治疗特发性肺纤维化药物的药理研究及临床应用进展

杜 毅

(天津市环湖医院，天津 300060)



治疗特发性肺纤维化药物的药理研究及临床应用进展

杜 毅

(天津市环湖医院，天津 300060)

特发性肺纤维化是以普通型间质性肺炎为特征性病理改变的一种慢性炎症性间质性肺疾病，肺泡单位结构紊乱、肺纤维化和弥漫性肺泡炎为其主要表现，目前尚无有效的治疗手段。药理实验证明，采用抗炎治疗和抗纤维化治疗及细胞因子及其特异性抑制剂治疗药物可以抑制肺纤维化进程。临床常采用糖皮质激素、免疫抑制、抗氧化治疗和抗纤维化治疗减缓特发性肺纤维化进程，现就治疗特发性肺纤维化药物的药理研究及临床应用进展做一综述。

特发性肺纤维化，药理研究，临床应用

特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)是指原因不明并以普通型间质性肺炎(UIP)为特征性病理改变的一种慢性炎症性间质性肺疾病，肺泡单位结构紊乱、肺纤维化和弥漫性肺泡炎为其主要表现。与其他特发性间质性肺炎相似，该病系损伤、炎症和修复过程的失常所致，过度修复和纤维化为本病的特点。IPF的预后很差，一般确诊后平均存活时间只有3～5年。由于其发病机制较复杂，尚无有效治疗手段，且预后较差，成为国内外研究的热点。本文就现今治疗IPF药物的药理研究进展及临床应用做一综述。

1 药理研究

1.1 大环内酯类药物抗炎治疗 长期以来大环内酯类药物(MA)作为抗生素临床应用广泛。该类药物分子结构都具有一个12-16 碳内酯环，属于快速抑菌剂，其抗菌机制是通过阻断细菌50s 核糖体中肽酰转移酶的活性来抑制其蛋白质合成。近些年，除了大环内酯类药物的抑菌作用，其抗炎作用也被广泛关注。大环内酯类药物的抗炎机制是通过减少IL-17分泌，逆转Th17/Treg 失衡，从而减轻肺纤维化患者的免疫炎症。阿奇霉素改善肺功能、减轻肺纤维化的作用是通过减轻博来霉素诱导的肺纤维化模型鼠肺组织梭形细胞增殖和Ⅰ型胶原沉积，抑制Th17 表达，逆转Th17/Treg失衡达到的[1]。红霉素则通过抑制多形核白细胞(polymorphonuclear，PMN)功能来减轻炎症反应，发挥对肺纤维化的治疗作用，其用药剂量主张小剂量(0.25 g/d)长期口服。长期服用华法林的老年患者在合用红霉素时，由于凝血酶原时间延长，增加出血的风险，如必须合用，应调整华法林的剂量，并观察凝血酶原时间。

1.2 抗纤维化治疗药物

1.2.1 秋水仙碱 秋水仙碱是从百合科植物秋水仙中提取的一种生物碱，代谢产物为去甲秋水仙碱(colehiceine)，为抗痛风治疗的一线药物。近些年，还发现秋水仙碱可以减少胶原纤维形成,原因为抑制成纤维细胞的胶原合成和分泌,同时刺激特异性胶原酶的合成，并提高其在体内的活性，促进胶原的溶解和降解[2]。该药还可以破坏细胞骨架的完整性，减弱致纤维化因素，通过抑制炎症细胞浸润从而抵制致纤维化细胞的生物学行为。石宇红等[3]将秋水仙碱给予使用博来霉素致肺纤维化的大鼠，与对照组比较显示早期肺泡炎减轻，晚期肺纤维化程度减轻，血清及BALF中TNF-α及IL-8水平明显下降(P<0.01)，胶原退化,胶原形成减少。

1.2.2 吡非尼酮(PFD) 由美国InterMune 公司研发的吡非尼酮用于治疗轻至中度特发性肺纤维化，其抗肺纤维化的机制为调节TGF-β和PDGF等致纤维化细胞因子的形成，降低成纤维细胞的生物学活性，使细胞增殖减少，使胶原纤维Ⅰ和Ⅲ表达下降[4],抑制基质胶原合成。目前已在日本、印度和欧盟等地上市，吡非尼酮可以抑制肺脏、肝脏、心脏和肾脏等多个器官的纤维化形成。吡非尼酮通过静脉给药后在包括肺、肝、肾等多脏器均能形成较高的组织浓度，最终由肾脏从肌体代谢。Schaefer等[5]报道称,PFD可以使大鼠的细胞因子的生成减少，延缓肺纤维化进程，并且使TGF-β引起的胶原合成受到抑制。

1.2.3 γ型干扰素(IFN-γ) 有研究表明，干扰素γ对人和动物的肺纤维化有一定的防治作用，其机制可能与减少转录因子GATA3的表达有关。有研究表明，转录因子GATA3在肺纤维化的发生发展中起重要作用[6]。涂军伟等[7]通过检测博来霉素诱导肺纤维化大鼠模型外周血单个核细胞(PMBC)GATA3 mRNA 的表达，发现与对照组相比，IFN-γ干预后，GATA3 基因表达减少，从而逆转Th2 的激活，恢复Th1/Th2的平衡，减缓肺纤维化的发展。

1.3 细胞因子及其特异性抑制剂治疗药物 随着人们对肺纤维化病理机制的研究，发现了很多与肺纤维化进程相关的细胞因子。通过对免疫学的研究，发现在肺纤维化发生时，多种细胞因子被肌体产生及释放，其中较重要的细胞因子包括转化生长因子β(TGF-β)、肿瘤坏死因子α( TNF-α)和血小板衍生因子(PDGF)。通过对这几种细胞因子进行深入分析，研发出了很多特异性强且药理作用明显的新药物，虽然很多药物仍处于药理研究阶段，但已为肺纤维化的治疗带来了新的靶点及方向。

1.3.1 TGF-β单克隆抗体 TGF-β可以对胶原合成产生直接和有效的刺激，在肺纤维化的发展中起重要作用，通过增强结缔组织生长因子(CTGF)的活性、促进成肌纤维细胞的形成，以及胶原和蛋白聚糖的产生[8]，其作用机制与激活Smads 蛋白通路有关。Bergeron A等[9]以半定量逆转录-聚合酶链反应测定信使核糖核酸(mRNA)编码的细胞因子表达，通过比较IPF组和对照组的17个肺组织样本，发现TGF-β的mRNA含量有所增加，其蛋白水平也通过免疫组化结果得到证实。同时动物实验也证实，将TGF-β单克隆抗体TB21给予使用博来霉素诱导的大鼠肺纤维化模型2周，对肺组织进行生化分析。与对照组比较，发现单克隆抗体组的肺间质炎症细胞明显减少，肺纤维化程度减轻[10]。

1.3.2 TNF-α 抑制剂 TNF-α通过诱导炎症细胞的吸附，促进炎症反应的发生；还可以调节其他细胞因子的产生，使胶原蛋白沉积，并促进纤维细胞增殖，在IPF的发生过程中起到重要作用。Liu 等[11]研究发现，TNF-α在促进纤维化的发生的同时，还可以使纤维蛋白溶酶原抑制物Ⅰ的产生增多，抑制ECM 降解。肺纤维化大鼠通过TNF-α 拮抗剂治疗，发现TNF-α在大鼠肺部的表达量明显降低，减轻了肺纤维化程度。现今，TNF-α抑制剂有依那西普(etanercept)、英夫利西单抗(infliximab)和阿达木单抗(adalimumab) 。

1.3.3 血小板衍生因子( PDGF)抑制剂 在正常生理状态下，PDGF 通过自分泌和旁分泌的方式发挥作用并储存在血小板中，但在疾病状态下，其可以促进成纤维细胞的增殖，趋化炎症细胞，使炎症反应加重，加快纤维化进程[12]。PDGF抑制剂减弱PDGF促进肺纤维化的作用是通过阻断PDGF与酪氨酸激酶受体的结合实现的。目前正在试验的伊马替尼和尼罗替尼，是PDGFR-TKI类抗肺纤维化药物，EGFR-TKI类抗肺纤维化药物吉非替尼和尼罗替尼能缓解肺纤维化程度的结果通过动物实验得到证实[13]。Rhee 等[14]研究表明，在由博来霉素引发的肺损伤和肺纤维化大鼠模型中，尼罗替尼的治疗作用优于伊马替尼。

1.4 中药 肺纤维化在中医理论中可以归于“肺痿”。在治疗肺纤维化的动物模型实验中很多具有补肺益气、活血化瘀功效的中药单体、中药有效成分及复方制剂被充分发掘。蓼科植物虎杖可以抑制肺纤维化进程。通过设立对照组、模型组、地塞米松组和虎杖预防组，夏永良等[15]利用酶联免疫法，发现虎杖可以通过降低肺纤维化大鼠模型BALF 中的PDGF和TNF-α 的水平，使肺纤维化得到控制。清金益肺汤是在清金化痰汤的基础上治疗特发性肺纤维化方剂，张伟等[16]将健康SD大鼠利用博来霉素加脂多糖建立IPF模型，用ELISA 法检测大鼠肺组织TNF-α的表达水平，经研究证实，清金益肺汤可以通过抑制TNF-α 的表达来延缓特发性肺纤维化的进程。辛绛等[17]将博来霉素建型的IPF大鼠，使用清益合剂治疗后，按Weidner方法进行微血管计数，证实清益合剂影响肺纤维化过程中血管新生及相关因子，从而对特发性肺纤维化起到有益作用。柴立民等[18]研究证实，补肾益肺消癥方通过调控以博来霉素诱导肺纤维化大鼠的TGF-β信号传导通路，起到缓解炎症反应并抑制肺组织纤维化进展的作用。

2 临床药物治疗

2.1 糖皮质激素抗炎治疗 糖皮质激素长期以来作为治疗的基本手段一直应用于特发性肺纤维化患者。糖皮质激素的抗炎作用是通过抑制淋巴细胞和中性粒细胞向肺组织迁移，使免疫反应降低、肺泡巨噬细胞的功能得到改变，抑制IL-12表达，阻断Thl型(辅助T细胞1型)细胞因子的极化达到的[19]。但是由于糖皮质激素还显著上调Th2型(辅助T细胞2型)细胞因子的表达，故而导致糖皮质激素抗肺纤维化效果不佳。

IPF并非肯定由炎症引起，所以治疗IPF并不推荐单用糖皮质激素。而且糖皮质激素也不是对每一种IPF分型都有效,如对非特异性间质性肺炎(NSIP)有效，而对IPF效果不确切，而且由于作用时间短，不良反应大等原因不建议长期应用。《2011特发性肺纤维化(IPF)指南》不推荐治疗IPF时单用糖皮质激素，但对于IPF 急性加重患者(由细菌感染诱发)，在抗感染治疗的前提下，建议使用大剂量糖皮质激素冲击治疗[20]。对稳定期的IPF患者不应单独使用糖皮质激素，如病患要求使用，也应向患者及家属说明糖皮质激素的不良反应及禁忌，在使用糖皮质激素时也应采取联合治疗，制定个体化给药方案。

现今临床广泛应用N- 乙酰半胱氨酸、免疫抑制剂、糖皮质激素联合治疗IPF。但没有明确结论表明相关治疗具有安全性及有效性。有部分研究支持三药联合应用[21]，特发性肺纤维化患者单独使用泼尼松或硫唑嘌呤的治疗效果不及在使用硫唑嘌呤及泼尼松的同时加用N-乙酰半胱氨酸。另外，也有部分研究并不支持联合用药，如Raghu 等[22]的PANTHER-IPF 研究显示，在治疗IPF过程中联合应用泼尼松、硫唑嘌呤和N- 乙酰半胱氨酸25周，泼尼松用量由大剂量(0.5 mg/kg )开始，逐渐减量至0.15 mg/kg；硫唑嘌呤维持日最大剂量(150 mg)；N- 乙酰半胱氨酸3次/d，200 mg/次。联合治疗组与安慰剂相比,住院率和治疗相关严重不良事件及病死率更多。吸入型糖皮质激素制剂可以在肺内局部形成高浓度，直接作用于靶器官，替代联合治疗方案中的全身用糖皮质激素所带来的如电解质紊乱、骨质疏松、免疫功能低下和感染等不良反应。楼翰健等[23]将患者分为治疗组(吸入布地奈德)和对照组(口服强的松)，治疗6个月后，两组患者的疗效、细胞因子水平、肺功能指标、血气PaO2水平、γ干扰素下降程度、白细胞介素-4(IL-4)升高程度，治疗组都明显优于对照组(P<0.05) 。

2.2 免疫抑制药物

2.2.1 环磷酰胺 环磷酰胺是一种烷化剂类免疫抑制剂,其抑制肌体免疫功能的机制是杀伤多种免疫细胞,可以抑制初次和再次的体液和细胞免疫应答和迟发型超敏反应。虽然环磷酰胺有包括骨髓抑制和膀胱癌等严重的副作用，但对于易出现激素不良反应以及对激素治疗效果不佳的病人而言，如其联合细胞毒性药物，效果利大于弊。环磷酰胺的常规服用方法为2 mg/kg·d-1，起始剂量可为口服25～50 mg/d，每1～2周增加25 mg，直至最大量150 mg/d。也可采用200 mg/次，隔日1次或1周3次持续服用。在大剂量应用环磷酰胺时应水化、利尿，同时给予美司钠等尿路保护剂，并提示患者大量饮水，因为环磷酰胺的代谢产物对尿路有刺激性。

2.2.2 硫唑嘌呤 硝基咪唑硫嘌呤是巯嘌呤的衍生物，为嘌呤类抗代谢物，用于治疗特发性肺纤维化已有20多年的历史，其在体内迅速分解为巯嘌呤而发挥抗代谢作用。其抗肺纤维化机制为在体内转化为硫代肌苷酸，干扰嘌呤代谢，阻碍DNA合成，从而抑制淋巴细胞增殖，阻止抗原敏感淋巴细胞转化为免疫母细胞，抑制细胞和体液免疫。Waiter等[19]综合分析大量临床实验结果，认为与安慰剂组相比，硝基咪唑硫嘌呤和强的松龙联合应用对患者肺功能的改善没有显著性差异。Selman等[24]研究认为，虽然不能确定硫唑嘌呤的有效性，但以2 mg/kg·d-1的剂量口服0.5年对IPF患者有益。

2.3 抗氧化治疗(N- 乙酰半胱氨酸) 由于特发性肺纤维化患者自身炎性细胞释放大量氧化物质，导致氧化物质与抗氧化物质比失衡，造成肺部组织氧化损伤，进一步诱导了肺纤维化的发生。N-乙酰半胱氨酸(NAC)是半胱氨酸的前药，也是谷胱甘肽(GSH)的前体物质，可以大大提高肺组织中谷胱甘肽含量。谷胱甘肽可以与氧自由基结合，使细胞膜内外结构稳定，使患者肺部功能得以改观。NAC可有效抑制IPF患者肺部组织中肺泡上皮细胞向肌成纤维细胞转变[25，26]。Bando等[27]在2010年进行了一项为期1年的标签开放性研究，研究显示，以NAC单药气雾吸入的治疗组与使用安慰剂的对照组的特发性肺纤维化患者的一氧化碳弥散量(DLCO)、 用力肺活量(FVC) 和生存曲线等指标并无显著差异。但Homma等[28]在2012年进行的一项前瞻性疗效评价中显示，以NAC雾化吸入2次/d的治疗组，和使用安慰剂对照组比较，显示治疗组与对照组IPF患者的用力肺活量值变化无显著差异，但治疗组部分患者对用力肺活量<95% 预计值有一定的保护作用，治疗组一氧化碳弥散量的改善较对照组为佳。另外，有临床试验显示[29]，IPF患者在接受免疫抑制剂或糖皮质激素，同时接受NAC持续治疗1年，对患者有益。

2.4 抗纤维化治疗药物

2.4.1 秋水仙碱 在博来霉素所致肺纤维化动物模型中已经证实，秋水仙碱具有潜在抗纤维化作用，但用于IPF的治疗，其有效性仍需要大量的临床研究证实。Addrizzo-Harris 等[30]给予10名患者口服秋水仙碱0.6 mg/d，3个月后，对CT扫描、肺功能检查和支气管肺泡灌洗等参数进行分析，发现患者CT扫描结果显示改善，呼吸困难指数下降。秋水仙碱也可与其他药物联用。Fiorucci E等[31]观察了泼尼松联合秋水仙碱、泼尼松联合环磷酰胺和单独给予泼尼松治疗肺纤维化，通过比较疗效和副作用及3年存活率，证明联合治疗方案是有效的，而且副作用比单独使用糖皮质激素要小。

2.4.2 吡非尼酮 吡非尼酮(PFD)，作为一种全新的抗纤维化小分子药物，已经获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准，是第一个通过重复、随机、安慰剂对照的三期临床试验的药物。研究证明[32]，吡非尼酮口服 9～13个月，能够明显改变IPF患者的第1秒末呼气容积占FVC的百分率，具有显著性差异，且比糖皮质激素、免疫抑制剂安全性高。

Azuma等[33]报道一项在日本的Ⅲ期临床试验，PFD可以使细胞外基质(ECM)的产生变少，减少IPF 患者肺成纤维细胞增殖,从而使患者的肺通气功能得到改善，使IPF患者的肺阴影面积减少。Capacity为了评价不同剂量吡非尼酮的疗效,进行了两项为期72 周的研究[34]。第一项研究结果显示,吡非尼酮组与安慰剂组比较,平均用力肺活量的改善程度吡非尼酮组优于安慰剂组。但在第二项研究中，用力肺活量变化的组间差异并无显著性差异，仅6 min 步行距离增加吡非尼酮组高于安慰剂组。虽然吡非尼酮疗效确切，但也有光敏性皮疹、乏力及恶心、呕吐、消化不良、腹泻等不良反应。口服吡非尼酮的t1/2非常短，必须高剂量和高频率用药才能维持体内有效的血药浓度，人们寄希望于改造吡非尼酮的结构以获得更好的疗效和更少的副作用。

2.4.3 γ型干扰素(IFN-γ) 目前在人类共发现α、β、γ三种类型的干扰素。IFN-γ是由免疫系统中的自然杀伤细胞及T 细胞分泌的一种细胞因子。IFN-γ控制肺纤维化的机理是抑制胶原合成，同时加速ECM的降解。有研究显示，IFN-γ具有较强的抗成纤维细胞增殖作用，能使博莱霉素引起的TGF-β1及结缔组织生长因子的增长降低，调节失衡的T 细胞亚群，使博莱霉素导致的肺纤维化进程变慢。IFN-γ可能作为一种生理调节因子来终止纤维化过程。

Diaz 等[35]对10名IPF 患者(平均年龄68 岁)进行一项为期80周的IFN-γ的吸入治疗( 100 μg/次，每周3次)，分析BALF 和血浆中细胞因子和趋化因子水平，并监测一氧化碳肺弥散量、用力肺活量、肺总量(TLC) 和6 min 行走试验。结果显示，喷雾治疗的平均依从率为(96.7±4.81) %， IFN-γ和促纤维化细胞因子( FGP-2，Flt-3 ligand，IL-5)在BALF中明显下降，而在血浆IFN-γ没有变化。用力肺活量改善不明显，6 min行走试验无变化。提示IFN-γ通过输送到肺实质起治疗作用,对IPF患者有益。

特发性肺纤维化的发病机制时至今日仍没有完全阐明，而且很难逆转病程进展，早期诊断和治疗尤为重要。至今也没有特效药物，但随着对该病的病理生理和发生机制不断深入研究，以及现代分子生物学技术的应用，基因治疗及不同通路的多靶点协同治疗将成为肺纤维化治疗研究的新趋势，希望在不久的将来，能给IPF患者带来新的治疗手段。

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