抑郁症与糖尿病共病的运动干预机制——瘦素抵抗假说

刘微娜，季 浏



抑郁症与糖尿病共病的运动干预机制
——瘦素抵抗假说

刘微娜1,2，季 浏1,2

糖尿病患者罹患抑郁症现象正吸引越来越多的关注，常用抗抑郁药又会增加糖尿病风险。运动可促进抑郁患者和糖尿病人的康复，但机制却不明确，更未见运动对二者共病机理研究。文献表明，对患抑郁症的肥胖人群而言，治疗应聚焦瘦素下游和瘦素抵抗通路。JAK2/STAT3是介导瘦素信号主要通路，其中的调解因子都需接受瘦素受体LepRb磷酸化的始动调节，而炎性细胞因子ICK则贯穿IKKβ/NFκB通路，二者都受SOCS3的抑制。由此提出，经由LepRb/ICK-SOCS3通路的瘦素抵抗可能介导了抑郁症与糖尿病共病的运动干预机制。这将有助于阐明抑郁症与糖尿病的共病机制，也可为二者的共病诊治提供新的药物靶点和非药物干预手段。

抑郁症；糖尿病；共病机制；瘦素抵抗；运动干预

抑郁症和糖尿病都是当今社会普发疾病，已成为全球医疗体系的重大负担。世界卫生组织报告，抑郁症占据世界疾病负担总数的4.8%，至2030年将跃居为发病率第一位的疾患；国际糖尿病联盟指出，全球约6.6%的人患有糖尿病，至2030年这一数字将上升到7.8%[29]。临床上，糖尿病患者罹患抑郁症现象正吸引越来越多关注，反之亦然[16]。更重要的是，目前临床上常用的抗抑郁药物，如三环类抗抑郁药(TCAs)、单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)、选择性5-HT再摄取抑制剂(SSRIs)等，都会增加糖尿病风险。因此，无论对抑郁症还是糖尿病的治疗方法和手段的研究，二者的共病机制都不容忽视。

以往研究表明，动物的代谢状态对其情绪和动机影响甚大[16]。脂肪组织分泌的细胞因子——瘦素，通过作用于中枢神经下丘脑中特定神经元上的瘦素受体(LepRb)激活下游不同的信号通路，在代谢平衡中起着至关重要的作用；另一方面，瘦素信号转导能力衰损则与肥胖症、糖尿病密切相关[14]。研究亦发现，瘦素通过与受体结合参与了对抑郁行为调节[1]。但无论是临床还是动物研究，两种病理状态下瘦素水平的变化都不一致，这可能是由于瘦素抵抗(leptin resistance)所致。SSRIs型的抗抑郁药氟伏沙明，能缓解内质网应激诱发的瘦素抵抗[13]。糖尿病表征的高瘦素水平亦是瘦素抵抗所致，正如同糖尿病人对胰岛素的抵抗[21]。有学者指出，对患抑郁症的肥胖人群而言，其治疗应聚焦于瘦素下游通路和瘦素抵抗通路而非瘦素本身[22]。本研究通过慢性皮质酮注射和高脂膳食联合处理，首次构建了抑郁和胰岛素抵抗的共病动物模型(depression-like and insulin-resistant state，DIR)，发现游泳运动可改善DIR小鼠的抑郁行为和胰岛素抵抗状态[20]。我们新近研究发现，游泳运动可提高慢性应激大鼠前额皮质区域瘦素及其受体的表达水平，进而改善其抑郁行为[19]。本研究由此提出抑郁症与糖尿病共病的运动干预机制——瘦素抵抗假说，并对其具体的介导机制加以阐释。

1 瘦素和瘦素受体

瘦素是一种脂肪源性的、由肥胖基因(ob)编码的多肽类激素，于1994年由Zhang等利用定位克隆技术首次发现[32]。其前体由167个氨基酸残基组成，进入血清中的成熟瘦素是切掉21个信号肽后由146个氨基酸残基所组成的瘦素分子，分子量为16KD。瘦素具有强亲水性，以单体形式存在于血浆中，主要通过一种特异性饱和转运的方式穿过血脑屏障进入大脑。瘦素最初被认为是一种抗肥胖激素，通过与下丘脑的受体(db)结合参与肥胖的负反馈调节，以维持能量平衡[10]。瘦素是蛋白质类激素，其受体位于下丘脑和脂肪细胞等靶细胞的膜上。瘦素受体是一个单一跨膜信号转导复合物，属于I型细胞因子受体家族。瘦素受体基因的选择性剪接产生6种瘦素受体亚型，根据其胞内区长度的不同分别命名为LepRa-f，但他们具有共同的胞外结合区[2]。其中长型瘦素受体LepRb具有完整的胞内段，是各受体中唯一具有信号转导作用的跨膜蛋白，瘦素以此发挥其信号转导通路的最大效应。LepRb是中枢神经系统唯一有活性的功能性受体亚型[28]，在参与控制情绪、情感的脑区，如海马、中脑、脑干、大脑皮质和杏仁核等脑区含量尤其丰富。丘脑下部是瘦素的一个靶组织，参与调控进食和能量代谢；骨骼肌是瘦素的另一个靶组织，在营养物质代谢过程中起非常关键的作用。目前，越来越多的证据已将瘦素功能从能量平衡控制扩展到其他生理过程，如生殖[6]甚或是认知[11]和抑郁[3]等神经退行性疾病。虽然有关瘦素在各类疾病中作用已开展了系列研究并取得了一定成果，但对其在多系统疾病之间的并发症研究却鲜有报道。如，有研究揭示了抑郁症与糖尿病的罹患风险，但遗憾的是，瘦素在二者间的共病机制尚不可知。

2 瘦素抵抗的信号转导通路

瘦素抵抗是由瘦素信号通路缺陷所引发的，如瘦素穿过血脑屏障的转运障碍(外周性抵抗)；瘦素受体功能的下降(长型受体LepRb突变会诱发中枢性抵抗，而LepRa等短型受体突变会诱发外周性抵抗)；瘦素信号转导的缺陷(中枢性抵抗)等[22]。研究发现，两个关键的细胞内因子——细胞因子信号传导抑制因子3(SOCS3)和蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)，可负调控瘦素信号[25]，故在瘦素抵抗中发挥着重要作用。SOCS3基因沉默可导致LepRb信号传导增加，即瘦素敏感性增加；同样，PTP1B敲除小鼠也会表现出对瘦素敏感性增加，PTP1B能够通过对Janus酪氨酸激酶2(JAK2)的脱磷酸作用而抑制LepRb信号传导[23]。细胞因子受体、胰岛素受体及瘦素受体结合相应配体后，受体酪氨酸磷酸化是最重要的激活形式。作为I型细胞因子受体，LepRb也可以通过JAK2调节细胞内信号，如信号转导和转录激活因子3(STAT3)的磷酸化和活化，非受体型蛋白酪氨酸磷酸酶11(PTPN11)细胞外调节蛋白激酶(ERK)通路，以及SOCS3反馈抑制通路[26]。一般认为，JAK2/STAT3途径是介导瘦素信号传导的主要通路。JAK2/STAT3信号通路可被SOCS3所抑制，SOCS3升高则是瘦素抵抗的重要标志。激活的JAK通过相互作用彼此磷酸化，并可磷酸化LepRb中的某些特定结构域(如Tyr985和Tyr1138位点)作为结合下游分子STAT3的位点。LepRb上磷酸化的Tyr985与酪氨酸磷酸酶(SHP-2)结合激活了细胞外调节蛋白激酶(ERK)的转录，同时抑制了STAT3 的活性。LepRb的Tyr1138磷酸化则可诱导STAT3的激活[15]，进而特异性诱导SOCS3表达。SOCS3通过与受体Tyr985位点结合反馈抑制JAK2/STAT3通路的活化，超过生理水平的SOCS3也可以直接与JAK2结合而抑制JAK2磷酸化。这样，瘦素通过LepRb活化引起的STAT3信号传导通路既介导了瘦素的生理功能，又能在持续瘦素刺激后通过诱导SOCS3的表达反馈抑制LepRb信号传导，从而可引起瘦素抵抗的出现。SOCS3虽然是STAT3直接的转录靶点，但另一方面，SOCS3又需接受诸如IL-6、TNF-α、NFκB等其他信号通路的调节[33]。

有意思的是，有证据表明，瘦素抵抗源于下丘脑的神经炎症和神经退行性病变[20]。神经炎症能导致瘦素抵抗，改变促进食欲和使食欲减退的神经元之间的平衡[25]。核转录因子κB(NFκB)，一种确定的起促炎作用的转录因子，在高脂膳食所诱发的下丘脑瘦素抵抗中起决定性作用[5]。研究发现，下丘脑内侧基底部NFκB的激活能够导致中枢瘦素抵抗[33]。敲除小鼠大脑中参与NFκB激活的关键因子亦证明，这条通路对于启动中枢性瘦素抵抗是至关重要的[5]。小鼠NFκB抑制蛋白激酶β(IKKβ)敲除后，可阻止因高脂膳食诱发肥胖过程中的瘦素抵抗和体重增加，其表型类似神经元SOCS3敲除的小鼠。高脂膳食能激活下丘脑c-Jun氨基末端激酶1(JNK1)[4]，这可能是通过IKKβ/NFκB依赖性的信号通路。而这种营养过剩所诱发的IKKβ/NFκB通路的激活可导致下丘脑SOCS3基因表达上调，进而诱发下丘脑的瘦素抵抗。另有研究表明，PTP1B也与IKKβ/NFκB炎症通路有关。例如，肿瘤坏死因子α(TNF-α)，一种IKKβ/NFκB通路的激活剂亦是基因产物，能增加下丘脑PTP1B的表达，而抑制神经元PTP1B能抵消因营养过剩诱发的瘦素抵抗[31]。而且，TNF-α的募集也可以激活磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)。虽然JAK的磷酸化位点尚不可知，但其亦可激活PI3K[15]。可见，JAK2/STAT3通路与IKKβ/NFκB通路在介导瘦素抵抗过程的机制非但不是彼此独立的，反而共同构成了瘦素抵抗的上、下游信号通路。JAK2/STAT3通路中的调节因子都需要接受LepRb磷酸化的始动调节，而炎性细胞因子(inflammatory cytokines，ICK)则贯穿IKKβ/NFκB通路，二者都受SOCS3反馈抑制。鉴于此，本研究提出瘦素抵抗的LepRb/ICK-SOCS3通路介导机制(图1)。

3 抑郁症与糖尿病的共病动物模型

LepRb/ICK-SOCS3介导途径又如何在抑郁症与糖尿病的共病机制中发挥作用呢？解决这一问题，抑郁症与糖尿病共病动物模型的构建筛选是关键，因为有些实验对人是有伤害的甚至是致命的。迄今已经有20多种方法可用以抑郁症动物模型的建立，如，慢性不可预见温和应激模型、获得性无助模型、行为绝望模型、母婴隔离模型以及神经生化改变模型等经典动物模型。遗憾的是，上述抑郁动物模型尚未有诱发糖尿病表征的文献报道。目前，糖尿病动物模型主要分3类：药物诱发性模型，如四氧嘧啶、链脲佐菌素、肾上腺素注射等；自发遗传性模型，如DB小鼠、T-KK小鼠、GK大鼠等；转基因模型，如GLUT-4、PTP-1B等基因敲除小鼠、GK/IRS-1双基因剔除小鼠、hIAPP过度表达大鼠等。此外，高脂膳食能够导致小鼠中枢系统瘦素抵抗，是诱发糖尿病的罪魁祸首[31]。新近研究发现，高脂膳食亦可诱发小鼠的抑郁行为[17]。同样，海马和前额皮质瘦素受体敲除(LepRb KO)小鼠也表现出抑郁行为[12]。中枢LepRb KO还足以诱发糖尿病表征，而LepRb再表达则可缓解糖尿病症状[9]。虽然高脂膳食和瘦素受体敲除都可分别诱发抑郁症或糖尿病，但尚未有研究基于同一动物模型同时探究两种病症。鉴于此，本研究提出，可通过高脂膳食和瘦素受体敲除的分别处理，构建两种抑郁症与糖尿病共病动物模型，旨在探讨二者共病机理的瘦素抵抗机制。4 瘦素抵抗介导的抑郁症与糖尿病共病的运动干预机制

研究发现，运动锻炼可以调节瘦素抵抗[25]。有证据也都表明，运动对包括抑郁在内的许多心理疾病都有着积极的作用，而且适当运动无任何副作用，还能降低心血管疾病、糖尿病等的发病率。除预防作用外，运动锻炼还可以促进抑郁症患者和糖尿病病人的康复[16]。虽然运动作为抑郁症或糖尿病的干预手段已广为关注，但潜在机制却不明确，更鲜见运动干预对二者共病机理的研究文献。研究发现，大鼠如在妊娠期和哺乳期高脂膳食饲养，其子代中枢瘦素敏感性会下降；但断奶后的自主跑轮运动提高了子代大鼠弓状核由瘦素诱发的STAT3磷酸化水平，从而改善了其瘦素敏感性[30]。急性运动降低了肥胖大鼠和肥胖小鼠下丘脑炎症反应和PTP1B蛋白水平，破坏了肥胖鼠下丘脑中PTP1B和JAK2之间的联系，这一效应是通过IL-6依赖的方式所介导[7]。另有研究发现，运动锻炼通过IL-6和IL-10的抗炎作用降低海马IKKβ/NFκB通路和内质网应激的激活，但可增加神经元JAK2和STAT3的酪氨酸磷酸化，进而可以抑制肥胖大鼠摄食过量[27]。本课题组前期研究发现，游泳运动可以通过改变大鼠前额皮质TNF-α等炎性细胞因子水平，进而改善慢性应激所诱发的大鼠抑郁行为[18]。运动锻炼还能通过提高糖尿病大鼠大脑皮层和下丘脑STAT3磷酸化、降低AMPK磷酸化和SOCS3表达，从而提高瘦素敏感性[24]。遗憾的是，无论是对抑郁动物还是抑郁症患者的运动干预研究，尚未见有关瘦素抵抗的介导机制文献。另一方面，抑郁症的瘦素研究正在吸引越来越多的关注[8]。本研究由此提出，经由LepRb/ICK-SOCS3通路的瘦素抵抗可能介导了抑郁症与糖尿病共病的运动干预机制(图1)。

图1 瘦素抵抗介导抑郁症与糖尿病共病的运动干预机制示意图

5 小结

自20多年前首次发现以来，瘦素在能量代谢平衡中的关键调节作用已经广为认可。本研究拓展了瘦素的一个新功能，即其在抑郁症中的可能作用。在此基础上，提出了经由LepRb/ICK-SOCS3通路的瘦素抵抗可能介导了抑郁症与糖尿病共病的运动干预机制。虽然现有研究文献支持这一瘦素抵抗假说，但仍有几个问题尚需澄清：1)瘦素抵抗的症状是什么？目前研究多是从诸如STAT3磷酸化或SOCS3表达等分子机制角度，判断瘦素抵抗的发生，未来研究应该确立像胰岛素抵抗症状一样明晰的瘦素抵抗症状；2)抑郁症与糖尿病共病的动物模型如何构建？本文虽提出了高脂膳食和瘦素受体敲除两种可能的共病模型，但并未有实验支持，动物模型的构建是二者共病机制研究的本源；3)选择何种运动干预方式？瘦素在抑郁症与糖尿病中的靶组织有所不同，虽然存在不同组织之间(如脂肪组织和脑组织)交互作用的可能性，但运动方式的选择应该兼顾二者各自的特异性。明确上述问题将会有助于阐明抑郁症与糖尿病的共病机制，也可为二者的共病诊治提供新的药物靶点和非药物干预手段。

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Mechanism of Exercise Intervention against Comorbid Depression and Diabetes—Hypothesis of Leptin Resistance

LIU Wei-na1,2,JI Liu1,2

Diabetic patients with depression phenomenon is attracting more and more attention,long-term use of tricyclic antidepressants and SSRIs will increase the risk of diabetes.Exercise promotes recovery of depressive patients and patients with diabetes,but the mechanisms underlying the exercise intervention still remain unknown.For diabetes patients with co-morbid depression,focus should be on downstream of leptin signaling and leptin resistance.JAK2/STAT3 pathway is involved in leptin signaling via leptin receptor (LepRb) phosphorylation,and inflammatory cytokines (ICK) induces IKKβ/NFκB activation.JAK2/STAT3 and IKKβ/NFκB pathway are inhibited by the suppressor of cytokine signaling 3 (SOCS3) in leptin resistance.Therefore,the current study puts forward that LepRb/ICK-SOCS3 pathway mediates leptin resistance in exercise intervention for comorbidity of depression and diabetes.The prospective findings may contribute to our understanding of the comorbidity between depression and diabetes,and suggest a new target or guide for pharmacological research and development against metabolic diseases.

depression;diabetes;comorbiditymechanism;leptinresistance;exerciseintervention

2015-07-23；

2015-11-26

国家自然科学基金项目(31200893)；“青少年健康评价与运动干预”教育部重点实验室建设项目(40500-541235-14203/004)；青少年POWER工程协同创新中心项目(44801400)。

刘微娜(1978-)，女，辽宁铁岭人，副教授，博士，硕士研究生导师，主要研究方向为抑郁症的运动干预，E-mail：weina1978@126.com；季浏(1961-)，男，江苏泰兴人，教授，博士，博士研究生导师，主要研究方向为体育心理学、学校体育学，Tel：(021)54345131，E-mail：lji@tyxx.ecnu.edu.cn。

1.华东师范大学 青少年健康评价与运动干预教育部重点实验室，上海 200241；2.华东师范大学 体育与健康学院，上海 200241 1.Key Laboratory of Adolescent Health Assessment and Exercise Intervention Ministry of Education,East China Normal University,Shanghai 200241,China;2.School of Physical Education and Health Care,East China Normal University,Shanghai 200241,China.

1000-677X(2015)12-0089-05

10.16469/j.css.201512012

G804.5

A