钙离子阻滞剂和硝酸脂类药物与胃食管反流病关系的研究

刘冬梅 李佳 李谨俐 卜伟 郑秀娟 王宇 徐静

随着人们生活水平和医疗条件的提高，我国开始进入老龄化社会，2014 年中国65 岁以上人口数量达到13755 万人，占全国比重10.1%。显然人均寿命的延长，心脑血管疾病的发生率的也相应增加，且呈年轻化趋势，研究表明60% ～70%的冠心病患者合并高血压病，需长期应用钙离子阻滞剂(如硝苯地平、氨氯地平、非洛地平等降压药)、硝酸酯类(如硝酸甘油、硝酸异山梨酯、单硝酸异山梨酯等扩冠药)等药物。但在临床实际工作中，经常发现应用这些药物的患者出现反酸、烧心、胸骨后烧灼感等症状，这些症状与应用的药物是否有相关性?有这些症状的患者是否就是胃食管反流病呢?本文就此临床问题进行进一步研究。胃食管反流病(Gastroesophageal reflux diease，GERD)典型症状表现为反流、烧心，非典型症状表现为腹痛、嗳气、胸痛等，及食管外症状表现。其并发症有上消化道出血、食管狭窄、Barrett 食管等，Barrett 食管其腺癌的发病率较正常人高10 ～20 倍［1］。治疗上以抑酸、改善食管动力等为主，但治疗后容易复发，严重影响患者生活质量。GERD 是一种慢性疾病，其发病率随年龄的增长而增长，在西方国家，发病率在7.0% ～14.0%，我国胃食管反流病的发病率近年也有上升趋势，北京和上海的发病率为5.7%［2-3］。研究表明硝酸脂类、抗胆碱能药物、钙离子阻滞剂等药物均可引起食管下括约肌(LES)压力松弛，使食管抗反流防御机制功能降低，引起GERD。本文主要探讨长期口服钙离子阻滞剂、硝酸脂类药物的患者中胃食管反流病的发生率，进而论证是否硝酸酯类药物和钙离子拮抗剂联用更容易引起GERD。

表1 钙离子阻滞剂组、硝酸酯类组和合用组一般情况比较

资料与方法

一、研究对象

选取2014 年3 月17 日至2015 年2 月17 日辽宁电力中心医院心内科门诊与住院患者共107 例。符合以下标准:(1)年龄大于18 岁。(2)近2 周出现反酸、烧心、非心源性胸痛等症状。(3)长期口服钙离子阻滞剂和/或硝酸脂类药物大于6 个月。(4)检查前7 天未用过抗酸药、抑酸药及促胃肠动力药物。(5)无食管及腹部手术史。排除标准:(1)急性冠脉综合征和/或心功能IV 级者。(2)心肌病和/或心脏瓣膜病者除外。(3)消化性溃疡、既往诊断过胃食管反流病者。(4)孕妇及哺乳期妇女。(5)体重指数大于28 kg/m2者。(6)合并哮喘，长期应用激素者。根据患者所服用的药物种类分别分为钙离子阻滞剂组、硝酸酯类药物组和合用组。

二、方法

1. 研究步骤:所有研究对象均建议行胃镜检查，对于能接受胃镜检查者，予行胃镜检查;对于不接受胃镜检查和胃镜检查阴性者，均行PPI 试验治疗。

2.胃镜:接受胃镜检查者，根据洛杉矶标准对反流性食管炎分级［4］。

3.PPI 试验治疗:对于不接受胃镜检查和胃镜检查阴性者，均进行1 周PPI 试验治疗(埃索美拉唑20 毫克，每天二次)。治疗7 天后症状缓解大于75%为治疗试验阳性，为非糜烂性反流病［5］。

4.GERD 诊断标准:胃镜检查或PPI 试验治疗两项中符合其中一项阳性者，即定义为GERD。

三、统计学方法

采用SPSS 16.0 统计软件进行数据处理。计量资料符合正态分布，以±s 描述，采用方差分析检验。计数资料以率描述，分析采用χ2检验。以P ＜0.05 为差异有统计学意义。

结 果

1. 一般情况:钙离子阻滞剂组、硝酸酯类组和合用组，在年龄、性别、所患疾病等方面差异均无统计学意义(P ＞0.05)(表1)。

2. 各组所用其他药物构成方面，钙离子阻滞剂组、硝酸酯类组和合用组所应用其他药物构成方面差异均无统计学意义(P ＞0.05)(表2)。

表2 钙离子阻滞剂组、硝酸酯类组和合用组所用药物构成

3. GERD 发生率:钙离子阻滞剂组、硝酸酯类组和合用组同意胃镜检查者分别为17、18、12 例，反流性食管炎发生率分别为11.76%、22.22%、50%;PPI 试验治疗分别为38、26、28 例，阳性者率分别为23.68%、26.92%、44.43%;GERD 阳性者(LA+PPI试验治疗阳性者)三组分别为27.5%、36.67%、55.88%，三组GERD 发生率之间比较有统计学意义(P ＜0.05)(表3)。

表3 钙离子阻滞剂组、硝酸酯类组和合用组胃食管反流病发病率比较

讨 论

胃食管反流病是由多因素造成的以食管下括约肌(LES)功能障碍为主的胃食管动力障碍性疾病，其中抗反流屏障结构与功能异常为主要的发病机制。本文主要研究长期应用钙离子阻滞剂、硝酸脂类药物人群中GERD 的发病率情况，选取口服钙离子阻滞剂和/或硝酸脂类药物6 个月以上的患者，结果合用组中GERD 的发生率为55.88%，与其他单用钙离子阻滞剂和硝酸脂类药物组比较差异有统计学意义(P ＜0.05)。

钙通道阻滞剂能阻断钙离子膜内流和细胞内钙的释放，从而引起食管平滑肌松弛，降低食管下段括约肌的压力［6-7］。硝酸酯类药物能活化鸟苷酸环化酶，增加平滑肌环鸟苷酸CGMP 的生成［8-9］，鸟苷酸环化酶和硝酸相互作用活化的蛋白激酶改变了平滑肌内的磷酸化过程，结果肌球蛋白的轻链去磷酸化，抑制平滑肌正常的收缩过程，可以引起LES松弛［10-11］。本组研究对象选取心内科患有冠心病和/或高血压等疾病的患者，需要长期口服钙离子阻滞剂和/或硝酸脂类药物，其中很多患者出现反酸、烧心等症状而就诊于消化内科，本文就此进行了研究，合用组中GERD 的发生率明显高于其他2组，说明同时应用这两种药物，对LES 可能有协同作用，进而增加GERD 的发生。

随着人口结构及生活方式的改变，心脑血管患者逐年增加，对长期应用心脑血管疾病药物的患者，尤其是老年人，我们应更加重视其消化道症状，对于出现反酸、烧心、嗳气等症状更应重视，及时完善相关检查，确定有无胃食管反流病，以免延误治疗，影响患者生活质量。

但本研究中忽略了一些问题，对此进行分析:(1)合用组中患者年龄较其他2 组更大一些，其应用钙离子阻滞剂和硝酸脂类药物组的病程更长，范围在1 ～19 年，有研究［12］表明老年人中重度食管炎、合并食管裂孔疝的发生率较高，而GERD 的发病率也随年龄的增长而增加。所以不能除外这部分人本身因年龄的增加而增加GERD 的发生率，还是因老年人肌肉韧带松弛并发食管裂孔疝的概率增高而增加了反流性食管炎的发生率，本研究中只有部分患者行胃镜检查，因资料有限，未进一步统计反流性食管炎的严重性和食管裂孔疝的发生率，而且对于不同意胃镜检查者均按NERD 计算，可能忽略一部分反流性食管炎患者，这些有待更进一步研究。(2)本文样本含量较少，加之部分患者因冠心病或高血压等疾病反复在我院住院治疗，对病例的选择可能存在一些偏倚，本文只是提出这个研究问题，具体有待更深层次研究。

本文虽然研究存在一些缺陷，但却是在临床工作中发现的问题，研究结果仍与相关文献一致，钙离子阻滞剂、硝酸脂类药物会影响LES 功能，进而导致GERD 的发生，所以本研究认为两种药物联合应用更容易发生GERD。

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