可能切除的胰腺癌行新辅助治疗的研究进展

朱道俊综述，王新波审校

0 引 言

最新统计表明，胰腺癌死亡率在美国仍高居第4位，且在女性肿瘤发病率中位列第9［1］。5年生存率低于5%［2］。仅有15% ～20%的患者就诊时被诊断为可切除的胰腺癌，通过手术达到R0切除后，5年生存率为15% ～20%［3］。超过50%的患者确诊时已存在远处转移，只能进行姑息治疗。随着外科学的发展，有1/3的局部进展期胰腺癌从不可切除的胰腺癌中被分离出来，称为“可能切除的胰腺癌”［4］。

尽管手术方法和技巧在不断地更新(联合血管切除及血管重建)，手术切除率及手术安全性大大提高，但患者预后并无显著改善。近年来，人们对辅助治疗改善患者预后的意义已有基本共识，临床应用日益广泛，针对新辅助治疗的临床研究逐渐成为热点。

1 “可能切除的胰腺癌”进行新辅助治疗的理论基础

国际抗癌联盟(Union for International Cancer Control，UICC)/美国癌症联合委员会(American Joint Committee on Cancer，AJCC)将胰腺癌分为0～Ⅳ期，0期为原位癌，Ⅰ、Ⅱ期为可切除胰腺癌，Ⅲ、Ⅳ期为不可切除胰腺癌。近年来，随着对胰腺癌生物学行为的认识逐渐加深，出现了新的分类，即局部进展期胰腺癌，其中有一类称为“可能切除的胰腺癌”，对于外科医师更有意义。局部进展期胰腺癌或可能切除的胰腺癌的定义国际上尚未形成明确共识。从外科角度来说，“可能切除”是指在技术上可以切除病灶，但从肿瘤学角度来说并未达到R0切除，存在较高的复发风险。这一分类的临床意义在于通过治疗药物的发展、新的治疗方式的出现，有可能将患者从不可根治性切除的状态转化为可根治性切除的状态，为这部分患者提供潜在的治愈机会。

从解剖学的角度来定义“可能切除的胰腺癌”主要有美国肝胰胆协会(American Hepato-Pancreato-Biliary Association，AHPBA)/消化道外科学会(Society for surgery of the Alimentary Tract，SSAT)/美国肿瘤外科学会(Society of Surgical Oncology，SSO)标准、MD安德森(MD Anderson)标准和美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)标准［5］。各标准之间大同小异，并无本质上的区别。

NCCN指南对“可能切除的胰腺癌”的定义包括以下3点:①肿瘤毗邻或包绕肠系膜上静脉、门静脉使管腔狭窄但不累及相邻动脉，或肠系膜上静脉、门静脉局部管腔阻塞但可切除及重建;②肝总动脉起始处被包绕但腹腔干未受累，或肿瘤毗邻肠系膜上动脉但范围≤180°;③无远处转移［6］。

M.D.Anderson肿瘤中心明确了肿瘤侵犯方式的概念:“包绕(encasement)”表示肿瘤已侵犯血管半周以上(＞180°)，而“受累(involvement)”则表示肿瘤侵犯血管半周以下(≤180°)。还提出了基于CT解剖学的可能切除的胰腺癌标准:肝总动脉被肿瘤小段包绕，腹腔干尚未受到侵犯，能够切除标本及重建消化道;肠系膜上动脉受累少于半周(≤180°);肠系膜上静脉近段或门静脉汇合处闭塞，且上下血管适合重建［7］。

“可能切除的胰腺癌”进行新辅助治疗可能具有以下优势:①新辅助治疗能在不同程度上控制或缩小原发病灶，使部分局部进展期胰腺癌停滞、甚至降期，增加患者接受根治性手术的机会［8］;②术后残留肿瘤组织可能因手术刺激发生反应性增殖加快，增加肿瘤复发和远处转移，而新辅助治疗可能抑制这一过程;③术后残余肿瘤组织血供差，难以达到有效的血药浓度，影响辅助治疗效果;而术前肿瘤组织血供未受到破坏，对放化疗敏感性较好;④新辅助治疗可以帮助了解肿瘤对放化疗的敏感程度，如新辅助治疗效果不佳，那么术后再行辅助治疗的必要性可能不大;⑤术前患者一般情况较好，对放化疗耐受性也较好，而术后患者能否很好地耐受放化疗，在很大程度上取决于术后恢复情况［9］;⑥新辅助治疗引起胰腺组织纤维化，从而降低胰瘘的发生率［10］。

2 “可能切除的胰腺癌”进行新辅助治疗的价值

“可能切除的胰腺癌”患者被认为在新辅助治疗中能够获得很好的局部控制率，肿瘤降期，提高R0切除率，而不会明显增加治疗相关毒性。

Gillen等［11］的荟萃研究发现，新辅助治疗(尤其是联合放化疗)可获得较好的疾病控制率和肿瘤缓解，且新辅助治疗引起的3级或4级毒性反应率约为29.4%。而最新的随机对照实验显示，辅助化疗的3级或4级毒性反应率在8.4% ～22%。对于可能切除的胰腺癌患者，术前经联合放化疗后可使部分患者获得根治性切除，5年生存率达到20%，与可切除胰腺癌患者一致。

Strobel等［12］进行了一项包含257个病例的临床研究，257例可能切除的胰腺癌患者均接受了新辅助治疗，其中120例接受了手术治疗。研究发现:可能切除的胰腺癌患者在行新辅助治疗后接受手术治疗可获得40%的R0/R1切除率，并且生存期与可切除性胰腺癌的患者相近。研究还发现可能切除的胰腺癌患者在新辅助治疗后是否应该行手术探查，术前的CA19-9的水平具有很好的参考价值。

VanHouten等［13］研究表明，对于可能切除的胰腺癌，行新辅助治疗后的手术切除率为75.3%(经影像学确定)和80.2%(经手术探查确定)，而直接行手术治疗的切除率为84.6%。行新辅助治疗的术后并发症出现概率为31.4%，而直接手术的术后并发症发生率为41.9%。行新辅助治疗的术后死亡率为3.6%，而直接手术的术后死亡率为1.7%。此外，只行手术治疗及手术+辅助治疗的中位生存期分别为19.8个月和19.9个月，而新辅助治疗+手术的中位生存期能达到27.2个月，具有显著优势。

Ravikumar等［14］进行了一项多中心回顾性队列研究，1588例可能切除的胰腺癌患者中840例接受标准胰十二指肠切除术，230例接受标准胰十二指肠切除术联合静脉切除，518例行短路手术(肿瘤旷置术)。统计结果显示:联合静脉切除的患者术后并发症与标准胰十二指肠切除术患者相似，中位生存期也无显著差异，分别为18个月和18.2个月。

Mollberg等［15］的荟萃分析发现，在2243例患者中，366例患者接受了联合动脉切除的胰腺肿瘤切除手术，结果动脉切除组患者的并发症发生率显著升高，而预后较差。建议动脉切除应仅限于严格选择的患者［16］。

综上所述，新辅助治疗能够提高可能切除的胰腺癌患者的R0切除率，且安全性较好，未明显增加围手术期并发症。在长期预后方面，能达到与可切除胰腺癌患者相当的生存期。联合静脉切除并未明显增加术后并发症发生率，并且预后良好;联合动脉切除仅限于严格选择的患者。

3 新辅助治疗方案

虽然NCCN给出了比较确定的“可能切除的胰腺癌”的概念，并推荐对该类患者采用新辅助治疗，但具体的治疗方案并未达成一致。一些多中心随机对照研究、前瞻性队列研究正在进行中，尚缺乏充足的循证医学证据。

关于新辅助治疗的方法，目前主要有3种:①先行8周以吉西他滨为基础的全身化疗，再行联合放化疗(以5-氟尿嘧啶、吉西他滨、卡培他滨等为放疗增敏剂);②直接行联合放化疗，化疗药物主要有吉西他滨、卡培他滨、替吉奥等;③只行全身化疗，化疗药物主要是吉西他滨、卡培他滨和5-氟尿嘧啶［5］。第一种方案目前研究较多，这种“全身化疗联合放化疗”模式，首先给予8周的全身化疗，再予以半剂量的联合放化疗，不仅能对肿瘤进行全身和局部控制，还可以减少放化疗引起的不良反应。主要缺点是术前治疗时间较长，虽然大部分患者都能完成治疗计划，但是否会对手术治疗及术后恢复造成影响仍需更多的研究。第二种方案即联合放化疗，虽然可以在治疗早期及时并有效地控制肿瘤的局部和全身进展，缩短术前治疗时间，但是广泛的放疗与全量化疗会引起严重的毒性反应，以致部分患者不能耐受。第三种方案一般较多地采用以吉西他滨为主的单药或多药联合。这种方案虽然简单易行，但临床上需注意吉西他滨耐药的发生。如何增加胰腺癌细胞对吉西他滨的敏感性，改善胰腺癌化疗效果也是目前研究的热点［17］。Karnofsky评分在70% ～80%，吉西他滨单药为标准方案;若Karnofsky评分在90% ～100%，可以考虑吉西他滨联合多西紫杉醇或厄洛替尼等。这一方案虽然简单易行，患者耐受性也较好，但“可能切除的胰腺癌”患者术前仅行化疗的循证医学证据仍较少，有待进一步研究验证［18］。

新的化疗药物相继问世，有的已经应用于临床并取得较好的疗效，有的尚需更多的研究和临床实践来证实。

3.1 替吉奥 它是新一代口服氟尿嘧啶衍生物，包含替加氟、吉美嘧啶、奥替拉西钾3种成分。多项临床试验已经证实替吉奥在进展期胃癌中具有较高的有效率，良好的耐受性和安全性［19］。目前已作为晚期胰腺癌的一线化疗药物在临床上应用。但是在“可能切除的胰腺癌”新辅助治疗中的应用尚缺乏充足的循证医学证据，但鉴于替吉奥在胃癌、非小细胞肺癌等多种恶性肿瘤患者中均表现出了良好的有效率及较小的毒副作用，随着大样本前瞻性研究的开展，以替吉奥为基础的联合化疗方案有望在“可能切除的胰腺癌”新辅助治疗中展现一定的应用价值。

3.2 白蛋白结合型紫杉醇(nab-paclitaxel) 它利用白蛋白的生物学特性，增加肿瘤细胞对紫杉醇的摄取，同时减少了传统紫杉醇中聚氧乙烯蓖麻油等助溶剂引起的副作用。研究证明nab-paclitaxel既能够针对肿瘤细胞又能针对肿瘤间质起作用，它与吉西他滨联合应用能够使肿瘤基质减少，增加肿瘤血管生成和提高肿瘤内吉西他滨的浓度。Heinemann等［20］研究证明:nab-paclitaxel联合吉西他滨能够明显增加已发生转移的胰腺癌病人的总体生存期、无疾病进展生存期。该方案是胰腺癌化疗领域中的重大突破，已成为胰腺癌新辅助治疗的热点。

3.3 FOLFIRINOX联合化疗方案 该方案(包含奥沙利铂、伊立替康、氟尿嘧啶和亚叶酸钙)现在也被列为一线化疗方案。研究证明FOLFIRINOX比单独应用吉西他滨具有更高的缓解率、总体生存期、无疾病进展生存期和一年存活率，但是FOLFIRINOX方案的毒性反应也较多。Conroy等［21］进行了一项研究比较转移性胰腺癌患者应用FOLFIRINOX方案与吉西他滨化疗方案在有效性及安全性方面的差异。研究随机选取了342例美国东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)评分在0～1分的转移性胰腺癌患者，均等分成2组分别接受FOLFIRINOX方案和吉西他滨方案。统计分析表明，FOLFIRINOX组的中位总体生存期为11.1个月，长于吉西他滨组的6.8个月(P＜0.001)。FOLFIRINOX组客观缓解率为31.6%，高于吉西他滨组的9.4%(P ＜0.001)。此外，FOLFIRINOX 组不良反应事件更多，该组5.4%的患者出现发热性中性粒细胞减少。该研究表明:转移性胰腺癌患者应用FOLFIRINOX方案比吉西他滨具有更好的生存期优势，但同时不良反应也更多。对于ECOG评分较好的转移性胰腺癌患者，FOLFIRINOX方案是有效的一线治疗方案。“可能切除的胰腺癌”患者的ECOG评分一般较低，对FOLFIRINOX方案具有更好的耐受性。但是相关研究仍较少，而且如何降低其较高的毒性反应率也应继续研究。

随着研究的进展，更多的治疗方案被提出来，如分子靶向治疗(EGFR抑制剂厄洛替尼)、抗肿瘤血管生成、肿瘤间质治疗等。针对Survivin基因表达的靶向治疗(如Survivin DNA疫苗、Survivin分子抑制剂等)也正在研究当中［22］。但无论治疗药物或者方案如何进一步地发展，临床医生都希望可能切除的胰腺癌患者是否应常规行新辅助治疗有明确的结论。

4 结 语

虽然“可能切除的胰腺癌”行新辅助治疗的提出为胰腺癌的治疗提供了新的思路。但是目前仍缺乏高质量循证医学证据，限制了新辅助治疗在临床上的应用推广。有研究者得出结论:新辅助治疗能够提高可能切除的胰腺癌患者的R0切除率并延长生存期［23］。但只是小样本的随机对照研究。NCCN指南提倡对“可能切除的胰腺癌”行新辅助治疗，中国专家共识认为对可能切除的胰腺癌患者推荐参加临床研究［24］。因此对于可能切除的胰腺癌，新辅助治疗是否会成为标准治疗方案还需要更多的研究。此外，在胰腺癌的诊治过程中，强调遵循多学科综合诊治的原则，制定科学、合理的诊疗计划，积极应用手术、放疗、化疗、介入以及分子靶向药物等手段综合治疗，以期达到治愈或控制肿瘤发展、改善患者生活质量、延长生存时间的目的。不久的将来，新辅助治疗或许成为其不可或缺的重要环节。

［1］ Siegel R，Ma J，Zou ZH，et al.Cancer Statistics，2014［J］.CA Cancer J Clin，2014，64(1):9-29.

［2］ Wolfgang CL，Herman JM，Laheru DA，et al.Recent Progress in Pancreatic Cancer［J］.CA Cancer J Clin，2013，63(5):318-348.

［3］ Vincent A，Herman J，Schuliek R，et al.Pancreatic cancer［J］.Lancet，2011，378:607-620.

［4］ Assifi MM，Lu XY，Eibl G，et al.Neoadjuvant Therapy in Pancreatic Adenocarcinoma:A Meta-Analysis of Phase II Trials［J］.Surgery，2011，150(3):466-473.

［5］ Kang CM，Hwang HK，Choi SH，et al.Controversial issues of neoadjuvant treatment in borderline resectable pancreatic cancer［J］.Surg Oncol，2013，22(22):123-131.

［6］ Callery MP，Chang KJ，Fishman EK，et al.Pretreatment assessment of resectable and borderline resectable pancreatic cancer:expert consensus statement［J］.Ann Surg Oncol，2009，16(7):1727-1733.

［7］ Abrams RA，Lowy AM，O'Reilly EM，et al.Combined modality treatment of resectable and borderline resectable pancreas cancer:expert consensus statement［J］.Ann Surg Oncol，2009，16(7):1751-1756.

［8］ Talamonti MS，Small W Jr，Mulcahy MF，et al.A multi-institutional phase II trial of preoperative full-dose gemcitabine and concurrentradiation for patients with potentially resectable pancreatic carcinoma［J］.Ann Surg Oncol，2006，13(2):150-158.

［9］ 曹 喆，张太平，赵玉沛.“可能切除的胰腺癌”新辅助治疗研究进展［J］.中华外科杂志，2014，52(6):464-466.

［10］ Homma Y，Taniguchi K，Murakami T，el al.Immunological impact of neoadjuvant chemoradiothempy in patients with borderline resectable pancreatic ductal adenocarcinoma［J］.Ann Surg Oncol，2013，21(2):670-676.

［11］ Gillen S，Schuster T，Meyer zum Büschenfelde C，et al.Preoperative/Neoadjuvant Therapy in Pancreatic Cancer:A Systematic Review and Meta-analysis of Response and Resection Percentages［J］.PLoS Med，7(4):e1000267.

［12］ Strobel O，Berens V，Hinz U，et al.Resection after neoadjuvant therapy for locally advanced，"unresectable"pancreatic cancer［J］.Surgery，2012，152(3 Suppl 1):S33-S42.

［13］ VanHouten JP，White RR，Jackson GP.A Decision Model of Therapy for Potentially Resectable Pancreatic Cancer［J］.J Surg Res，2012，174(2):222-230.

［14］ Ravikumar R，Sabin C，Hilal MA，et al.Portal Vein Resection in Borderline Resectable Pancreatic Cancer:A United Kingdom Multicenter Study［J］.J Am Coll Surg，2014，218(3):401-411.

［15］ Mollberg N，Rahbari NN，Koch M，et al.Arterial Resection During Pancreatectomy for Pancreatic Cancer A Systematic Review and Meta-Analysis［J］.Ann Surg，2011，254(6):882-893.

［16］ 中国临床肿瘤学会胰腺癌专家委员会.胰腺癌综合诊治中国专家共识(2014年版)［J］.临床肿瘤学杂志，2014，19(4):358-370.

［17］ 李东正，魏 尉，安 勇，等.miR-100通过抑制PLK1提高胰腺癌细胞株SW1990吉西他滨敏感性的影响及作用机制［J］.医学研究生学报，2013，26(12):1250-1253.

［18］ Heinemann V，Haas M，Boeck S.Systemic treatment of advanced pancreatic cancer［J］.Cancer Treat Rev，2012，38:843-853.

［19］ Tajima H，Ohta T，Kitagawa H，et al.Pilot study of neoadjuvant chemotherapy with gemcitabine and oral S-1 for resectable pancreatic cancer［J］.Exp Ther Med，2012，3(5):787-792.

［20］ Heinemann V，Reni M，Ychou M，et al.Tumour-stroma interactions in pancreatic ductal adenocarcinoma:Rationale and current evidence for new therapeutic strategies［J］.Cancer Treat Rev，2014，40(1):118-128.

［21］ Conroy T，Desseigne F，Ychou M，et al.FOLFIRINOX versus gemcitabine for metastatic pancreatic cancer［J］.N Engl J Med，2011，364(19):1817-1825.

［22］ 徐 东，许利剑.凋亡抑制基因Survivin在胰腺癌中的研究进展［J］.医学研究生学报，2013，26(3):319-322.

［23］ McClaine RJ，Lowy AM，Sussman JJ，et al.Neoadjuvant therapy may lead to successful surgical resection and improved survival in patients with borderline resectable pancreatic cancer［J］.HPB，2010，12(1):73-79.

［24］ 胡应霞，张海蓉.微小RNA与胰腺癌关系研究进展［J］.医学研究生学报，2014，27(4):435-438.