糖尿病肺部病变的分析与研究

杨青平，车红霞，王擒虎，祁琴，胡瑞萍，石磊，王明亮，董胜英

甘肃省第三人民医院内分泌科,甘肃兰州 730020

糖尿病肺部病变的分析与研究

杨青平，车红霞，王擒虎，祁琴，胡瑞萍，石磊，王明亮，董胜英

甘肃省第三人民医院内分泌科,甘肃兰州 730020

糖尿病属于常见疾病，而且也是一种多发性代谢性疾病，该病患者血糖若持续升高则可能引发全身多系统与脏器代谢异常，以及相关的结构改变与功能障碍，严重影响患者的生活质量与健康，需加强重视。从当前来看，对糖尿病合并症的研究主要集中在心血管、肾脏、神经、眼底等领域，近年来，糖尿病引起的肺部病变也开始得到临床医生越来越多关注。在20世纪70年代，Schuyler等首次提出糖尿病的靶器官也可能是肺脏，其发病机制尚不明确。Lin等也发现糖尿病可累及肺脏。肺脏是一个具有丰富的微血管和结缔组织的器官，高糖状态可导致微血管血液动力学改变及细胞外基质沉积等病理变化，这一过程可能与肺部出现一系列并发症及其进展有关。从已有的文献与报告中可知，该病患者存在不同程度肺功能降低、生化异常及肺脏形态学改变，并且肺纤维化、感染发生率高于非糖尿病患者。该文综述了糖尿病对肺功能、生化及形态的影响。

肺功能;糖尿病并发症;糖尿病肺病

1 肺功能的改变

1.1 肺弹性力降低

糖尿病患者或多或少会出现肺部微血管病变，而且肺部毛细血管出现基底膜增厚，进一步会出现1型上皮细胞与血管内皮细胞及细胞间的间质增多[1]，从而使得肺部结缔组织合成更多的蛋白，但其相应的讲解会明显减少，使得肺弹性蛋白与胶原蛋白呈现明显升高趋势，相应的弹性回缩力就会降低。此外，高血糖若持续而未能及时缓解，可能引发肺血管的内皮增厚，微循环病变会改变血流通透性，血管进而出现渗出性变化，间接地增加非弹性弹蛋白与胶质蛋白含量，降低其肺的顺应性，降低肺通气功能[2]。

1.2 肺通气功能障碍

研究报道[3]，不吸烟的2型糖尿病患者其肺总量（TLC）、用力肺活量（FVC）、肺活量（VC）等会明显降低，分析原因主要在于静息电位时患者每分钟的通气量变化并不大，但其呼吸代偿储备却有所下降，经过活动后其每分钟的通气量增加幅度下降，而且常合并有通气血流比例失调。有研究发现[4]，1型糖尿病病人存在明显的限制性肺功能紊乱，而2型糖尿病病人普遍可见弥散性功能损伤。糖尿病个体患肺部疾病（不包括肺癌）的风险增加，无论糖尿病病人是否合并呼吸道系统的症状，均伴有不同程度的限制性肺功能损伤。以下原因可造成肺通气功能减退：①气道与肺间质弹力蛋白有着一定的非酶糖基化作用，经过这种作用后弹性回缩力与肺容积或显著降低，同时也会导致气道弹性减退。②糖尿病患者多合并其他类型的疾病，尤其是自主神经病变与气道舒缩性失调等，这些都会对肺功能产生影响。③糖尿病患者的非肾上腺素能乙酰胆碱能递质会呈现下降趋势，而该物质主要经自主神经释放，在呼吸道中比较常见，为此会对肺部通气功能造成一定影响。

1.3 弥散功能障碍

糖尿病病人肺组织还存在弥散功能障碍，主要表现是一氧化碳弥散量(DLCO)和DLCO/VA下降，当存在持续高血糖或合并有微血管病变时表现更明显。张放等[3]报道，核转录因子（NF-kB）激活可能参与糖尿病血管并发症病理的形成过程，NF－kB激活、高血糖和其产生的大量氧化代谢产物，增加血管内皮细胞和单核细胞的粘附性，造成血管硬化，而糖尿病大鼠的肺组织NF-kB的表达显著增多、活性显著增强。以下因素可能造成弥散功能障碍：①当糖尿病缓则好的肺泡膜厚度、毛细血管内皮细胞基膜等会增厚，这样就会导致肺间质扩大，肺弹性蛋白与胶原蛋白也会呈现增加趋势，使得弥散距离扩大；②糖尿病患者的肺泡表面活性物质有一定下降趋势，使得肺泡追歼萎缩与闭塞等，从而使得气体交换面积缩小；③糖尿病会导致血液黏稠度增加与红细胞变形性下降，最终导致全身与肺循环等血流障碍，肺部血容量也会不断下降，使得弥散功能也逐渐降低；④糖尿病患者若合并弹性蛋白与胶原纤维蛋白含量增加，造成胶原纤维与弹性蛋白再改造与交联等；⑤糖尿病迁延不愈，可能反复发生低血糖，进而引发肺水肿，使得肺通气功能与弥散功能出现障碍，加重病情。

2 生化

糖尿病患者发生肺部病变十分常见，而研究认为其肺部改变主要是因为患者体内生物化学改变所致。从同类研究中发现糖尿病患者高血糖极易引发蛋白质非酶糖基化过度产生，从而引发神经病变与心肌病等并发症。糖基化终末产物（AGEs）在人体中有一定含量，而研究发现在糖尿病患者与动物体内这类物质都呈现明显升高趋势，而且会促发级联反应，从而使得内皮功能失衡，甚至引发血管内皮损伤。尽管正常状态下糖基化终末产物分布十分有效，但其受体却能广泛分布在肺组织中，一旦血糖升高后，该物质会过度生成，其与受体结合后会引发细胞内氧化应激性损伤，从而使得血管通透性呈现增加趋势。氧化应激过度产生，即活性氧分子（ROS）与（或）活性氮分子（RNS）过度产生也是肺部病变的主要原因。氧化应激常常被看做糖尿病并发症追要发生因素，而且可能是肺部并发症发生的最为主要原因。进一步的研究显示：糖尿病大鼠肺组织中基质金属蛋白酶-2（MMP-2）、基质金属蛋白酶-9（MMP-9)及基质金属蛋白酶抑制因子1（TMP-1）表达增多参与了糖尿病肺组织病变的发生、发展。此外，糖尿病肺部病变发生过程中还有一些物质起到了十分关键的作用[5]，比如一氧化氮合成酶（NOS）产生的一氧化氮与氧化衍生物亚硝酸盐等，可通过氧化、硝化等作用引发肺部病变。国内学者沈兴平等[6]通过研究后发现DM大鼠的肺部组织中有明显的氧化应激，而且随着肺部组织脂质氧化增强，其丙二醛也会显著升高，而丙二醛可与含有游离氨基的蛋白质与核算等交联，最终形成Schiff碱，对蛋白质与核算代谢有一定的干扰作用，使得肺组织结构与功能出现相应变化。

随着研究越老越深入，近期也有更多的研究与证据显示少数生长因子持续产生也会引发糖尿病肺纤维化。比如糖尿病患者组织中成纤维细胞生长因子的mRNA水平呈现升高趋势，而转化生长因子β1（TGF-β1）会对促纤维化反馈回路产生诱导。研究发现在糖尿病大鼠肺组织中TGF-β1活性增加，TGF-β1可以导致胶原蛋白在肺组织中过度积累。同时，研究中还显示链脲霉素会对糖尿病小鼠肺组织血浆纤维溶酶原的激活物抑制物产生诱导作用，同时也会诱导纤维结合蛋白、结缔组织生长因子等mRNA与蛋白质表达有一定上调。Kelly等研究表明，DM大鼠肺脏组织会受到氧化还原敏感性转录因子B抑制剂的保护，使得肺泡基底膜与肺间质炎症细胞的浸润呈现出减轻趋势，而氧化应激作用则会进一步减缓肺泡上皮损伤。

3 形态

为了进一步对糖尿病进行深入研究与探讨，国外学者通过大量的尸检报告，对糖尿病相关形态进行了总结与分析。从研究结果中可知，糖尿病患者肺部毛细血管壁、肺泡壁及基底膜等均显著比非糖尿病患者要更厚，该结论为糖尿病患者肺部受累提供了依据。糖尿病患者血管病理性改变主要指的是全身器官组织血管病变，而该病患者肺组织也有微血管超微结构的改变，表现出肺泡隔上皮细胞基板融合部与肺泡毛细血管内皮细胞基板有不同程度的增厚。这种微血管变化可能是高血糖引发的微血管内皮细胞损伤与血管通透性增加等所致。此外，从相关的动物实验研究结果来看，糖尿病大鼠模型其肺脏也有明显的微血管病变，表现有上皮细胞与毛细血管基底膜增厚、结节纤维化、局灶性蛋白沉积等。为此，部分学者认为糖尿病肺血管微血管病变和其他脏器的微血管病变基本一致，而且肺泡中也会出现巨噬细胞浸润等。

综上所述，肺部病变是糖尿病患者病理改变的靶器官之一，糖尿病患者或多或少的存在肺结构异常、病理改变及肺功能降低等，同时发生肺纤维化及肺感染的概率显著上升，不利于糖尿病患者的临床治疗及预后。糖尿病肺部病变的过程是由多种因素共同作用而成，包括氧化应激、糖基化终末产物、基质金属蛋白酶、多种生长因子等，上述因素会直接或间接的损伤肺组织，进而导致肺间质细胞外基质堆积和纤维化，最终造成肺功能障碍，危及患者的生命安全。

[1]Schuyler M，Niewoehner D,hkley S,et al.Abnomal Lung elasticity in juvenile diabetes mellitus[J].Am Rev Resp Dis，1976,113:37-41.

[2]lin CC,Chang CT,Li,TC,et al.Objective evidence of impairment of alveolar integrity in patients with non-dependent diabetes mellitus using radionuclide inhalation lung scan[J].Lung，2002，180(3):181-186.

[3]张放,刘秀娟,康健.糖尿病大鼠肺组织kB活性的研究[J].中华内科杂志,2009（48）:322-324.

[4]Kostolanska J,Jakus V,Barak L.Glycation and lipid Peroxidation in children and adolescents with type 1 diabetes Mellitus with and without diabetic complications[J].Pediatr Endocrinol Mctab,2009,22(7):635-643.

[5]穆维新,沈亚新,崔士杰.2型糖尿病大鼠肺组织基质金属蛋白酶-2、9及其抑制因子-1的表达变化.河北医学,2010,32（9）:1034-1037.

[6]沈兴平，舒昌达，何平.高糖及高胰岛素对肺泡巨噬细胞氧化应激的影响[J].中国病理生理杂志，2009，25(8)：1650-1651,1659.

R587

A

1672-4062（2015）07（a）－0049-02

2015-03-23）

杨青平(1966-),女，甘肃兰州人，硕士，内分泌主任医师，研究方向：糖尿病并发症。