂盒购自北京北方生物技术研究所。操作过程严格按照试剂盒说明书进行。(2)取干燥管中血清，用美国杜邦DimensionRxL型多功能全自动生化分析仪检测空腹血糖、血脂、肌酐、尿酸水平。(3)取肝素抗凝血浆，用酶联免疫吸附法检测SCF、c-kit表达水平。试剂盒购自美国R&D systems 公司。取出酶标板，向所有板孔中加入指定稀释液100 μl，然后向标准孔和样本孔分别加入标准品和样本100 μl，常温下孵育2 h，洗板3次，加入200 μl指定酶结合物，常温孵育2 h，再次洗板3次，加入200 μl指定酶结合物，常温避光保存20 min，加入50 μl终止液，终止反应。在30 min内，由BIORADEVOLIS全自动酶标仪在450 nm波长读出各孔吸光度值，根据标准品制作标准曲线，计算各样本SCF、c-kit表达水平。治疗组患者经过抗抑郁治疗12周后，再次抽血3 ml，检测外周血SCF、c-kit、内皮素1及IL-6。

2 结果

2.1 对照组和试验组临床资料 对照组和试验组临床资料间差异无统计学意义(P>0.05，见表1)。

2.2 对照组和试验组SCF、c-kit、内皮素1、IL-6水平比较 试验组外周血SCF、c-kit表达水平低于对照组(P<0.05)，试验组外周血内皮素1和IL-6水平高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05，见表2)。将试验组按照抑郁水平分为轻中度抑郁亚组(20分≤HAMD评分≤35分)和重度抑郁亚组(HAMD评分>35分)，两组间SCF、c-kit、内皮素1和IL-6比较差异有统计学意义(P<0.05，见表3)。

Table 2 Comparison of the levels of SCF，c-kit，IL-6 and ET-1 between experimental and control group

组别例数SCF(ng/L)c-kit(μg/L)内皮素1(ng/L)IL-6(ng/L)对照组70917±32131±41151±17862±98试验组77848±22119±37165±21973±121t值2351202424512159P值0021003900190024

注：SCF=干细胞因子，c-kit=干细胞因子受体，IL-6=白介素6

Table 3 Comparison of SCF，c-kit，IL-6 and ET-1 levels between patients with different depression levels in experimental group

组别例数SCF(ng/L)c-kit(μg/L)内皮素1(ng/L)IL-6(ng/L)轻中度抑郁亚组67853±16120±36161±17932±80重度抑郁亚组10842±16107±25170±16993±101t值2035200721482001P值0037004200290044

2.3 治疗组治疗前后SCF、c-kit、内皮素1、IL-6水平比较 与治疗前比较，治疗组治疗后SCF、c-kit表达水平增高，内皮素1和IL-6水平降低，差异有统计学意义(P<0.05，见表4)。

表1 对照组和试验组临床资料比较

注：BMI=体质指数，LDL-C=低密度脂蛋白胆固醇，HDL-C=高密度脂蛋白胆固醇；a为χ2值

Table 4 Comparison of SCF，c-kit，IL-6 and ET-1 levels in treatment group before and after treatment

治疗组SCF(ng/L)c-kit(μg/L)内皮素1(ng/L)IL-6(ng/L)治疗前852±19114±35166±20979±114治疗后873±25127±31140±15465±97t值2168203137903810P值00250036<0001<0001

2.4 SCF、c-kit、IL-6及内皮素1的相关分析 SCF与c-kit、IL-6及内皮素1呈正相关(P<0.05)，c-kit与IL-6、内皮素1呈正相关(P<0.05)，内皮素1与IL-6呈正相关(P<0.05，见表5)。

表5 SCF、c-kit、IL-6及内皮素1的相关性(r值)

注：aP<0.05；-代表数据重复未列出

2.5 多因素Logistic回归分析 以高血压是否伴抑郁症(是=1，否=0)为因变量，性别(男性=0，女性=1)、年龄、BMI、SCF(≤790 ng/L=1，>790 ng/L=0)、c-kit(≤10 μg/L=1，>10 μg/L=0)、内皮素1(≥140 ng/L=1，<140 ng/L=0)及IL-6(≥86 ng/L=1，<86 ng/L=0)为自变量进行Logistic回归分析，结果显示：低SCF、低c-kit、高内皮素1和高IL-6是高血压伴抑郁症的影响因素(P<0.05，见表6)。

表6 高血压伴抑郁症影响因素的多因素Logistic回归分析

Table 6 Multivariate Logistic regression analysis of influencing factors for hypertension complicated with depression

影响因素βSEWaldχ2值OR值(95%CI)P值性别(女)1361203904663900(0072，212180)0504年龄0062005911041064(0948，1194)0293BMI(kg/m2)0020008300581020(0867，1200)0810低SCF(≤790ng/L)32101038956324779(3240，189517)0002低c-kit(≤10μg/L)438213301085579998(5901，1084420)0001高内皮素1(≥140ng/L)33211344610627688(1987，385769)0013高IL-6(≥86ng/L)5290138614567198343(13110，3000580)<0001

3 讨论

3.1 抑郁症致病机制复杂，且有一定程度的遗传性，至今未有突破性的研究进展。SCF是一种由骨髓微环境中的基质细胞产生的酸性糖蛋白，具有骨髓动员作用。SCF通过与其受体c-kit结合发挥生物学作用，对c-kit表达阳性的细胞有促进其增殖、分化、迁移、存活和血管形成作用。SCF、c-kit参与了许多心脑血管疾病的发生发展[14]。本研究有少数患者使用了氨氯地平降压，试验组和对照组使用该药的比例无明显差异；有研究发现，该药对内皮素1无影响，对IL-6有影响[15]，尚无研究显示其对SCF、c-kit及抑郁症有影响。

3.2 本研究发现，试验组外周血中SCF、c-kit表达水平较对照组降低；试验组外周血内皮素1和IL-6水平高于对照组；试验组按照抑郁水平分为轻中度抑郁亚组(20分≤HAMD评分≤35分)和重度抑郁亚组(HAMD评分>35分)，两亚组间SCF、c-kit，内皮素1和IL-6有明显差异。可能的机制为：高血压和抑郁症均可导致血管内皮功能的损伤[7，16]。循环血中内皮祖细胞的水平是预测缺血性损伤预后的独立因子[17]，为加强血管内皮修复，干细胞动员增加，作为干细胞动员的促进因子SCF、c-kit水平也应相应增加。外周血中SCF、c-kit表达水平随收缩压及舒张压升高而增加[11]。但有研究证实，抑郁症患者外周血内皮祖细胞数量减少和细胞增殖功能减弱有关[10]。内皮祖细胞的数量与抑郁状态的严重程度呈负相关[18]。而作为干细胞的动员剂，SCF、c-kit的表达水平下降可能是导致内皮祖细胞数量下降的原因。脑内海马区神经的发生假说是目前抑郁症致病机制的重要组成部分[19-20]，SCF、c-kit信号通路以互补形式在海马区高剂量表达[21]。SCF、c-kit信号通路的缺陷会导致小鼠类似抑郁症的表型，SCF、c-kit在外周血中低表达，可能是抑郁症患者脑内神经调节不当导致。抑郁症患者交感神经系统激活，刺激致炎性因子合成[5]。抑郁症导致的精神紧张，激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统，血管紧张素Ⅱ分泌增加，产生大量的超氧阴离子，引起血管内皮损伤。内皮细胞损伤后内皮素1、IL-6合成增多[22-23]。SCF是骨髓干细胞强有力的动员剂[24]，骨髓干细胞衍生的间充质细胞能减少炎性因子的产生，但是抑郁症患者SCF因子功能受到抑制，可能也间接导致炎性因子水平的上升。

3.3 本研究还发现，试验组中按照抑郁程度分层抽取部分患者作为治疗组，与治疗前比较，治疗后SCF、c-kit表达水平增高、内皮素1和IL-6水平降低。抗抑郁治疗后，SCF、c-kit的表达水平有所上升，也间接说明抑郁导致了SCF、c-kit的降低。抗抑郁治疗后，血管内皮损伤减轻，内皮素1和IL-6明显下降。多因素Logistic回归分析也显示低SCF、低c-kit、高内皮素1和高IL-6与高血压伴抑郁症相关。

总之，本研究发现抑郁症本身可能抑制了SCF、c-kit的表达，抑郁症患者体内炎性因子的激活也可能是其导致心血管远期不良预后的一个原因，因此高血压伴抑郁症患者更应进行早期抗感染保护内皮功能及抗抑郁治疗。本研究的样本量有限，还需要进一步多层次大样本研究证实，使其更加具有说服力。

本文链接：

国内外已有结论：SCF、c-kit信号通路在抑郁症患者发病机制中所起的作用越来越受到重视。抑郁症患者外周血中内皮素1和IL-6表达水平与抑郁程度呈正比，并能影响患者远期预后。

本研究新发现：试验组外周血中SCF、c-kit表达水平较对照组低。

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(本文编辑：赵跃翠)

Relationship Between Hypertension Complicated With Depression and the Expression of Peripheral Blood Stem Cell Factor/c-kit

ZHONGHai-lan，LUXin-zheng，SUNHai，etal.

DepartmentofInternalMedicine，theSecondPeople′sHospitalofJiangningDistrict，Nanjing211103，China

Objective To investigate the relationship between hypertension complicated with depression and the expression of peripheral blood stem cell factor(SCF)/c-kit.Methods A total of 147 outpatients with hypertension who paid their first visit to the psychiatric ward，the Department of Internal Medicine and Department of Neuropsychiatry the Second People′s Hospital of Jiangning District from February to December in 2013 were enrolled and divided into two groups according to the presence and absence of depression:contol group(n=70，hypertensive patients without depression) and experimental group(n=77，hypertensive patients with depression).From experimental group，we selected 37 subjects as treatment group，which 12-week anti-depression treatment was conducted.The expression levels of SCF and its receptor c-kit in peripheral blood were measured by enzyme-linked immunosorbent assay method.Endothelin-1(ET-1) and interleukin 6(IL-6) in peripheral blood were determined by radioimmunity assay.Logistic regression analysis was conducted to determine influencing factors for hypertension complicated with depression.Results The experimental group was lower(P<0.05) than the control group in the expression levels of SCF〔(848±22)， (917±32)ng/L〕 and c-kit〔(11.9±3.7)， (13.1±4.1)μg/L〕;the experimental group was higher(P<0.05) than the control group in the expression levels of ET-1〔(165±21)， (151±17)ng/L〕 and IL-6〔(97.3±12.1)， (86.2±9.8)ng/L〕;the treatment group had higher(P<0.05) expression levels of SCF〔(873±25)， (852±19)ng/L〕 and c-kit〔(12.7±3.1)， (11.4±3.5)μg/L〕 after treatment than those before treatment;the treatment group had lower(P<0.05) expression levels of ET-1〔(140±15)， (166±20)ng/L〕 and IL-6〔(46.5±9.7)， (97.9±11.4)ng/L〕 after treatment than those before treatment.Logistic regression analyses indicated that the lower levels of SCF(OR=24.779，P=0.002)and c-kit (OR=79.998，P=0.001)，and higher levels of ET-1(OR=27.688，P=0.013) and IL-6 (OR=198.343，P<0.001)were influencing factors for hypertension complicated with depression.Conclusion Patients with hypertension complicated with depression have higher levels of SCF and c-kit than patients with pure hypertension.Hypertension complicated with depression is associated with lower levels of SCF and c-kit.Raising the levels of SCF and c-kit may help with the anti-depression treatment.

Depressive disorder;Hypertension；Stem cell factor;Proto-oncogene proteins c-kit

南京市江宁区科学技术局国家可持续发展实验区建设工程(2013Ea17)

211103江苏省南京市江宁区第二人民医院内科(钟海兰，孙海，潘信明，白金陵)；南京医科大学第一附属医院心内科(卢新政)

卢新政，210029江苏省南京市，南京医科大学第一附属医院心内科；E-mail：xzlu@njmu.edu.cn

R 749.41

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2015.23.006

2014-12-10；

2015-05-20)

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