降钙素原对成人骨关节感染诊断价值的Meta分析

姚 莉，郎 毅，邓迎杰，赵生俊



·医学循证·

降钙素原对成人骨关节感染诊断价值的Meta分析

姚 莉，郎 毅，邓迎杰，赵生俊

目的 探讨降钙素原(PCT)对成人骨关节感染的诊断价值。方法 计算机检索PubMed(1990年—2014年2月)、EMBase(1990年—2014年2月)、The Cochrane Library(2014年第2期)及中国生物医学文献数据库(CBM，1990年—2014年2月)。由2名评价员独立按照预先制定的纳入和排除标准进行文献筛选，提取信息并进行交叉核对。参照诊断准确性研究的质量评价工具(QUADAS-2标准)对纳入文献进行质量评价。采用RevMan 5.2统计软件绘制纳入文献质量的风险评估图。使用Meta-Disc软件(version 1.4)进行Meta分析，对提取出四格表资料的文献合并灵敏度、特异度、阳性似然比、阴性似然比、诊断比值比并进行异质性检验。绘制综合受试者工作特征(SROC)曲线，并计算曲线下面积(AUC)和Q指数(即Q*值)。结果 初检出132篇文献，最终纳入9篇文献(英文8篇、中文1篇)，包含605例患者。质量评价结果显示，参考标准偏倚、多种参照偏倚、不同证实偏倚、合并偏倚、评价偏倚及退出发生偏倚的可能性较小；而疾病进展偏倚的可能性为中等。异质性检验结果显示，各文献间灵敏度、特异度、阳性似然比、阴性似然比、诊断比值比均存在异质性(灵敏度和特异度的Chi-square值分别为43.2、60.7，阳性似然比、阴性似然比、诊断比值比的Cochran-Q值分别为34.6、35.7、24.3，I2分别为81.5%、86.8%、76.9%、77.6%、67.1%，P<0.001)。合并灵敏度、特异度、阳性似然比、阴性似然比和诊断比值比及其95%CI分别为0.75(0.69，0.80)、0.86(0.82，0.90)、6.56(3.34，12.88)、0.30(0.18，0.50)、31.19(11.30，86.09)。SROC AUC为0.907 2，Q*值为0.839 0。0.25～0.30 μg/L组的诊断比值比最高〔33.71(13.25，85.73)，P=0.648〕，SROC AUC(0.919 0)和Q*值(0.852 2)最大。结论 PCT对成人骨关节感染诊断效能较高，临床上需要注意联合PCT和其他诊断指标，以进一步提高成人骨关节感染诊断的灵敏度和特异度。

骨关节炎；骨髓炎；关节炎，感染性；降钙素原；诊断；灵敏度；特异度；Meta分析

姚莉，郎毅，邓迎杰，等.降钙素原对成人骨关节感染诊断价值的Meta分析[J].中国全科医学，2015，18(5)：544-550.[www.chinagp.net]

Yao L,Lang Y,Deng YJ,et al.Meta-analysis of diagnostic value of procalcitonin in bone and joint infection of adult[J].Chinese General Practice，2015，18(5)：544-550.

骨与关节感染可发生于任何年龄和骨骼，由于骨特有的解剖生理特性，该疾病治疗成功率目前仍不理想。治疗成功的关键在于早期诊断，正确判断骨关节感染的程度和预后是目前外科诊治方面所面临的一个重要课题。传统的感染生物学标志物如白细胞计数及其分类、红细胞沉降率、C反应蛋白等对于感染诊断的灵敏度和特异度均不高。从骨组织或滑膜液中分离培养出病原体是感染诊断的金标准，虽然阳性培养方法有很高的特异度，但由于其灵敏度低(40%～60%)、周期长而具有一定的滞后性[1]。寻求一个灵敏度和特异度均较高且能够指导初始抗菌药物治疗的生物学标志物非常必要。血清降钙素原(proprocalcitonin，PCT)是降钙素的前肽物质，由细菌毒素和炎性细胞因子诱导甲状腺C细胞产生，在全身炎性反应早期(2～3 h后)即可升高，6～12 h明显超过参考范围(0.1～0.5 μg/L)，24 h达高峰，感染控制72 h后开始下降，其升高程度可反映感染严重程度及预后[2]。目前PCT已被认为是诊断脓毒症的特异性标志物[3]。近年来，国内外有关PCT对骨关节等局部感染诊断价值的研究日渐增多，但纳入样本量较小，研究报道的灵敏度和特异度差异大。本研究对已经发表的PCT对骨关节感染诊断价值的文献进行系统评价，综合定量评价PCT对骨关节感染的诊断价值，为临床应用提供科学依据。

1 资料与方法

1.1 文献纳入标准 (1)研究目的为评价PCT对于骨关节感染的诊断价值；(2)研究对象为成人；(3)研究类型为前瞻性或回顾性研究；(4)能直接或间接获得PCT诊断骨关节感染的真阳性值(true positive，TP)、假阳性值(false positive，FP)、真阴性值(true negative，TN)和假阴性值(false negative，FN)；(5)以“分离培养出病原体”为骨关节感染诊断的金标准。

1.2 文献排除标准 (1)研究未设对照组；(2)结果中没有报告且通过计算不能得到四格表原始数据；(3)样本中含有骨关节以外部位感染患者；(4)综述类文献、文摘、个案报道及动物实验。

1.3 文献检索 计算机检索PubMed(1990年—2014年2月)、EMBase(1990年—2014年2月)、The Cochrane Library(2014年第2期)及中国生物医学文献数据库(CBM，1990年—2014年2月)。所有检索采用主题词[Medline(MeSH)，EMBase(EMTREE)]与自由词相结合的方式，并根据具体数据库调整，检索策略通过多次预检索后确定。若试验报告数据不完整，通过电子邮件与作者进行联系，EMBase及CBM具体检索策略见表1～2 。

表1 EMBase检索策略

1.4 文献筛选和资料提取 由2名评价员独立按照预先制定的纳入和排除标准进行文献筛选，提取信息并进行交叉核对。提取的信息主要包括：第一作者、发表时间、性别、年龄、样本量、感染诊断、PCT阳性临界值、直接或间接通过文献原始数据查到或计算出PCT和C反应蛋白(CRP)的TP、FP、TN、FN，并计算出相应的灵敏度和特异度，如遇分歧通过协商或由第3位研究者协助解决。

1.5 纳入文献的质量评价 参照诊断准确性研究的质量评价工具(QUADAS-2标准)[4]对纳入文献进行质量评价，包括变异性(条目1～2)、偏倚(条目3～7、10～12、14)、报告质量(条目8～9、13)。考虑到PCT由自动化仪器检测，无主观性，不存在盲法(条目10)和结果判读应用临床资料(条目12)的情况。所以采用12个条目进行评价，每一条标准以“是”“否”“不清楚”评价。“是”为满足此条标准，“否”为不满足或部分满足，“不清楚”为从文献中无法得到足够的评价信息。

表2 CBM检索策略

1.6 异质性检验标准 在诊断试验中，引起异质性的主要原因有阈值效应和非阈值效应。当存在阈值效应时，灵敏度和特异度呈负相关(或灵敏度与1-特异度呈正相关)，且在ROC平面图上呈“肩臂状”点分布，反之则无。若一篇文献有多个临界值，选择约登指数最大的临界值的四格表数据。

1.7 统计学方法 采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.2统计软件绘制纳入文献质量的风险评估图[5]。使用Meta-Disc软件(version 1.4)对提取出四格表资料的文献合并灵敏度、特异度、阳性似然比、阴性似然比、诊断比值比。绘制综合受试者工作特征(SROC)曲线，并计算曲线下面积(AUC)和Q指数(即Q*值)。由阈值效应引起的异质性采用Spearman相关分析。灵敏度、特异度的异质性检验采用Chi-square检验；阳性似然比、阴性似然比、诊断比值比的异质性采用Cochran-Q检验。采用I2和P值检验异质性，I2≤50%且P≥0.1表示各研究间无统计学异质性，采用固定效应模型；I2>50%且P<0.1表示各研究间存在统计学异质性，分析其异质性来源，对可能导致异质性的因素进行亚组分析，若仍无法消除异质性可选择随机效应模型。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 纳入文献的基本特征 初检出132篇文献，最终纳入9篇文献[6-14]，包含605例患者。文献筛选流程图见图1。其中英文文献8篇[6-13]，均为前瞻性研究，试剂盒厂家为BRAHMS；中文文献1篇[14]，为回顾性研究，仅报告采用免疫比浊法(见表3)。

2.2 纳入文献的质量评价

2.2.1 文献偏倚的评价 条目3参考标准偏倚、条目7合并偏倚及条目11评价偏倚为“是”的符合率为100%(9/9)，条目5多种参照偏倚、条目6不同证实偏倚及条目14退出发生偏倚为“是”的符合率为88.9%(8/9)，条目4疾病进展偏倚为“是”的符合率仅为55.6%(5/9，见图2)。

2.2.2 文献变异的来源 条目1病例谱偏倚和条目2纳入标准为“是”的符合率为88.9%(8/9，见图2)。

2.2.3 文献报告质量 条目8待评价试验的实施报告为“是”的符合率为88.9%(8/9)，条目9金标准实施的报告为“不清楚”的符合率为66.7%(6/9)，其实施内容包括对仪器、试剂、检测方法、参考值范围及阳性界值的检测系统的全面报告。纳入的9篇文献[6-14]均报告了检测方法和阳性界值，

表3 纳入文献的基本特征

注：PCT=血清降钙素原，SJR=关节置换术后感染，ALTHR=全髋关节置换术后无菌性松动，BRAHMS PCT Kryptor=配套仪器厂家BRAHMS，荧光时间分辨法，SA=脓毒性关节炎，RA=反应性关节炎，GA=痛风性关节炎，BRAHMS PCT LUMITEST=配套仪器厂家BRAHMS，化学发光法，BRAHMS PCT Elecsys=配套仪器厂家罗氏，化学发光法，CIA=尿酸结晶型关节炎，BRAHMS PCT LIA=BRAHMS PCT LUMITEST变更后的名称，OM=急性骨髓炎，TS=滑膜炎，FRA=风湿性关节炎，SLE=系统性红斑狼疮，BRAHMS PCT LIAISON=配套仪器厂家LIAISON，自动化定量检测

8篇文献[6-13]报告了试剂和仪器，5篇文献[7-11]报告了检测限，仅2篇文献[6,8]简单描述了金标准的实施。条目13难以解释的中间结果的报告为“是”的符合率为77.8%(7/9，见图2)。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 异质性检验 纳入的9篇文献[6-14]的灵敏度的对数值与(1-特异度)的对数值无线性相关关系(r=0.385，P=0.306)，且ROC平面图不呈“肩臂状”点分布(见图3)，表明不存在阈值效应。异质性检验结果显示：各文献间灵敏度、特异度、阳性似然比、阴性似然比、诊断比值比均存在异质性(I2分别为81.5%、86.8%、76.9%、77.6%、67.1%，P<0.01)。

2.3.2 合并统计量 随机效应模型Meta分析结果显示：合并灵敏度、特异度、阳性似然比、阴性似然比和诊断比值比及其95%CI分别为0.75(0.69，0.80)、0.86(0.82，0.90)、6.56(3.34，12.88)、0.30(0.18，0.50)、31.19(11.30，86.09)。SROC AUC为0.907 2，Q*值为0.839 0(见图4～9)。

2.3.3 亚组分析 将PCT阳性临界值分为0.50 μg/L、0.25～0.30 μg/L、0.05～0.10 μg/L 3组，分别进行亚组分析发现，随着PCT临界值的降低，灵敏度逐渐下降而特异度逐渐升高，其中0.25～0.30 μg/L组的诊断比值比最高(P=0.648)，SROC AUC和Q*值最大。CRP的合并灵敏度为0.90(P=0.396)，但特异度较低(P<0.001，见表4)。汇合PCT临界值为0.50 μg/L的5篇文献的四格表数据，灵敏度、特异度、阳性似然比、阴性似然比、诊断比值比的I2和P值分别降至0、0.700；74.8%、0.003；51.6%、0.080；0、0.910；0、0.440。

图1 文献筛选流程图

图2 纳入文献质量的风险评估图

图3 PCT诊断成人骨关节感染的ROC平面图

Figure 3 ROC plane of the PCT test for diagnosing bone and joint infection in adult

图4 PCT诊断成人骨关节感染灵敏度的森林图

Figure 4 Forest plot of sensitivity of the PCT test for diagnosing bone and joint infection in adult

表4 亚组分析结果

图5 PCT诊断成人骨关节感染特异度的森林图

Figure 5 Forest plot of specificity of the PCT test for diagnosing bone and joint infection in adult

图6 PCT诊断成人骨关节感染阳性似然比的森林图

Figure 6 Forest plot of positive LR of the PCT test for diagnosing bone and joint infection in adult

图7 PCT诊断成人骨关节感染阴性似然比的森林图

Figure 7 Forest plot of negative LR of the PCT test for diagnosing bone and joint infection in adult

图8 PCT诊断成人骨关节感染诊断比值比的森林图

Figure 8 Forest plot of diagnostic odds ratio of the PCT test for diagnosing bone and joint infection in adult

图9 PCT诊断成人骨关节感染的SROC 曲线

Figure 9 SROC curve of the PCT test for diagnosing bone and joint infection in adult

3 讨论

3.1 质量评价结果分析 本Meta分析纳入的9篇文献[6-14]的质量评价结果显示，参考标准偏倚、多种参照偏倚、不同证实偏倚、合并偏倚、评价偏倚及退出发生偏倚的可能性较小；而疾病进展偏倚的可能性为中等；病例谱及纳入标准的报告清晰明确；对待评价试验实施的报告较详细，但金标准的实施报告不完善，本Meta分析证据的论证强度偏中等。

3.2 异质性检验结果分析 诊断试验的研究者常采用不同的诊断界值进行试验结果的判断，因此阈值效应是引起异质性的重要原因之一。本系统评价的ROC平面图及相关系数的统计分析表明各文献间不存在阈值效应引起的异质性，但是灵敏度和特异度的Chi-square检验，诊断比值比的Cochran-Q检验分析表明存在其他原因引起的异质性，包括人群(如疾病严重程度和伴发疾病)、试验条件(如不同的技术、化验、操作者)、标准试验等[15]。

3.3 Meta分析及亚组分析 目前，有关PCT的研究已经建立了长达10年的医学文献和临床经验数据库，国内外发表的文献已近2 000篇[16]，尤其是在脓毒症的诊断和全身炎性反应的评价中被广泛使用，一项纳入30个研究的荟萃分析表明PCT诊断全身炎症反应综合征(SIRS)/脓毒症的灵敏度为77%，特异度为79%[17]。近年来PCT已不再局限于作为脓毒症的诊断指标，在骨关节等局部感染的早期鉴别诊断中也有较多的报道。SROC AUC是衡量某一诊断方法准确性的指标，AUC越接近1，说明诊断效果越好。AUC在0.5～<0.7时有较低的诊断性，在0.7～0.9时有一定的诊断性，>0.9时有较高的诊断性；常以SROC曲线上尽量靠近左上方约登指数(约登指数=灵敏度+特异度-1)最大的切点为阈值[18]。本研究结果显示，PCT诊断骨关节感染的合并灵敏度和合并特异度分别为0.75和0.86，SROC AUC为0.907 2，提示PCT对于骨关节感染具有较高的诊断价值，且PCT对于局部感染的诊断准确率不劣于全身感染如SIRS/脓毒症。对于PCT不同临界值的亚组分析显示，PCT以0.05～0.10 μg/L为阳性临界值时灵敏度高，但是特异度明显低于0.50 μg/L组，进行亚组分析后I2值明显下降，其中血清最佳阳性临界值为0.25～0.30 μg/L。虽然纳入的8篇文献均使用了BRAHMS公司的试剂，但采用的检测系统和功能检测的灵敏度不全相同。BRAHMS PCT LUMITEST和BRAHMS PCT LIA是手动定量检测；BRAHMS PCT Kryptor是高度敏感、全自动定量检测[19]；BRAHMS PCT LIAISON是自动化定量检测，需要LIAISION系统[20]；BRAHMS PCT Elecsys是一种定量检测试剂盒[21]。对这8篇文献[6-13]进行亚组分析，发现灵敏度和特异度存在较大差异，说明异质性的产生可能与研究对象的选择、检测系统、实验室操作等有较大关系，各实验室间应对血清PCT检测进行标准化。

近年来研究者们对PCT与CRP、白介素(IL)、肿瘤坏死因子等各种生物标志物进行了大量比较。CRP的诱导和清除动力明显比PCT慢[22]，与PCT比较其特异度较低，6篇文献[7-9,11-13]的汇总特异度仅为58%，而自身免疫性疾病或很小的外科手术均可引起CRP的升高[23]，因此无法区别类风湿关节炎是否合并感染。由于病毒感染、自身免疫性疾病及创伤均可诱导白介素6(IL-6)水平升高，导致IL-6的特异度比PCT低，但IL-6水平与疾病的严重程度有较好的相关性[24]。由于本研究纳入的文献有限，并未提取足够的数据合并IL-6的灵敏度和特异度。

骨关节感染后细菌可以诱导炎性细胞比如中性粒细胞、单核细胞、淋巴细胞产生大量的PCT在滑膜液中聚集，在进行文献分析时也发现一些研究者尝试检验组织液中的PCT水平。Martinot等[11]和Streit等[25]均报道脓毒性关节炎患者滑膜液中PCT水平显著高于对照组，但Abdellatif等[26]报道PCT与纤维蛋白紧密结合后附着在滑膜表面从而很难在关节滑膜液中检测到。由于组织液的前处理对检测影响较大，试验结果有较大差异，有待今后进行标准检测后再探讨。

3.4 本研究的不足之处及对未来的启示 (1)本Meta分析纳入的文献均通过电子检索，且只检索了英文和中文期刊文献，应该扩大检索范围包括图书章节、会议论文等灰色文献，以这些形式发表的阴性研究可能对本研究PCT诊断骨关节感染的价值会有影响。(2)纳入文献的人群基线问题：PCT水平的升高在许多非感染性疾病中也可以检测到，包括外伤、手术、烧伤、热疗和肿瘤，应重点关注PCT在免疫功能正常患者中的应用。本研究纳入一些外科手术后的文献，PCT检测距离手术已间隔一段时间，可能会对结果造成一定的影响。(3)当纳入Meta分析的研究数目小于10项时，漏斗图的检验效能低，由于本研究只纳入了9篇文献[6-14]，没有使用Begg′s和Egger′s进行发表偏倚的检验，因此不排除潜在发表偏倚的可能。

笔者在进行Meta分析时发现已发表的关于PCT诊断骨关节感染的部分研究存在一定的设计缺陷，部分研究者在撰写论文的时候没有严格遵循诊断试验报告标准(STARD声明)[27]。这些设计缺陷主要表现在：理想的研究应该选择临床症状与体征均与骨关节感染患者十分接近的人群作为对照组，这样才能较好地体现PCT的鉴别诊断价值。而一些文献采用回顾性研究方式，对照组采用健康人群，这一设计缺陷使对照组与试验组之间在临床特征上可能不具备可比性，部分研究未对纳入研究对象的特征、试验方法、质量控制、测量指标进行详细描述和说明，在很大程度上影响了研究结论的可靠性。鉴于上述不足，建议今后的研究报告尽量遵循STARD声明以提高诊断性试验的报告质量，更有利于临床决策。

总之，本研究对已经发表的关于PCT诊断骨关节感染的文献进行了系统评价，其具有较高的检验效能，有助于骨关节感染的早期诊断。虽然金标准的时间较长，但是阳性结果能够提示细菌类型和药敏结果，其对于指导抗感染治疗是十分重要的。因此PCT的检验结果应同时结合患者病史、体格检查、微生物检查结果和其他诊断指标以进一步提高对骨关节感染诊断的灵敏度、特异度，从而决定诊疗策略。

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(本文编辑：崔丽红)

Meta-analysis of Diagnostic Value of Procalcitonin in Bone and Joint Infection of Adult

YAOLi,LANGYi,DENGYing-jie,etal.

DepartmentofClinicalPharmacy,TraditionalChineseMedicalHospitalofXinJiang,Urumqi830000,China

Objective To evaluate the value of procalcitonin(PCT) test for diagnosing bone and joint infection in adult.Methods PubMed(1990-February，2014),EMBase(1990-February，2014),the Cochrance Library(the second issue,2014) and Chinese Bio-medicine Database(CBM,1990-February,2014) were searched electronically.Two investigators independently screened the relevant articles about PCT in diagnosis of bone and joint infection according to the pre-made inclusive and exclusive criteria and then extracted the information and did cross-checking.The quality of the included studies was evaluated by QUADAS-2 and the risk assessment maps were drawn by RevMan 5.2 statistical software.Meta-Disc software was used for Meta analysis and sensitivity,specificity,positive likelihood ratio,negative likelihood ratio and diagnostic odds ratio of the literatures with 2×2 tables information were combined for heterogeneity test.Summary receiver operating characteristic curve(SROC) was drawn and the area under the curve(AUC) and Q index were calculated.Results 132 literatures were searched out at the beginning.A total of 9 literatures were finally involved(8 in English,1 in Chinese),including 605 patients.Quality evaluation showed that the reference standard bias,various reference bias,different confirmation bias,combination bias,evaluation bias,exit bias were little;disease progress bias was middle.Heterogeneity test showed heterogeneity was existed between literatures in sensitivity,specificity,positive likelihood ratio,negative likelihood ratio and diagnostic odds ratio(Chi-square value of sensitivity and specificity were 43.2 and 60.7;Cochran-Qvalue of positive likelihood ratio,negative likelihood ratio and diagnostic odds ratio were 34.6,35.7,24.3,respectively;I2of the five were 81.5%,86.8%,76.9%,77.6%,67.1%,respectively，P<0.001).The combined sensitivity,specificity,positive likelihood ratio,negative likelihood ratio and diagnostic odds ratio and 95%CIwere 0.75(0.69,0.80),0.86(0.82,0.90),6.56(3.34,12.88),0.30(0.18,0.50),31.19(11.30,86.09),respectively.SROC AUC was 0.907 2，Q*value was 0.839 0.The diagnostic odds ratio〔33.71(13.25,85.73),P=0.648〕 was the highest and SROC AUC(0.919 0) and Q*(0.852 2) were the largest in 0.25-0.30 μg/L group.Conclusion The PCT test shows good accurate in diagnosing bone and joint infection.PCT should be combined with other diagnostic markers to further improve sensitivity and specificity.

Osteoarthritis;Osteomyelitis;Arthritis,infectious;Procalcitonin;Diagnosis;Sensitivity;Specificity;Meta-analysis

国家自然科学基金资助项目(81360549)

830000新疆乌鲁木齐市，新疆医科大学附属中医医院临床药学(姚莉，赵生俊)，关节外科(郎毅，邓迎杰)

赵生俊，830000新疆乌鲁木齐市，新疆医科大学附属中医医院临床药学；E-mail：zyyzsj0707@126.com

R 681.21

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2015.05.014

2014-05-01；

2014-11-28)