乌头类中药与半夏配伍的现代研究进展*

吴　锦，庄朋伟，张艳军（天津中医药大学，天津300193）

·综述·

乌头类中药与半夏配伍的现代研究进展*

吴锦，庄朋伟，张艳军
（天津中医药大学，天津300193）

中药“十八反”是古代医家在长期实践中经验的总结，乌头类中药与半夏反药对是其重要组成部分。现从化学成分、药物效应、研究的不足等方面论述，并提出研究方面的展望。

乌头；半夏；十八反

中药配伍禁忌，是指中药联合应用时出现治疗效果减弱或毒性增强。中药“十八反”是中药配伍禁忌重要组成部分之一，是古代医家在长期实践中经验的总结。随着中医药受到越来越多的关注，通过现代科技及其手段对这些经验进行整理、研究，纠正偏差，使其更准确的指导临床用药成为了一项刻不容缓的工作。

常用的乌头类药物包括川乌、附子等，其中川乌为毛茛科植物乌头（Aconitum carmichaelii Debx.）的干燥母根，附子为毛莨科植物乌头（Aconitum carmichaelii Debx.）的子根加工品。乌头类中药主要毒性成分为乌头碱、次乌头碱等，可水解为单酯型生物碱，毒性降低；继续水解为胺醇型生物碱，毒性进一步降低。半夏为天南星科植物半夏［Pinellia ternate（Thunb.）Breit.］的干燥块茎。法半夏为半夏的炮制加工品，功效燥湿化痰。生物碱类物质是半夏药理活性的主要物质，有L-麻黄碱、胆碱、去氧胸苷、鸟苷、次黄嘌呤核苷等。

李慧平等［1］统计了317首汉以前的复方，使用相反配伍的方剂仅有3首，占总数的1%，其中包括赤丸之半夏、乌头，附子粳米汤之附子、半夏，其方借反乱之势收拨正之功。蒋永光等［2］统计了载方7 500首的《中医大辞典·方剂分册》中的方剂，发现各反药配伍中以乌头—半夏配伍最为常见，可见其应用的广泛性。李文林等［3］对1 964篇临床文献进行了统计，发现反药配伍多用于治疗疑难病。乌头—半夏配伍的复方常用治各种风寒、风湿性关节肿痛、癌性或神经疼痛、中风等。附子—半夏配伍的复方常用于治疗痰、瘀所致心脑血管疾病，或虚、寒所致消化系统、呼吸系统疾病。笔者从化学成分溶出的互相影响、配伍后对单药药效的影响、药物体内代谢过程、现代研究的不足等几个方面加以综述。

1　化学物质研究

乌头类药物主要毒性化学成分为双酯类乌头碱及单酯类乌头碱，配伍增毒可能是配伍药物使乌头类中药中双酯类生物碱溶出增多，减毒可能是配伍药物使双酯类乌头碱溶出减少。

刘文龙等［4］研究了生川乌头与生半夏、法半夏配伍后相比生川乌头单药生物碱的变化，发现生川乌头与生半夏配伍后双酯型生物碱含量升高，而与法半夏配伍后双酯型生物碱含量明显降低，产生这种差异的原因是煎煮液的pH值不同导致的，药液中双酯型生物碱含量随药液pH值的升高而降低。

王晖等［5］研究了半夏中的淀粉类成分对生川乌头中生物碱溶出的影响。淀粉类成分能够在煎煮液中抑制生川乌头中生物碱类成分的溶出，能够与游离生物碱发生一定形式的结合，从而影响生物碱在水溶液中的含量。而对于单酯型和醇胺型生物碱来说，去淀粉组中生物碱溶出量降低程度小于含淀粉组，而双酯型生物碱在去淀粉组中溶出量没有降低反而升高，这表示半夏中还有其他成分能够影响生物碱的溶出。

有研究报道［6-7］，以超高效液相色谱—飞行时间质谱联用技法分别分析了乌头半夏、附子半夏配伍后化学成分的变化。发现乌头、半夏配伍合煎后，主要双酯型二萜生物碱显著增加，一方面可能是由于半夏中的物质与乌头碱结合成盐，增加了毒性成分的溶出，另一方面可能是生物碱盐的稳定性得以使毒性成分以盐的形式存在。乌头、半夏合煎后相比合并液非酯化二萜生物碱含量显著降低，由此推测合煎过程中可能发生了由非酯化二萜生物碱向酯型二萜生物碱的转化，使双酯型二萜生物碱显著增加，毒性增加。附子、半夏配伍合煎液中毒性成分如次乌头碱、中乌头碱、乌头碱、去氧乌头碱等的含量明显增高，动物和细胞毒性实验研究结果表明其毒性大小依次为合煎液＞合并液≈附子＞半夏。

张鲁等［8］通过液相色谱-质谱联用（LC-MS）技术分析久煎处理的不同配伍组合，结合药液pH值的变化，分析差异标记物。发现制川乌头与法半夏配伍后毒性物质减少，随着法半夏比例的增大，药液pH值呈上升趋势，乌头类单酯型生物碱变化不显著，双酯型生物碱的量整体呈下降趋势，有毒成分明显减少，这可能与法半夏中的某些成分影响了乌头类生物碱的稳定状态有关。

2　.药物效应的研究

2.1药效研究现代研究表明川乌头主要功效抗心肌缺血、缺氧，镇痛抗炎，抗衰老等。半夏主要功效为止呕、镇咳、祛痰、抗炎、抗肿瘤和提高记忆等。

赖晓艺等［9］采用辐射热刺激甩尾法检测给药前及给药后不同时间点小鼠的痛阈值，研究了制川乌头与法半夏配伍后对制川乌头镇痛作用的影响，得出结论，制川乌头与法半夏配伍可显著降低制川乌头的镇痛作用，并能延迟制川乌头起效时间。

杨慧波等［10］分别以两种方法（水浸、水煎）提取附子、附子半夏配伍，采用热板（55℃）及醋酸扭体法，以小鼠痛阈和扭体次数为指标，测试生川乌头、半夏配伍后对镇痛作用的影响。发现生半夏与生川乌头配伍后相比单生川乌头镇痛作用明显减弱，并与生半夏呈明显的剂量依赖性；保持生川乌头、生半夏剂量比例不变，水煎剂的镇痛作用明显弱于水浸剂。

李玲等［11］采用心肌缺血再灌注模型，研究了白附片与姜半夏单用及配伍使用时对心肌缺血再灌注的保护作用及其机制。结果发现附子、半夏单用对心肌缺血再灌注无明显保护作用，两药配伍则有一定保护作用，可能是通过抗自由基和抗心肌细胞凋亡而发挥作用的。

2.2毒性评价张腾等［12］研究了生川乌头、生半夏醇提物按不同比例配伍后对小鼠的急性毒性。生川乌头—生半夏乙醇提取物配伍后，随着生半夏比例的增加，小鼠死亡率降低，得出结论：生川乌头与生半夏配伍无相反现象。

李玲等［13］灌胃给予大鼠附子、半夏、附子半夏混合煎液（2.5 g/kg），14 d后停药称质量，处死解剖，采集心脏、肝脏、肾脏标本，观察其形态学改变，心脏取血，测定各组血清乳酸脱氢酶、谷草转氨酶、肌酸激酶、谷丙转氨酶含量。配伍组乳酸脱氢酶、心肌激酶活性与单药组及对照组相比有统计学差异，心脏指数与心肌形态学改变相吻合，得出结论附子、半夏配伍用药后对心脏有明显的毒性反应，对肾脏和肝脏形态学有影响。

宿树兰等［14］提出配伍增毒的可能机制如下：1）诸药中化学物质可与乌头碱类生物碱生成盐类，促进了毒性成分的溶出，而盐类的稳定性使毒性成分可以稳定存在。2）有机酸类成分与含氮有机碱、无机盐等碱性成分改变了共煎液的理化性质，使毒性成分的存在状态和代谢过程发生改变。3）代谢产物在煎煮过程中形成胶体溶液，可能增加乌头碱类成分的溶出，或稳定毒性较强的双酯型乌头碱类成分。

2.3机制研究乌头碱类成分在体内的药动学研究较复杂，根据研究［15］乌头碱类生物碱在体内吸收迅速，在含乌头类中药的复方中，配伍中药可能对乌头碱类生物碱的吸收产生影响，产生增毒或减毒的效果。

2.3.1对细胞色素P450酶系的影响CYP450氧化酶系统为针对外源性和内源性物质进行N相氧化代谢的主要酶类［16］。外源性物质包括环境化合物、治疗药物和一些天然产物，它们能对CYP450酶系统产生诱导或抑制效应，这种催化的氧化反应的调控作用可改变诸多化合物的药理、毒理活性［17］。另外，CYP450酶系在肝脏微粒体中，参与内源性和外源性物质代谢的CYP450亚型主要有CYP1A2、CYP2E1和CYP3A［18］。有研究发现［19-21］，乌头、半夏合用后抑制了CYP1A2、CYP3A1/2的活性，CYP2E1呈明显的诱导，CYP1A2的蛋白表达水平下降。CYP1A2、CYP3A1/2在药物代谢中扮演重要角色，CYP1A2活性与药物的疗效或毒性及某些肿瘤的易感性密切相关，而CYP3A在许多外源化合物的代谢中起重要作用。中药成分复杂，但其有效成分仍遵循一般药物的代谢规律，故中药间同样面临基于P450酶系的相互作用的客观事实。

肖成荣等［22］研究了半蒌贝蔹配伍乌头对大鼠肝细胞色素P450酶含量的影响。发现乌头半夏配伍后可降低P450酶含量，与其相应单药组比有统计学差异，与正常对照组比无统计学差异；单药半夏组对b5含量无影响，乌头组可显著提高b5含量，乌头半夏配伍后可降低b5含量，与相应单药组及正常对照组相比均有统计学差异。

王宇光［23］探讨了乌头反药配伍单用及合用分别在酶活性水平、mRNA水平和蛋白水平上对主要的药物代谢酶CYP3A、CYP1A2及CYP2E1的影响。研究发现，在临床用药剂量连续给药7 d后，半夏组与对照组相比P450酶含量下降，有统计学差异，表明半夏对P450酶系的抑制作用；半夏—乌头组与对照组相比P450含量上升，有统计学差异，表现出两药合用后增加P450酶含量的作用。还报道了乌头碱的代谢主要由CYP3A催化，CYP1A2也有一定贡献，半夏—乌头组对CYP3A酶活性产生抑制作用，与含乌头碱的中药配伍应用后可能会降低乌头碱的代谢从而增毒。

2.3.2对抗氧化活性的影响各种疾病的致病因素与自由基氧化作用有关，药物的疗效与其抗氧化能力相关。而川乌头常用于治疗风湿类疾病［24-25］。有研究［26］采用FRAP法与DPPH·清除法探讨了半夏分别对乌头汤（川乌头6 g，黄芪9 g，麻黄9 g，甘草9 g，白芷9 g共煎）、制川乌头氧化活性和清除自由基能力的影响。得出结论：制川乌头—生半夏配伍增强总抗氧化性，但随生半夏剂量升高转变为抑制作用。制川乌头—生半夏配伍抑制DPPH的清除能力，并且随生半夏剂量升高其抑制作用增强。

3　现代研究的不足

3.1药物1）药材来源不清，基源无明确规定，炮制方法存在差异。乌头在古时以乌头属很多品种入药，现代其应用范围缩小［27］；乌头类中药包含川乌头、草乌头、附子等，其中附子根据炮制方法的不同可分为：附子、盐附子、白附片、黑顺片等；半夏根据炮制方法分为：生半夏、姜半夏、法半夏、清半夏、竹沥半夏等。法半夏炮制过程中使用了甘草、生石灰，而有研究表明［28］，四逆汤（附子5 g，干姜3 g，甘草5 g共煎）中毒性最强的乌头碱溶出量降低，虽然毒性较小的新乌头碱、次乌头碱含量增加，但整体还是毒性降低。甘草中黄酮类化合物与乌头碱结合，使水煎液中毒性成分降低［29］。这有可能是生附子、法半夏配伍后“不反”的原因。2）用药剂量、比例没有明确规定。有报道显示［30］乌头、附子与半夏在复方中配伍应用时，等量运用的情况最多，乌头、附子用量倍于半夏的情况相对较少。3）药物提取方法不明确。药物提取方法众多，常见的如渗漉法、水提法、醇提法等。不同的提取方法必然会造成有效成分的不同，在“十八反”的研究中，这也会导致不同的结果。4）临床上大部分反药使用都是在复方中与其他药并用的，而目前大部分的研究都忽略了这点，只考虑单味药与反药对的比较，未考虑反药对对整个复方的影响［31］。

3.2动物1）动物品系、品质没有明确规定，有的使用SD大鼠，有的使用Wistar大鼠，还有实验使用小鼠，所使用动物的体质量也没有明确规定，品种品质的差异成为制约“十八反”研究的一个原因。2）“十八反”是有条件的配伍禁忌。有学者［33］认为，在动物正常生理状态下给予反药药对以探讨“十八反”与临床用药相差较大，而临床上“十八反”配伍药对使用大部分情况都用于病理状态。因此反药配伍在什么情况下合用可以治疗疾病，在什么情况下会产生毒副作用，是目前“十八反”研究的重点。

4　　结语

近年来随着中药事业的发展，“十八反”问题越来越成为中医药工作者关注的焦点，受制于实验条件、研究思路等诸多因素，实验结果不尽相同。随着现代科学的发展，药理学、毒理学、制剂学、分子生物学、中药化学、药代动力学等学科必将为“十八反”的研究提供强有力的支持。

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Modern pharmaceutical research progress in incompatible combination of Aconitum and Rhizoma Pinelliae

WU Jin，ZHUANG Peng-wei，ZHANG Yan-jun
（Tianjin University of Tradition Chinese Medicine，Tianjin 300193，China）

“Eighteen Incompatible Medicaments”is a summary in the long-team practice experience by the ancient physicians，the incompatible combination Aconitum and Rhizoma Pinelliae is the important part of it.The research discussed the progress of the incompatible combination of Aconitum and Rhizoma Pinelliae from chemical composition，efficacy studies，summed up the deficiencies existed in the modern research，in order to provide some ideas for the further study of the incompatible combination of Aconitum and Rhizoma Pinelliae.

Aconitum；Rhizoma Pinelliae；Eighteen Incompatible Medicaments

R285.5

A

1673-9043（2015）05-0310-04

10.11656/j.issn.1673-9043.2015.05.14

国家重点基础研究发展计划（973计划）（2011CB 505300，2011CB505302）。

吴锦（1990-），女，硕士研究生，研究方向为十八反的毒理研究。

张艳军，E-mail:zyjsunye@163.com。

（2015-05-26）