丹参素心血管药理作用研究进展*

龚　博，朱　彦，樊官伟（.天津中医药大学，天津30093；.天津市现代中药重点实验室，天津300457）

丹参素心血管药理作用研究进展*

龚博1，朱彦2，樊官伟1
（1.天津中医药大学，天津300193；2.天津市现代中药重点实验室，天津300457）

丹参在临床上广泛应用于心血管系统疾病的治疗，丹参素是其主要的水溶性成分，近年来，丹参素在心血管疾病方面的研究已成为人们关注的热点。其作用机制非常复杂，相互联系又互成因果，现就丹参素心血管方面的药理作用做一简单的归纳、总结。

丹参素；心血管药理；机制

丹参（Salvia miltiorrhiza Bge.）又名赤参，为双子叶、唇形科鼠尾草属多年生草本植物，其根及根茎可以入药［1］，于《神农本草经》中列为上品，历代本草均有记载。其性微寒、味苦，归心、肝经，具有祛瘀、生新、活血、调经等效用。丹参素（DSS），是从丹参和甘西鼠尾草（Salvia przewalskii Maxim.）的根及根茎中分离出的一种生物活性物质，为黄色或棕黄色粉末，相对分子质量为198.17，分子式为C9H10O5，密度1.546，熔点84～86℃，易溶于水，难溶于有机溶剂，稍溶于乙醇、甲醇。由于丹参素是一种具有邻苯二酚结构的不稳定芳香酸类化合物，溶于水后与空气接触易氧化成醌式结构，溶液偏碱时更易被氧化而呈桔黄色，在其注射液的配制中需添加抗氧剂。

丹参在中国民间常以汤剂入药，人们对其水溶性成分进行了广泛的研究。丹参素为丹参中的一种水溶性成分，国内外的研究发现，丹参素具有多种药理活性，其中对心血管系统的保护作用尤为突出。

1　保护心肌细胞

心肌缺血再灌注损伤（IRI）是心脏缺血一定时间后，恢复血液供应，其功能不但未能恢复，反而出现了更加严重的功能性障碍。丹参素在IRI中，对心脏具有保护作用。Yin等［2］采用血管阻塞30 min，再灌注3 h造成IRI模型。表明DSS能够显著减少心肌缺血梗死面积和肌酸激酶-同工酶（CK-MB）产量及血浆中心肌肌钙蛋白。体外实验中，DSS可显著改善H9C2心肌细胞生存，减少乳酸脱氢酶（LHD）释放，增强Akt蛋白激酶和细胞外信号调节激酶ERK1/2的磷酸化，通过抑制心肌细胞凋亡，激活PI3K/Akt和ERK1/2信号表达通路来实现心肌保护作用。宋凡等［3］体外培养大鼠原代心肌细胞及心脏干细胞（CSCs），分别采用四甲基噻唑蓝（MTT）比色法、溴脱氧核苷尿嘧啶-酶联免疫吸附法（BrdUELISA法）及流式细胞术（FCM）检测丹参素对两种细胞体外增殖的影响，结果显示，丹参素在一定浓度下（7.8×10-4～1×10-1mol/L）可明显促进大鼠心肌细胞及心脏干细胞CSCs的增殖。陆文铨等［4］采用尾静脉注射垂体后叶素、皮下注射异丙肾上腺素和冠脉结扎等方法诱导大鼠急性心肌缺血，检测心电图T波，血清中肌酸肌酶（CK）、LDH等指标的变化，结果表明，DSS低、中、高（浓度分别为6、12、24 mg/kg）剂量组均能改善由垂体后叶素、异丙肾上腺素所致的大鼠急性心肌缺血心电图T波偏移，并能保护心肌细胞，明显降低冠脉结扎引起的急性心肌缺血大鼠血清CK、LDH溢出。

2　抑制心肌肥大

心肌肥大是指心肌对血液动力学超负荷做出的适应性反应。心肌肥大与心血管疾病发展相关联，并且是心肌缺血、心律不齐、心脏性猝死的危险因素［5］。Tang等［6］用异丙肾上腺素造成大鼠心肌肥厚模型，结果显示，丹参素可显著减小心脏重量指数（心脏质量/体质量）和左心室重量指数（左心室质量/体质量），丹参素能逆转心肌病模型中左心室Cx43蛋白水平的下调，与模型组相比丹参素可减少室性心动过速，心室颤动，心律失常的发生率，并剂量依赖性的减小血清中的CK、LDH、丙二醛（MDA）的含量，增加血清中超氧化物歧化酶（SOD）的含量，表现出对细胞的保护作用和抗氧化活性。Le等［7］采用甲状腺素诱导大鼠心肌肥厚模型，探讨丹参素对心肌缺血再灌注损伤所致的心律失常的保护作用，结果证实丹参素不但能使一氧化氮（NO）含量增加还可以保护一氧化氮合成酶（eNOS）的活性，显著减轻心肌缺血再灌注损伤的程度。

3　扩张血管

细胞内外电流的平衡是调节血管收缩和舒张的主要因素，血管平滑肌上最主要的外向电流通道和内向电流通道分别是钙激活钾通道（KCa）和钙通道［8］。细胞内Ca2+浓度的变化是血管平滑肌细胞收缩和舒张的决定性因素，胞内游离的Ca2+浓度决定血管张力。许多扩张冠脉的药物就是通过激活KCa和阻滞钙内流而起作用。Zhang等［9］研究表明，在去氧肾上腺素预处理的大鼠胸主动脉有或无内皮存在的情况下，高浓度（1～3 g/L）的丹参素钠产生了显著的血管舒张作用，提前加入丹参素钠，可以剂量依赖性地抑制由去氧肾上腺素和氯化钾诱导的血管收缩。丹参素钠可通过Ca2+自由媒介抑制去氧肾上腺素和氯化钙诱导的血管收缩。四乙基铵（非选择K+通道阻断剂）和蜂毒明肽（电导钙激活K+通道阻断剂），可局部对抗丹参素钠诱导的血管松弛反应，然而iberiotoxin（电导钙敏感K+通道阻断剂）氯化钡（内在矫正K+通道阻断剂）和glibencalmide（ATP敏感K+通道阻断剂）对丹参素钠所致的血管扩张没有影响。结果显示：高浓度丹参素钠产生显著的血管扩张作用，通过封闭血管平滑肌细胞钙内流和抑制细胞内部钙释放，并且开放非选择K+通道和微小传导钙敏感K+通道。目前发现的人类缝隙连接蛋白家族包括21个成员，它们在各组织器官中的分布不尽相同、功能上也有差异，在心血管系统中发现的主要有Cx37，Cx40，Cx43，Cx45和Cx46［10］。汪旻晖等［11］研究了丹参素对异丙肾上腺素损伤大鼠内皮血管活性的保护作用，实验表明丹参素组大鼠血管组织结构有所改善，血管舒缩功能显著提高。模型组用18α-甘草次酸（缝隙连接阻断剂）孵育后大鼠胸主动脉环收缩功能显著降低，AAP-10（缝隙连接开放剂）孵育后收缩功能恢复，但舒张功能改变不明显。蛋白免疫印迹法结果显示，丹参素和缬沙坦组均可有效逆转异丙肾上腺素引起的Cx40、Cx43蛋白水平降低，提示丹参素可有效保护异丙肾上腺素所致的大鼠血管环收缩与舒张功能损伤，其机制可能与丹参素保护血管缝隙连接蛋白的表达，逆转受损信号的传导有关。

4　优化心肌能量代谢

心肌能量代谢障碍是心肌IRI的始发环节，I/R后伴随着能量和底物代谢的改变，其中包括高能磷酸化合物的含量减少，线粒体结构和功能的异常改变等，因此三磷酸腺苷（ATP）的生成和保存是维持心肌细胞存活的重要前提。已有文献提示［12］，丹参注射液能抑制脂肪酸氧化，优化心肌能量代谢，起到心肌保护的作用。张琳等［13］实验对大鼠离体心脏进行Langendorff灌流，结果显示，丹参素升高了大鼠离体心脏ATP含量及腺苷酸能荷值，降低了乳酸含量和添加脂肪酸的缺血再灌注组心肌乙酰CoA/CoA比值，提示丹参素可抑制病理状态下心肌脂肪酸的氧化，优化心肌能量代谢，对心肌缺血再灌注损伤具有保护作用。顾明等［14］发现丹参素对大鼠心室肌细胞动作电位时程（APD）具有明显作用，如：显著缩短APD25、APD50和APD90，并呈浓度依赖性；使L-型钙电流受到抑制；增大ATP敏感性钾电流（IKATP）外向电流。提示丹参素保护心肌与部分激活IKATP外向电流和抑制L-型钙电流相关联。

5　改善心肌血流动力、降低心肌氧摄取率

缺血性心脏病（IHD）是指心脏冠脉循环的改变导致冠脉血流之间不平衡而造成的心肌损害。血流动力学改变在IHD发病机制中起到重要作用。冠脉痉挛、供血量减少，心肌耗氧量增加等均可导致心肌缺血、缺氧，心肌细胞代谢紊乱，心肌收缩和舒张功能发生障碍，诱发心绞痛。改善冠脉血流量、降低心肌耗氧量是治疗IHD的基本措施之一。沈阳等［15］利用心脏导管法检测动脉血氧含量及冠状静脉窦血样等指标，观察丹参素钠静脉推注对麻醉犬心肌耗氧量的影响。实验结果显示，丹参素钠可使麻醉犬心输出量、冠脉血流量增加，冠脉阻力、总外周阻力降低，心肌氧摄取率降低，并具有一定的量效关系。陈维中等［16］采用心脏导管法检测丹参素钠注射液（2、4、8 mg/kg）静脉推注对麻醉犬的心率、血压，与心脏收缩舒张功能相关的指标的影响。结果显示，丹参素钠注射液能够使左心室收缩压（LVSP）、左心室收缩压最大变化速率（±dp/dtmax）显著增加，但对收缩压（SAP）、舒张压（DAP）、平均动脉压（MAP）无明显影响，表明丹参素钠注射液可使心肌收缩功能显著增强，心脏泵血功能提高，心肌耗氧量降低。

6　抗心肌纤维化

胶原纤维在心肌组织中过度沉积导致心肌纤维化。心肌纤维化与临床上许多心血管疾病都有密切的关系，如高血压、动脉粥样硬化、心肌梗死、病毒性心肌炎等。心肌纤维化是心脏病理性重塑的重要过程，可导致心力衰竭、心律失常和心源性猝死等严重并发症，预防和逆转心肌纤维化是临床治疗中的关键点之一［17］。Lu等［18］实验检测丹参素对β-肾上腺素受体介导的心肌纤维化的影响及涉及的信号转导。异丙肾上腺素（ISO）是一种选择性的β-肾上腺素受体，丹参素通过抑制ROS-P38 MAPK信号通路，抑制异丙肾上腺素诱导的心肌纤维增生和胶原蛋白Ⅰ合成。这些发现有利于进一步解释丹参素对心脏保护作用的分子机制，为心脏病的治疗提供了潜在的药物靶点。郭自强等［19］研究表明，丹参素可以明显抑制血管紧张素Ⅱ诱导的心肌细胞和心肌成纤维细胞内钙离子浓度的升高，表明丹参素可能是一种钙拮抗剂，通过抑制血管紧张素Ⅱ诱导的胞内钙离子浓度升高，抑制心肌成纤维细胞的增殖。

7　防治动脉粥样硬化

动脉粥样硬化是指广泛累及大中型动脉，常造成血管腔不同程度的狭窄及血管壁硬化，受累靶器官可出现缺血性改变［20］，以内皮损伤，脂质沉积，平滑肌细胞迁移和增生等为特征的复杂性病变过程［21］。氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）与动脉粥样硬化（AS）有着密不可分的关系，它通过诱导血管平滑肌细胞（VSMC）的增殖或凋亡来促进动脉粥样硬化的发展。抑制VSMC的异常增殖是防治动脉粥样硬化等血管狭窄、增生性疾病的有效途径［22］。陈克俭等［23］通过观察丹参中水溶性有效成分丹参素对ox-LDL致大鼠离体主动脉平滑肌细胞增殖的影响中发现，丹参素可呈浓度依赖性地增强高浓度ox-LDL促VSMC凋亡的作用，在细胞水平上进一步证实了丹参素能够协同高浓度ox-LDL促进VSMC凋亡，防治平滑肌细胞的过度聚集。Yang等［24］采用高甲硫氨酸的食物喂食大鼠3个月致大鼠高同型半胱氨酸血症，结果显示，丹参素在造模的同时与造模之后给药，降主动脉中的细胞间黏附分子-1（ICAM-1）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的表达降低，血浆中的内皮素、血清中高半胱氨酸的含量显著减少，NO含量增加。实验表明，丹参素通过抑制动脉内皮中黏附分子、促炎因子的表达相关，以及其对血液中高同型半胱氨酸和循环分子的改变，阻止或减弱动脉粥样硬化的形成。

8　抑制炎症反应

在心肌IRI时，炎症反应贯穿于心肌细胞损伤的全过程［25］。权伟等［26］证实丹参素钠能够显著减少大鼠心肌梗死面积，降低血清中CK-MB、肌钙蛋白（cTnI）及TNF-α、白介素-1（IL-1）、白介素-6（IL-6）的浓度。实验证明丹参素钠对大鼠IRI损伤有保护作用，其机制与抑制IRI时的炎症反应相关。血管内皮细胞（VECs）存在于血液与血管壁之间，它是一种具有物质转运、自分泌与旁分泌等多种功能的机械屏障，在创伤修复、血管生成、血栓形成等一系列生理和病理过程中起着重要作用［27］。内皮细胞损伤和慢性血管炎症分别是动脉粥样硬化的始动因素和病理特征［28］。季亢挺等［29］发现丹参素可显著改善ox-LDL损伤后的外周血内皮祖细胞（EPCs）的功能，且丹参素各组IL-6及TNF-α含量均显著减少。实验表明丹参素对ox-LDL损伤后内皮祖细胞的功能具有显著的保护作用，其机制可能与抑制炎症因子的释放有关。

9　抗氧化

活性氧（ROS）介导的细胞损伤与许多疾病的发生机制相关联，如心肌缺血再灌注损伤，动脉粥样硬化，糖尿病中血管内皮功能的失调等。而过氧化氢（H2O2）被认为是引起血管内皮损伤的首要成分，研究证明，H2O2能促进羟自由基产生，通过氧化脂质等生物大分子物质继而引发血管内皮细胞损伤［30］。王胜男等［31］研究表明，丹参素可剂量依赖性地抑制H2O2所致的人脐静脉内皮（ECV-304）细胞活力降低，减少MDA生成，提高SOD活性，并抑制内皮素-1（ET-l）mRNA的表达，升高过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPAR-γ）mRNA，血栓调节蛋白（TM）mRNA的表达，增加组织纤维蛋白溶酶原激活剂（TPA）蛋白表达，减少纤溶酶原激活物抑制剂1（PAI-1）蛋白表达。提示丹参素对H2O2所致ECV-304损伤具有明显的保护作用。边金铎等［32］实验证明丹参素可明显抑制H2O2诱导的人脐静脉内皮细胞（HUVEC）细胞内ROS水平升高，提高线粒体膜电位。推测丹参素对H2O2诱导HUVEC细胞损伤的保护作用可能是通过抑制细胞中ROS产生、减少线粒体膜损伤而发挥的抗氧化作用。

此外，丹参素还具有抗高血压、抗凝血、保护细胞DNA，减轻肺纤维化，抑制糖尿病肝损伤，促进肝移植后的肝脏再生，促进骨髓基质干细胞成骨分化等作用。

10　小结

大量研究证实，丹参素是一种药理活性广泛、疗效显著、毒副作用小的化学成分，具有广阔的开发前景和临床应用价值，随着对其药理作用研究的不断深入和机制的逐渐明朗，丹参素在疾病的防治方面也将被充分利用起来，这对于中药创新发展和提高药物临床治疗水平具有深远的影响。

［1］高秀梅，张伯礼，宫涛，等.丹参及提取物对心血管系统药理作用研究进展［J］.天津中医药，2002，19（1）:74-76.

［2］Yin Y，Guan Y，Duan J，et al.Cardioprotective effect of Danshensu against myocardial ischemia/reperfusion injury and inhibits apoptosis of H9c2 cardiomyocytes via Akt and ERK1/2 phosphorylation［J］.European Journal of Pharmacology，2013，699:219-226.

［3］宋凡，李岳洋，孙纪元，等.丹参素促大鼠心肌细胞及心脏干细胞增殖的作用［J］.心脏杂志，2013，25（6）：644-648.

［4］陆文铨，张国强，陈大贵，等.丹参素对大鼠急性心肌缺血的保护作用［J］.药学实践杂志，2010，28（4）:279-282.

［5］许文平，李来来，王艳艳，等.通脉养心丸对异丙肾上腺素所致大鼠心肌肥厚的影响［J］.天津中医药，2014，31（9）：552-555.

［6］Tang Y，Wang M，Le X，et al.Antioxidant and cardioprotective effects of Danshensu（3-（3，4-dihydroxyphenyl）-2-hydroxypropanoic acid from Salvia miltiorrhiza）on isoproterenol-induced myocardial hypertrophy in rats［J］.Phytomedicine，2011，18（12）:1024-1030.

［7］Le XY，Chen CL，Ma L，et al.Effects of Danshensu on the incidence of ischemia-reperfusion induced arrhythmia in hypertrophy rat heart［J］.Chin J Nat Med，2008，6（6）:461-465.

［8］McGrath JC，Wilson VG.Vasoconstriction in vascular smooth muscle:multiple first messengers，second messengers，G proteins，ion channels，activation enzymes.Little wonder modulation varies［J］.J Mol Cell Cardiol，1990，22（3）:127-128.

［9］Zhang N，Zou H，Jin L，et al.Biphasic effects of sodium danshensu on vessel function in isolated rat aorta［J］.Acta Pharmacologica Sinica，2010，31（4）:421-428.

［10］Johson TL，Nerem RM.Endothelial connexin 37，40，and 43 respond uniquely to substrate and shear stress［J］.Endothelium，2007，14（4-5）:215-226.

［11］汪旻晖，单娇娇，李浣钧，等.丹参素对异丙肾上腺素损伤大鼠内皮血管活性的保护作用及机制研究［J］.中草药，2013，44（1）：59-64.

［12］马晨，张善飞，曹彦光，等.丹参注射液对离体大鼠心肌能量代谢的调节作用［J］.中国药科大学学报，2009，40 （2）:147-151.

［13］张琳，常勃勃，曹婉雯，等.丹参素对大鼠离体心脏缺血再灌注心肌能量代谢的影响［J］.中国药科大学学报，2010，41（3）：278-282.

［14］顾明，吴兴文，李芳萍，等.丹参素对大鼠心室肌动作电位、L-型钙电流和ATP敏感性钾电流的作用［J］.中国临床药学杂志，2010，19（1）：1-5.

［15］沈阳，栾洁，张术，等.丹参素钠对麻醉犬心肌耗氧量的影响［J］.药学实践杂志，2010，28（6）：440-444.

［16］陈维中，陈大贵，焦勇，等.丹参素对麻醉犬血流动力学的影响［J］.药学实践杂志，2010，28（3）：173-176.

［17］刘玥，齐新，刘克强.芪参益气组方对心肌梗死大鼠心肌细胞凋亡和胶原容积的影响［J］.天津中医药，2013，30（8）:488-491.

［18］Lu H，Tian A，Wu J，et al.Danshensu inhibits β-adrenergic receptors-Mediated cardiac fibrosis by ROS/p38 MAPK Axis［J］.Biol Pharm Bull，2014，37（6）:961-967.

［19］郭自强，王硕仁，朱陵群，等.活血药对血管紧张素Ⅱ致心肌肥大细胞内钙浓度变化的影响［J］.环球中医药，2009，2 （2）：99-101.

［20］薛洁，郭茂娟，姜希娟，等.AMPK与动脉粥样硬化关系的研究进展［J］.天津中医药大学学报，2012，31（2）：126-128.

［21］李亮，屈彩琴，王怡，等.动脉粥样硬化斑块中细胞凋亡对斑块稳定性的影响［J］.天津中医药大学学报，2008，27（2）:103-105.

［22］王虹，高秀梅，张伯礼，等.丹参不同组分对大鼠血管平滑肌细胞增殖的影响［J］.天津中医药，2004，21（3）: 231-233.

［23］陈克俭，郑莲星.丹参素对氧化低密度脂蛋白致血管平滑肌细胞凋亡的影响［J］.时珍国医国药，2011，22（12）：3022-3023.

［24］Yang RX，Hang SY，Yan FF，et al.Danshensu protects vascular endothelia in a rat model of hyperhomocysteinemia［J］.Acta Pharmacol Sin，2010，31（10）：l395-1400.

［25］Yellon DM，Hausenloy DJ.Myocardial reperfusion injury［J］. N Engl J Med，2007，357（11）：1121-1135.

［26］权伟，周丹，郭超，等.丹参素钠通过抑制炎症反应对心肌缺血-再灌注损伤的保护作用［J］.中南药学，2012，10（12）：885-888.

［27］王志华，王玉水.高浓度丹参注射液对高糖所致内皮细胞损伤的保护作用［J］.天津中医药大学学报，2014，33（2）: 87-89.

［28］胡先同，马东明，高青，等.巨噬细胞及其相关因子在家兔不稳定斑块中的作用及其机制［J］.天津中医药大学学报，2014，33（2）：83-86.

［29］季亢挺，唐疾飞，陈鹏，等.丹参素保护内皮祖细胞炎症损伤的机制研究［J］.中国预防医学杂志，2010，11（8）: 809-812.

［30］Shimizu S，Ishii M，Miyasaka Y，et al.Possible involvement of hydroxylradical on the stimulation of tetrahydrobiopterin synthesisbyhydrogenperoxideandperoxynitritein vascular endothelial cells［J］.Int J Biochem Cell Biol，2005， 37（4）：864-875.

［31］王胜男，叶攀，敖杰男.丹参素对过氧化氢所致人脐静脉内层细胞损伤的保护作用研究［J］.时珍国医国药，2011，22（1）：66-69.

［32］边金铎，邓同乐，许健.丹参素对H2O2诱导的内皮细胞氧化损伤的保护作用研究［J］.上海中医药大学学报，2012，26（3）：61-65.

Advances in cardiovascular pharmacological effects of Danshensu

GONG Bo1，ZHU Yan2，FAN Guan-wei
（Tianjin State Key Laboratory of Modern Chinese Medicine，Tianjin University of traditional Chinese medicine，Tianjin 300193，China）

Salvia miltiorrhiza is widely used for the treatment of cardiovascular system diseases in clinic，Danshensu is the main water soluble components，in recent years，the studies on pharmacological effects of Danshensu in cardiovascular diseases have become the focus of attention of the people.Its mechanism is very complex，interrelated and mutually causal.This article references literature in recent five years and makes a summary of cardiovascular pharmacology research progress of Danshensu.

Danshensu；cardiovascular pharmacological；mechanism

R285

A

1673-9043（2015）03-0188-05

10.11656/j.issn.1673-9043.2015.03.16

国家自然基金项目（81273891）。

龚博（1987-），女，硕士研究生，主要从事中药心血管药理作用研究。

樊官伟，E-mail：fgw1005@hotmail.com。

（2015-01-05）