老年痴呆症发病机制及中西医治疗研究进展

郭茜茜，郭尔楚，钟振国

(广西中医药大学，广西 南宁 530001)



老年痴呆症发病机制及中西医治疗研究进展

郭茜茜，郭尔楚，钟振国*

(广西中医药大学，广西 南宁 530001)

老年痴呆症是以智能衰退为主要表现的神经退行性疾病。祖国传统医学认为老年痴呆症病位在脑，与五脏相关，且与痰瘀阻窍关系密切。治法需辨证分型，常用补肾活血、化瘀益智相关复方对症治疗。西方医学认为本病最主要的病理变化为神经元外部老年斑形成及神经元内部神经纤维缠结，常用抑制β-淀粉样蛋白沉积药物，逆转tau蛋白磷酸化，增强胆碱能神经药物等进行治疗。中西医两种医学模式治疗老年痴呆症，各有优势，两者结合可扬长避短，达到更好的疗效。对相关治疗研究进展进行综述。

老年痴呆；中医；西医；病机；治疗

现今中国逐渐步入老龄化社会。截止2010年第六次全国人口普查，60岁及以上人口所占比例为13.26%，其中65岁及以上人口占8.87%[1]。老年痴呆病是老年人精神残疾的首要原因和主要死因。65岁人群发病率为1%～2%，85岁为35%[2]。预测2050年每85人中有1名AD患者[3]。老年痴呆病已然成为一个严重的社会问题，研究其发病机制及相关治疗具有深刻的社会意义。现从中西医角度分别论述老年痴呆的病机以及相关治疗。

1 传统医学对老年痴呆的认识

1.1 古人对老年痴呆病的认识

古人对本病的认识多散见于“白痴”“呆痴”“神呆”“呆病”等疾病的描述中，认为其缓慢发生于人体衰老的过程中。《左传》曰：“不慧，盖世人所谓白痴。”此时期的“白痴”是指有记忆、理解和认知功能方面的缺陷，其所指的范围广狭义与现代心理学及医学名词“白痴”不相等[4]。

痴呆，作为中医学名词初见于汉代 《华佗神医秘传·华佗治痴呆神方》，认为由情志刺激引起。明代张景岳在《景岳全书·癫狂痴呆》中首次提出“痴呆”病名，描述症状为：“言辞颠倒，举动不经，或多汗，或善愁，其证千奇百怪，无所不至，脉必或弦或数，或大或小，变异不常，但查其形体强壮，饮食不减，别无虚脱等证”。《灵枢·天年》[5]中指出：“六十岁，心气始衰，故好卧，七十岁，脾气虚，皮肤枯，八十岁，肺气衰，魄离，故言善误。”说明人体衰老，气血被消耗，病理产物如痰、瘀等的产生，引起疾病发生。清·鲍相璈在《验方新编·卷十二·解铅粉毒》[6]记载：“妇人因打胎而服铅粉，生子痴呆，身体多发疮毒”， 显示服铅粉可致痴呆。

1.2 古代医学对老年痴呆病病机的认识

1.2.1 病位在脑，五脏相关 王清任在《医林改错》中提出了“灵机记性在于脑”的观点，说：“小儿无记性者，髓海未满；高年无记性者，髓海渐空”，首次将本病归于脑的功能障碍[7]。“精气神”学说中说道，精是物质基础, 精生髓, 通于脑。脑即为髓海。《灵枢海论》：“脑为髓海，髓海不足，则脑转耳鸣。胫酸眩冒，目无所见，懈怠安卧。”说明老年痴呆与脑失所养关系密切。

脑与脏腑紧密相关，脏腑在病变的情况下,多影响脑的功能。老年人肾气虚衰，继而髓海不足，脑髓空虚而使脑萎缩、功能减退。李时珍曾说过“肾精衰败，则脑髓不通，精神思维活动失敏捷”，说明了肾与脑的功能关系密切[8]。《素问·六节脏象论》说:“肾者主蛰，封藏之本，精之处也”[9]，《灵枢·经脉篇》:“人始生，先成精，精成而脑髓生……人之精与志，皆藏于肾”[10]，这都说明老年人肾精不足，髓不充脑，髓海空虚，灵机记忆丢失，发生痴呆。脾主运化水湿，能够调节人体水液代谢，其位于中焦，为人体气机升降的枢纽。脾虚，痰湿内盛，清阳不升，浊阴不降，上犯于脑，蒙蔽清窍上扰神明。《素问·阴阳应象大论》曰:“脾在志为思”，又有《素问·宣明五气篇》曰:“脾藏意”，都说明了脾与人的记忆、思虑、情志活动密切相关。肝主疏泄，若肝郁不疏，久郁不解，火化伤阴，气滞血瘀阻窍，则脑失所养[11]。而且《素问·宣明五气篇》记载:“肝藏魂”，说明了肝与精神活动的密切关系。肺主治节,通调水道。肺气不足或肃降失常,则水道通调不利,津液成痰；痰生阻气血运行，继而生瘀，阻滞脑络，痴呆发生。

1.2.2 痰瘀阻窍 机体血瘀、痰浊等病理产物堆积，易致蒙蔽清窍。血脉通利，血液上行于大脑，才能发挥其充脑养神功效。《灵枢·平人绝谷》中记载：“血脉和利，精神乃居”[12]。血与精神状态有极大的关系。亦有陈士铎《辨证录·呆病门》：“痰积于胸中,盘踞于心外,使神明不清而成呆病矣。”表明痰浊与神明受损关系密切。有观点认为，痰浊与瘀血为同源异物,既是病理产物又是致病因素,互相依存,互为所用。痰浊随气血而动,无处不到,循环于脏腑经脉之间,日久则痰瘀互结,闭阻脉络。

2 西方医学对老年痴呆的认识

1907 年Alzheimer首先报道了早老性痴呆的病理变化，认为其最具特点的病理改变是神经元外部形成的老年斑和神经元内部形成的细胞内神经纤维缠结。本病以脑萎缩、神经元和神经突触丢失、脑神经斑块沉积和含有 tau 蛋白的神经纤维缠结为主要特征[13]。一般将老年痴呆病分为早中晚期。松川秀夫等[14]参考相关分类方法，将病期概括如下，早期：发病、进展缓慢，许多病人的记忆障碍从轻度认知功能障碍开始；中期：理解力和判断力下降，言语障碍，失行，失认，多动，徘徊等；末期：智力低下，无言，无动，挛缩，卧床不起，最终表现为丧失全部精神活动的脱髓鞘证候群状态。现代医学对老年痴呆病机的认识主要有以下几点。

2.1 β-淀粉样蛋白沉积

β-淀粉样蛋白是老年痴呆病理性产物老年斑的重要组成成分。1984年，首次从老年痴呆病人脑膜血管壁中纯化并测得了β-淀粉样蛋白的氨基酸顺列，其基本结构中均含 40 或 42个氨基酸多肽[15]。同时β-淀粉样蛋白与患者的脑中炎症反应、自由基的生成、脂质过氧化及细胞凋亡有关，继而加重疾病的发生。

2.2 神经纤维缠结

神经纤维缠结的形成主要与 tau蛋白异常过度磷酸化并形成双股螺旋丝有关[16]。异常过度磷酸化的tau蛋白聚集在神经细胞内，使机体对β-淀粉样蛋白的毒性愈发敏感[17]。白细胞介素-1、肿瘤坏死因子-α、抗体、凝血酶、脱脂转化酶等许多因素都可通过信号传导，引发tau蛋白过度磷酸化。在tau蛋白导致脑神经细胞死亡的同时，游离tau蛋白浓度升高，更有利于进一步聚集成螺旋体[18]。

2.3 氧化应激损伤

自由基氧化应激损伤包括蛋白质、DNA、脂质、糖类等几乎所有生物分子。研究发现老年痴呆患者存在较高水平的DNA和RNA氧化损伤，脂质过氧化反应，蛋白质氧化修饰及其它氧化应激损伤。

2.4 遗传因素

老年痴呆患者按发病时间分为原发型和迟发型，其皆受遗传因素的影响[19]。该病具有家庭聚集性，患者有阳性家族病史。老年痴呆患者的直系亲属有极大的患病可能，为一般人的4.3倍[20]。目前已知淀粉样前体蛋白基因(APP)、载脂蛋白E(ApoE)、早老素(PS)为主要致病基因。

2.5 铝中毒、脑外伤及其他

流行病学研究显示，饮水铝含量与痴呆死亡率显著正相关。形态学研究发现：老年痴呆患者脑组织中铝浓度较高，铝可致老年斑和神经纤维缠结的形成[21]。脑外伤、脑肿瘤及梅毒螺旋体侵犯大脑等躯体疾病也可导致痴呆。雌激素水平减低也与发病相关，可能是影响了机体对糖皮质激素的反应。

3 相关治疗

3.1 中医治疗

3.1.1 辨证分型治疗 中医对老年痴呆病具体病证具体分析，治疗也需要辨证分型。徐亚萍等[22]以调五脏在临床上治疗老年痴呆病症，治疗后疗效显著，症状好转，精神清楚。其以益气活血法治疗心虚血瘀，方用人参、党参、黄芪、百合、莲子等；补肺调气法治疗肺虚气痹，方用石菖蒲、贝母、知母、炒瓜蒌皮、南沙参等；健脾化浊法治疗中虚湿蒙，方用六君子汤加菖蒲、琥珀、郁金等；养肝清上法治疗肝虚阳亢，方用白芍、枸杞、桑葚子、女贞子、北沙参等；补肾填精法治疗肾亏脑虚，方用血肉有情之品加以黑芝麻、杜仲、五味子、桑葚子、熟地黄等。李根龙[23]对该院120例住院老年痴呆患者进行辨证分型中药汤药治疗。其具体治法：心火亢盛者选黄连解毒汤或泻心汤加减；肝阳上亢者选镇肝熄风汤或天麻钩藤饮加减；瘀血阻窍者选桃红四物汤或通窍活血汤加减；痰浊阻窍者选涤痰汤和指迷汤加减；脾肾两虚者选还少丹和金匮肾气丸加减。治疗总有效率达97.50%，治疗效果显著。傅陆等[24]将老年痴呆病分为六种证型，认为髓海不足者宜补肾益髓；肝肾阴亏者宜补益肝肾、滋阴养血；脾肾阳虚者宜补益脾肾、醒脑开窍；心肝火盛者宜清热泻火、安神定志；痰浊阻窍者宜健脾化湿、豁痰开窍；气滞血瘀者宜理气活血、逐察通窍。在临床实践病案治疗后，患者生活可自理,能进行正常活动，辨证疗效显著。张本夫等[25]根据多年的临床实践对老年痴呆病分四种证型：即髓海不足以填补肾精、益髓荣脑为治，补肾益髓汤为代表方；气血不足以补益心脾为治，生脉散、归脾汤为代表方；痊阻脑络以活血化疲、开窍醒脑为治，通窍活血汤为代表方；瘀阻清窍以健脾化痰、豁痰开窍为治，洗心汤为代表方。

3.1.2 中药提取物治疗 石杉碱甲[26]是从中药石杉中分离出来的石杉生物碱，能高度选择性抑制脑内乙酰胆碱酯酶，增强脑内胆碱能神经元。通过抑制脑中胆碱酯酶的活性，减少乙酰胆碱的分解，提高乙酰胆碱含量，改善记忆脑区的神经传递功能，继而改善老年人的记忆。加兰他敏[27]是从石蒜植物中提取的雪花莲胺碱，对神经原性乙酰胆碱有高度的选择特异性，临床上常应用于治疗轻、中度老年痴呆。人参皂苷[27]能提高乙酰胆碱含量，使胆碱能M受体增加，增加核酸和蛋白质的合成；减少一氧化氮产生，抗自由基损伤；保护神经元，增加突触体对递质的摄取，抑制乙酰胆碱酯酶；提高免疫功能，改善脑的智能，增强学习记忆，延长寿命。姜黄素[28]、白藜芦醇[29]、蛇床子素、鼠尾草油、党参总碱等相关提取物治疗老年痴呆均疗效良好。

3.1.3 针灸推拿药膳等其他疗法 针灸治疗：朱昱悦[30]选用温针灸法治疗老年痴呆，根据《临床痴呆评定表(CDR)》[31]以及《老年痴呆的诊断、辨证分型及疗效评定标准(讨论稿)》[32]分析治疗40例老年性痴呆患者，结果显示温灸法的总有效率为 95.0%，对老年痴呆疗效良好。贾成文等[33]对痴呆大鼠进行针灸治疗，发现大鼠的学习记忆能力得到改善，显著提高中枢神经系统5-羟色胺、肾上腺素、多巴胺的含量。

推拿复合治疗：黎其才等[34]用中药加推拿法治疗117例老年痴呆患者，总有效率达到75.2%，该疗法可明显改善患者痴呆等临床症状，减少发作次数。

食疗及其他：赵四贝[35]认为可选择枸杞、鹿胶、山药、黄芪、龟胶、莲子、胡麻仁、紫菜、核桃、大枣、鱼头等药食同源物进行食疗。还可多喝人参莲肉汤、鱼头汤、猪髓羹等补脑汤。

3.2 西医治疗

3.2.1 抑制β-淀粉样蛋白沉积 β-淀粉样蛋白异常分泌和产生过多，继而导致老年斑的形成，是老年痴呆发病的核心环节，减少β-淀粉样蛋白的形成，抑制其沉积，是预防和治疗老年痴呆的根本途径。通过抗氧化、自由基清除剂等，有利于抑制老年斑的形成。例如褪黑素红景天自由基清除剂,动物实验证实其能明显减轻由β-淀粉样蛋白所诱导的脑内神经元丢失及凋亡[36]。β-淀粉样蛋白是由其前体蛋白APP在异常位点断裂形成的。提高成熟APP的分泌,也是治疗阿尔茨海默病的重要手段。氯喹、雌激素可提高APP正常分泌的作用[37-39]。还有其他糖皮质激素、非甾体抗炎制剂等也能阻止老年斑的形成：如强的松，阿司匹林，卡维地洛。

3.2.2 抑制神经纤维缠结 研究表明，某些老年痴呆病人脑内并无成熟的老年斑，而仅发现有弥散斑[40]。事实表明临床认知能力的下降与神经纤维缠绕的严重程度有很高的相关性。神经纤维缠绕与tau蛋白的过度磷酸化关系密切，可考虑在体外试验中逆转tau蛋白的异常磷酸化以及阻断螺旋丝的形成。

3.2.3 增加胆碱能神经功能 胆碱能系统与人的学习、记忆功能密切相关。研究发现阿尔茨海默病人的脑胆碱能系统受到了损害，突触部位乙酰胆碱含量下降，从而对病人的学习记忆能力产生影响。可选择补充脑胆碱能前体物质(胆碱，卵磷脂等)；胆碱酯酶抑制剂(石杉碱甲，他克林)；M受体激动剂(占诺美林，匹鲁卡品)[41]。

3.2.4 兴奋神经递质类药物 许多研究发现老年性痴呆与去甲肾上腺素、多巴胺、5-羟色胺等神经递质的水平关系密切。神经递质水平越低，患者的认知障碍及痴呆症状越明显。可选用一些调节兴奋氨基酸的药物，相应提高患者脑内神经递质水平。

3.2.5 其他药物治疗 一些脑神经营养物，如：钙通道拮抗剂、细胞膜稳定剂、神经营养因子、脑蛋白水解物、γ-氨基丁酸受体激动剂等[42]代表药物分别为：尼莫地平[43]、胞二磷胆碱[44]、鼠神经生长因子[45]、脑活素[46]、 吡拉西坦[47]。还有雌激素、早老性痴呆症防治疫苗、抗抑郁药等药物也有疗效。

3.3 营造良好的治疗环境[48]

营造一个安全、舒适、轻松愉快的治疗坏境,给予病人安全感,及时进行心理疏导,与患者增加交流，尽量满足其各种要求，使病人心理上得到充实。注意病人安全，加强用脑再学习的能力，预防褥疮等。

4 结语

中西医有其各自的优势所在，如中医科从整体观念出发，辨证治疗，手段多样，副作用小，安全性高；西医在诊断标准量化以及分析病因病理和药物作用机制上有优势，前瞻性研究较多，成果重复性好。但也有其各自的劣势，中医诊断、辨证分型以及相关的疗效评价标准不统一，与现代科学联系不够，实验操作技术落后；西医治疗常出现锥体外系症状、迟发型运动障碍、纳差等较多不良反应。故将中西医治法相结合，扬长避短，对老年痴呆的治疗研究将意义深远。

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(责任编辑：魏 晓)

Mechanism of Traditional Chinese and Western Medicine Research and Treatment of Senile Dementia

Guo Xixi，Guo Erchu，Zhong Zhenguo*

(Guangxi University of TCM,Nanning 530001,China)

As the old, senile dementia is the primary factor in mental illness and the main cause of death.It is of great importance to study its mechanism and treatment.However, traditional Chinese medicine and western medicine differs.The traditional Chinese medicine thinks that the main reason of the disease locates the brain, related with the five internal organs,and closely related with phlegm and blood stasis.Traditional treatment :different types have different methods. The common treatments are nourishing kidney,promoting blood circulation and removing blood stasis .In the opinion of Western medicine, the main pathological changes are the neurons external senile plaque formation and internal nerve fiber tangles.Western treatment: the usual measures are inhibiting β-amyloid accumulation, reversing the tau protein phosphorylation, enhancing cholinergic nerve and so on. Clinical results showed that it would have a better therapeutic effect to combine traditional Chinese with western medicine.

Senile Dementia; Traditional Chinese Medicine; Western Medicine; Mechanism; Treatment

2015-03-02

广西科学研究与技术开发计划项目(桂科攻1347003-1)

郭茜茜(1991-),女，广西中医药大学硕士研究生,研究方向为中药药效筛选与中药新药研发。

钟振国(1956-)，男，广西中医药大学教授，博士生导师，研究方向为中药药效筛选与中药新药研发。

R277.7

A

1673-2197(2015)13-0041-04

10.11954/ytctyy.201513016