强化血液灌流对急性百草枯中毒患者血清百草枯清除率和预后的影响

莫 军，陈晓兵，许 铁，王言理，刘克喜



·急诊急救·

强化血液灌流对急性百草枯中毒患者血清百草枯清除率和预后的影响

莫 军，陈晓兵，许 铁，王言理，刘克喜

目的 探讨强化血液灌流(HP)治疗急性百草枯(PQ)中毒患者的血清PQ清除率及对患者预后的影响。方法 选取2010年3月—2013年10月连云港市第一人民医院收治的PQ中毒患者65例，其中14例拒绝接受HP治疗，作为对照组；其余51例按照就诊时间分为常规HP组(25例)和强化HP组(26例)。3组患者均给予综合治疗，常规HP组患者在洗胃后即给予1次HP治疗，强化HP组进行3次HP治疗，间隔时间为6 h。建立PQ标准曲线，3组均在HP前(T1)及HP后即刻(T2)、8 h(T3)、16 h(T4)抽取静脉血，利用曲线得出PQ水平，并计算PQ清除率。动态监测3组患者肌酐(Cr)、尿素氮(BUN)、白细胞计数(WBC)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)及动脉血氧分压(PaO2)。结果 3组患者性别、年龄、服毒量、服毒至入院时间、入院时PQ水平、入院时Cr、BUN峰值、ALT峰值、AST峰值、WBC峰值比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；3组急性生理与慢性健康状况评分系统Ⅱ(APACHEⅡ)评分、Cr峰值、PaO2最低值比较，差异均有统计学意义(P<0.05)。PQ标准曲线在0.25～16.00 mg/L有良好线性关系：y=0.031 6x+0.011 2。3组患者不同时间点血清PQ水平比较，差异有统计学意义(P<0.05)。组间比较结果显示：强化组在T2、T3和T4时血清PQ水平均低于对照组，常规组在T2时血清PQ水平低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。组内比较结果显示：强化组、常规组在T2、T3、T4时间点血清PQ水平均低于T1，差异有统计学意义(P<0.05)；对照组在T3、T4时间点血清PQ水平低于T1，差异有统计学意义(P<0.05)。强化HP组3次PQ清除率分别为62%(16/26)、42%(11/26)、31%(8/26)，PQ清除率比较，差异有统计学意义(χ2=5.079，P<0.05)。常规HP组PQ清除率为56%(14/25)。常规HP组和强化HP组首次PQ清除率比较，差异无统计学意义(χ2=0.161，P>0.05)。Kaplan-Meier生存曲线显示强化HP组生存率为46.2%(12/26)、常规HP组为36.0%(9/25)、对照组为14.3%(2/14)。3组生存率比较，差异有统计学意义(χ2=7.206，P=0.027)，其中强化HP组生存率高于对照组(χ2=7.375，P=0.007)，强化HP组生存率和常规HP组比较，差异无统计学意义(χ2=1.337，P=0.248)，常规HP组生存率和对照组比较，差异无统计学意义(χ2=2.568，P=0.109)。结论 强化HP有可能提高患者生存率，改善患者生存状态，单次HP效果劣于强化HP治疗；急性PQ中毒患者应在综合治疗的基础上尽早、多次给予HP治疗，HP治疗时间间隔不宜大于6 h。

百草枯；电泳，毛细管；灌流；清除；预后

莫军，陈晓兵，许铁，等.强化血液灌流对急性百草枯中毒患者血清百草枯清除率和预后的影响[J].中国全科医学，2015，18(8)：933-936.[www.chinagp.net]

Mo J，Chen XB，Xu T,et al.Clearance rate of strengthened hemoperfusion for acute paraquat poisoning and its effects on patients′ prognosis[J].Chinese General Practice，2015，18(8)：933-936.

急性百草枯(paraquat，PQ)中毒在我国发病率呈逐年上升的趋势，其口服致死剂量小，病死率达60%～80%[1]。PQ中毒严重指数(SIPP)[2]〔SIPP=服毒时间(h)×入院时血清PQ水平(mg/L)〕是反映中毒程度的一个实用临床指标，其中入院时血清PQ水平取决于服药的剂量和救治的时间，也是判断中毒程度和预后的重要指标。血液灌流(hemoperfusion，HP)能有效地清除体内PQ，多个国家的急性PQ中毒救治指南将其作为最重要的治疗方式之一[3],但HP的具体方式及其对PQ清除率、患者预后的影响尚存在争议。本研究采用毛细管电泳(capillary electrophoresis，CE)快速检测急性PQ中毒患者血清PQ水平[4-5]，探讨不同HP治疗方式对PQ清除率、患者生存率的影响，为临床正确应用HP治疗提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2010年3月—2013年10月连云港市第一人民医院收治的PQ中毒患者65例，其中男12例，女53例；年龄17～75岁，平均(36.3±12.6)岁。患者均在口服20% PQ溶液24 h内入院，排除既往有严重心、肺、脑部疾病或肝肾功能不全者。65例患者中14例拒绝接受HP治疗，作为对照组；其余51例按照就诊时间分为常规HP组(25例)和强化HP组(26例)。患者均签署知情同意书。

1.2 材料和设备 高效毛细管电泳仪(P/ACE MDQ型，32Karat 7.0软件，美国Beckman Coulter公司)，电子天平(240型，瑞士Mettler Toledo公司)，高速离心机(Megafuge 1.OR型，德国Heraeus公司)，纯水仪(法国Millipore公司)，未涂层熔融石英毛细管(内径75 μm，有效长度47 cm，河北永年光导纤维厂)，纤维素酯微孔滤膜(直径50 mm，孔径0.45 μm，上海佩欧生物科技有限公司)，PQ标准品(美国Sigma公司)、甘氨酸、盐酸及其他试剂均为分析纯级，去蛋白血清样本为连云港市第一人民医院检验科提供，血液灌流机(型号HA-230，健帆JF-800)。

1.3 治疗方法 患者均给予综合治疗，包括：(1)温清水反复洗胃至清亮液体(用水量10 000～20 000 ml)，洗胃后灌服30%白陶土悬液250 ml，2 h后使用20%甘露醇250 ml和0.9%氯化钠溶液250 ml混合后服用导泻。(2)甲泼尼龙1 g/d，静脉滴注30 min，使用3 d，环磷酰胺15 mg·kg-1·d-1，静脉滴注30 min，使用2 d，之后改为地塞米松20 mg/d，静脉滴注5 min，使用10 d。(3)当动脉血氧分压(PaO2)<40 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)时，给予低浓度、低流量吸氧。(4)给予补充维生素E、维生素C、维生素B1等。(5)对症支持治疗。常规HP组患者在洗胃后即给予1次HP治疗，普通肝素抗凝，根据凝血功能调整用量，首次剂量0.5 mg/kg，1 h后追加4～8 mg/kg，流速180～200 ml/min，2 h/次。强化HP组以相同灌流条件进行3次HP治疗，间隔时间为6 h。

1.4 PQ标准曲线的建立 称取10 mg PQ标准品溶于10 ml去蛋白血清中，制成1 000 mg/L PQ标准液，逐级稀释后在含氯化钠(40 mmol/L)的25 mmol/L甘氨酸-盐酸缓冲体系(pH=2.0)中运行，直接压力进样4 s，分离模式为毛细管区带电泳，运行电压为20 kV，检测波长为200 nm，PQ峰值出现在约3 min时，利用矫正峰面积对浓度制作标准曲线[3-4]。

1.5 标本的采集与观察指标 3组均在HP前(T1)及HP后即刻(T2)、8 h(T3)、16 h(T4)抽取静脉血，凝集后以3 500 r/min在离心机中离心10 min，离心半径8 cm，保留血清置于-80 ℃冰箱保存。于每日7时复查患者血常规、肝肾功能、动脉血气分析，动态监测肌酐(Cr)、尿素氮(BUN)、白细胞计数(WBC)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)及PaO2；入院24 h后均行急性生理与慢性健康状况评分系统Ⅱ(APACHEⅡ)评分。

1.6 PQ检测及清除率的计算 冷冻血清标本在常温下解冻，与20%三氯乙酸按3∶1震荡混匀后放置30 min，沉淀蛋白，以12 000 r/min在离心机中离心15 min，离心半径5 cm，取上清液检测，利用标准曲线得出PQ水平。PQ清除率(CPQ)=(R1-R0)/R1×100%，R0为灌流后血清PQ水平，R1为灌流前血清PQ水平。

2 结果

2.1 3组一般资料比较 对照组、常规HP组、强化HP组患者性别构成(男/女分别为2/12、6/19、4/22)间差异无统计学意义(χ2=0.835，P=0.659)；3组年龄、服毒量、服毒至入院时间、入院时PQ水平、入院时Cr、BUN峰值、ALT峰值、AST峰值、WBC峰值比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；3组APACHEⅡ评分、Cr峰值、PaO2最低值比较，差异均有统计学意义(P<0.05，见表1)。

2.2 PQ标准曲线 PQ标准曲线在0.25～16.00 mg/L有良好线性关系：y=0.031 6x+0.011 2，R2=0.998 2，信噪比为3时，检测限度为0.01 mg/L。

2.3 3组血清PQ水平及PQ清除率比较 3组患者不同时间点血清PQ水平比较，差异有统计学意义(P<0.05)。组间比较结果显示：强化HP组在T2、T3和T4时血清PQ水平均低于对照组，常规HP组在T2时血清PQ水平低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。组内比较结果显示：强化HP组、常规HP组在T2、T3、T4时间点血清PQ水平均低于T1，差异有统计学意义(P<0.05)；对照组在T3、T4时间点血清PQ水平低于T1，差异有统计学意义(P<0.05，见表2)。

强化HP组3次PQ清除率分别为62%(16/26)、42%(11/26)、31%(8/26)，PQ清除率比较，差异有统计学意义(χ2=5.079，P<0.05)。常规HP组PQ清除率为56%(14/25)。常规HP组和强化HP组首次PQ清除率比较，差异无统计学意义(χ2=0.161，P>0.05)。

表2 3组患者不同时间点血清PQ水平比较

注：与对照组比较，*P<0.05；与同组T1比较，△P<0.05

2.4 3组生存曲线比较 Kaplan-Meier生存曲线(见图1)显示强化HP组的生存率为46.2%(12/26)、常规HP组为36.0%(9/25)、对照组为14.3%(2/14)。3组生存率比较，差异有统计学意义(χ2=7.206，P=0.027)，其中强化HP组生存率高于对照组(χ2=7.375，P=0.007)，强化HP组生存率和常规HP组比较，差异无统计学意义(χ2=1.337，P=0.248)，常规HP组生存率和对照组比较，差异无统计学意义(χ2=2.568，P=0.109)。

图1 3组患者Kaplan-Meier生存曲线

组别例数年龄(岁)服毒量(ml)服毒至入院时间(h)入院时PQ水平(mg/L)APACHEⅡ评分入院时Cr(mmol/L)Cr峰值*(mmol/L)BUN峰值*(mmol/L)ALT峰值*(U/L)AST峰值*(U/L)WBC峰值*(×109)PaO2最低值(mmHg)对照组1435.4±14.765.4±41.16.0±3.214.4±11.511.0±10.864.1±30.3327.4±224.617.5±15.3164.1±183.2228.3±232.118±1139.9±11.6常规HP组2532.2±13.458.2±40.84.5±2.313.4±13.7 9.9±7.4 60.4±18.2224.3±179.612.9±10.2113.7±176.7146.0±147.419±958.9±9.2强化HP组2640.7±15.061.6±46.04.6±2.413.1±11.1 7.7±6.4 62.4±31.3168.8±138.013.4±8.8115.4±156.7155.8±183.216±768.2±14.0F值0.7360.0440.0730.0353.5010.0943.9460.8710.4660.7111.1886.551P值0.8410.9570.9350.9660.0360.9100.0240.4240.6300.4590.3120.003

注：*峰值是指患者住院期间检查最高值；APACHEⅡ=急性生理与慢性健康状况评分系统Ⅱ，Cr=肌酐，BUN=尿素氮，ALT=丙氨酸氨基转移酶，AST=天冬氨酸氨基转移酶，WBC=白细胞计数，PaO2=血氧分压

3 讨论

HP能快速清除血液内药物，被广泛用于各类农药中毒的治疗，且疗效显著，而对急性PQ中毒的治疗效果却一直存有争议[6-8]。口服PQ后，血药浓度迅速达到高峰，并立即开始向组织分布，血液中PQ峰值时间短、PQ水平不高，而以肺为主的靶器官PQ水平却居高不下，并持续损伤机体，这些特点给临床制定HP治疗PQ中毒的具体方案带来不便。HP应在PQ中毒后尽早使用[6]，但是否需要多次行HP治疗以及时间间隔尚无一致意见。

本研究结果显示，3组患者入院时一般资料无差异，经强化HP治疗后，Cr峰值、PaO2最低值显著改善，并且最终生存率也明显优于对照组。表明强化HP治疗能减轻患者脏器损伤、改善预后[9]。常规HP组与对照组相比，各项指标、生存率也表现出改善趋势，但差异无统计学意义，其原因可能与单次HP不能快速将血清PQ水平降至致死浓度下，以及纳入研究的病例数较少有关。

本研究结果显示，单次HP清除率为56%，与Pond等[10]研究结果相似，但均明显低于陈雁君等[11]体外实验中清除率大于97%的结果，可能与以下因素有关：(1)体内毒物残留持续吸收；(2)肝肠循环；(3)PQ由身体其他组织向血液内重新分布；(4)所用吸附剂剂量与血液循环次数不同。试验强化HP所得清除率实际为HP与自身清除率之和，第2、3次灌流的清除率均明显低于前一次灌流清除率，与随血清PQ水平降低，HP对PQ清除能力下降有关[12]，也有随时间推移血清PQ自身清除率降低的原因。

PQ进入血液后主要经肾脏随尿液排出体外或向各组织器官分布，极少被分解代谢。无外部净化措施时，人体吸收后，90%以上PQ经肾脏排出体外[12]。Kang等[13]研究也显示，在肾功能处于正常状态时，PQ低于1 mg/L时肾脏对PQ的清除能力高于HP，PQ高于1 mg/L时两者的清除率则相近；但随肾功能的降低，清除率会急剧下降，肾功能损伤与患者血液中PQ水平相关，因此中毒早期使用HP降低血液PQ水平，有助于保护肾功能，维持自身清除效率。本研究结果显示，对照组T3、T4时血清PQ水平较T1显著下降，符合血清PQ自身清除能力很强的结论，同时强化HP组T3时血清PQ水平已在致死浓度(2.67 mg/L)[14]以下，常规HP组在T4达此水平，对照组在T4时仍处于此浓度以上，提示有必要行强化HP治疗。

综上所述，强化HP能明显提高患者血清PQ清除率，有可能提高患者生存率，改善生存状态，单次HP治疗效果劣于强化HP治疗；建议急性PQ中毒患者应在综合治疗的基础上尽早、多次给予HP治疗，治疗时间间隔不宜大于6 h；并使用毛细管电泳快速检测患者血清PQ水平，决定HP次数。

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(本文编辑：贾萌萌)

Clearance Rate of Strengthened Hemoperfusion for Acute Paraquat Poisoning and Its Effects on Patients′ Prognosis

MOJun，CHENXiao-bing，XUTie,etal.

DepartmentofEmergency，theFirstPeople′sHospitalofLianyungang,AffiliatedtoXuzhouMedicalCollege，Lianyungang222002，China

Objective To explore the clearance rate of strengthened hemoperfusion(SHP)for acute paraquat (PQ)poisoning and its effects on patients′ prognosis.Methods 51 PQ poisoning patients admitted to the First People′s Hospital of Lianyungang from March 2010 to October 2013 were divided，according to visiting time，into groups convention HP(CHP group，n=25)，strengthened HP(SHP group，n=26)，another 14 patients who refused HP treatment enrolled in control group.All patients were given comprehensive treatment.CHP group given 1 HP treatment and SHP group given 3(the intervals was 6 h)after gastrolavage.A PQ standard curve was established.Venous blood was drawn and PQ concentration gained to calculate PQ clearance rates before HP(T1)，instantly after HP(T2)，at 8 h after HP(T3)，at 16 h after HP(T4)in 3 groups.Creatinine(Cr)，blood urea nitrogen(BUN)，white blood cell(WBC)，aspartate aminotransferase(AST)，alanine aminotransferase (ALT)and were monitored dynamically.Results There was no significant difference in gender，age，poison amount，time from taking poison to hospital admission，PQ concentration at admission，Cr at admission，BUN peak，ALT peak，AST peak，WBC peak among 3 groups(P>0.05).There was a good linear correlation at 0.25-16.00 mg/L in PQ standard curve(y=0.031 6x+0.011 2).There was difference in serum PQ concentration among 3 groups at different time points(P<0.05).In group comparison，PQ concentration was lower in SHP group than in control group at T2，T3，T4，lower in CHP group than in control group at T2(P<0.05).In intra-group comparison，PQ was lower at T2，T3，T4 than at T1 in groups SHP，CHP(P<0.05)，lower at T3，T4 than at T1 in control group(P<0.05).The 3 clearance rates of group SHP were 62%(16/26)，42%(11/26)，31%(8/26)，respectively，the difference was significant(χ2=5.079，P<0.05).The clearance rate of CHP was 56%(14/25). There was no difference between clearance rate of group CHP and the first clearance rate of SHP(χ2=0.161，P>0.05).Kaplan-Meier survival curve showed that the survival rate was 46.2% in SHP group(12/26)，36.0% in CHP group(9/25)，14.3% in control group(2/14)；the difference was significant(χ2=7.206，P=0.027).The survival rate was higher in SHP group than in control group(χ2=7.375，P=0.007)，there was no difference between groups SHP，CHP(χ2=1.337，P=0.248)or between groups CHP，control(χ2=2.568，P=0.109).Conclusion SHP may increase patients′ survival rate and improve their survival state.Single HP is inferior to SHP in effectiveness.Patients with acute PQ should be given early，repeated HP treatment based on comprehensive treatment.The intervals between HP treatments should be no more than 6 h.

Paraquat；Electrophoresis，capillary；Perfusion；Clearance；Prognosis

江苏省卫生厅科技项目(Z201226)

222002江苏省连云港市，徐州医学院附属连云港市第一人民医院急诊科(莫军，陈晓兵，王言理，刘克喜)；徐州医学院附属医院急诊科(许铁)

刘克喜，222002江苏省连云港市，徐州医学院附属连云港市第一人民医院急诊科；E-mail：18961325138@189.cn

R 916.4

B

10.3969/j.issn.1007-9572.2015.08.018

2014-11-26；

2015-01-20)