超声心动图对蒽环类化疗药物心脏毒性的评价进展

吴周贵(综述)，李金国(审校)

(福建省肿瘤医院超声科，福州 350014)



超声心动图对蒽环类化疗药物心脏毒性的评价进展

吴周贵△(综述)，李金国※(审校)

(福建省肿瘤医院超声科，福州 350014)

摘要：蒽环类化疗药物是一类广谱抗肿瘤药物，但在治疗的同时常伴有广泛的急性和迟发性心脏毒性，有时可直接影响化疗方案的执行。因此，早期心脏毒性的监测尤为重要。在心脏毒性监测的各种检测方法中，超声心动图是常用、较有价值的方法，其中心脏舒张功能是一个更敏感反映肿瘤患者使用蒽环类药物后引起心脏毒性的指标。该文对超声心动图评价蒽环类抗肿瘤药物心脏毒性予以综述。

关键词：超声心动图；心脏毒性；蒽环类药物

Progress on the Evaluation of Cardiac Toxicity of the Anthracycline Chemotherapy by Echocardiography

WUZhou-gui,LIJin-guo.

(DepartmentofUltrasonography,FujianProvincialCancerHospital,Fuzhou350014,China)

Abstact:Anthracycline is a kind of antitumor drugs widely used in the therapy for many malignant tumor,while it usually induce a lot of acute and chronic cardiac toxicity too and even directly impact on the application of chemotherapy.So it is importment to evaluate the early toxicity of anthracycline.Among various kinds of detection methods for cardiac toxicity,echocardiograpy is a common and valuable one.Especially，cardiac diastolic function is a sensitive indicator in the early assessment of cardiac toxicity caused by anthracycline in patients with tumor.Here is to make a review of the evaluation on the cardiac toxicity of anthracycline by echocardiograpy basing on literatures in recent years.

Keys words:Echocardiography； Cardiac toxicity； Anthracycline

蒽环类药物临床上常用的有阿霉素、表阿霉素、柔比星、柔红霉素、表柔比星、吡柔比星等，其具有广谱、临床疗效高等优点，常是许多化疗方案的一线药物；但此类药物引起的脱发、骨髓抑制和心脏毒性等不良反应也不容忽视，尤其是心脏毒性，常为不可逆性，甚至危及患者生命[1]。因此，在使用蒽环类药物的同时，运用超声心动图对其心脏毒性的监测具有实际意义。

1蒽环类抗肿瘤药物的心脏毒性

1.1机制目前，蒽环类抗肿瘤药物心脏毒性的确切机制尚不十分明确。防治蒽环类抗肿瘤药物心脏毒性的中国专家共识(2011版)中指出，蒽环类药物的代谢与自由基的产生有关；过氧基团会产生更有毒性的次级产物即Fe-蒽环复合物，而对心肌具有亲和力的Fe-蒽环复合物除了自身对心肌有毒性外，还可导致线粒体内膜、细胞质的损伤，使膜的流动性和通透性发生异常，造成能量代谢障碍、血流灌注下降，进而影响心脏舒缩功能，甚至导致心肌细胞坏死；另外，蒽环心磷脂的亲和力较高，可进入线粒体，结合心磷脂从而抑制呼吸链，也可造成心肌损伤等[1]。

1.2临床表现心脏毒性通常分为3类：①急性心脏毒性，常为用药后数小时内出现短暂心电图改变，停药后消失，且比较少见，而心动图改变主要包括ST-T改变、QRS波幅降低和QT间期延长；②早期心脏毒性，一般在用药后1个月内出现，较为常见，可出现与急性心脏毒性相同的心电图改变以及左心室功能不全、活动耐量下降等变化，严重者甚至出现心力衰竭等；③迟发慢性进展性心脏毒性，常经1年或数年潜伏后出现，主要表现为迟发性心功能不全、传导障碍和其他心律失常等[2-3]。

1.3药物与剂量之间的关系一般认为心脏毒性与药物的累积剂量有关，超过一定累积剂量，心脏毒性反应发生率明显增加。有学者研究认为，阿霉素的累积剂量>450 mg/m2时将会引起心脏毒性发生，而表阿霉素累积剂量则需要>1035 mg/m2才会引起心脏毒性发生[4]。Gianni等[5]研究发现，乳腺癌患者单独使用阿霉素与联合化疗比较，累积剂量<380 mg/m2时，慢性心力衰竭发生率≤5%，累积剂量>400 mg/m2时，慢性心力衰竭发生率上升至25%。目前较为一致的观点认为，当阿霉素的用药剂量达到550 mg/m2，表阿霉素达到1000 mg/m2时，充血性心力衰竭的发生率为5%～26%[6-7]。有学者通过组织多普勒对表阿霉素的心脏毒性检测认为，除了表现为进行性左心室增大、左心室舒缩功能减低之外，舒张功能受损早于收缩功能改变[8-9]。

2超声心动图对蒽环类药物心脏毒性的评价指标

2.1常规普通超声心动图常规普通超声心动图目前仍为最常用、最基础的检测方法，主要包括二维超声及M型超声条件下各相关径线的测量(如左心室舒张末内径、左心室收缩末内径、左心室射血分数、室间隔厚度、左心室后壁厚度等)以及彩色多普勒及频谱多普勒对主要血流速度的测量，如二尖瓣口血流速度(早期速度E、晚期速度A及两者比值E/A)；只有当心脏严重受损或其整体功能明显降低时心脏才会出现形态结构的改变，这时左心室收缩功能指标(如左心室射血分数)才会出现明显异常改变，而此时心肌受损常为不可逆性；而在心肌受损的早期心脏很少出现结构和功能的异常[10]。有学者研究表明，在左心室收缩功能受损出现异常改变之前，左心室舒张功能已经发生改变(E/A比值出现降低等变化)，因此与收缩功能相比，舒张功能对于蒽环类药物早期心脏毒性的检查更加敏感[11]。

2.2组织多普勒超声心动图组织多普勒超声心动图是通过过滤掉低振幅、高频率的常规血流信号后，来观察高振幅、低频率心室壁的运动情况；常用指标有二尖瓣环左心室侧壁处组织多普勒峰值速度(舒张早期峰速E′、舒张晚期峰速A′及E′/A′)；测量时通常于心尖四腔心切面将取样框置于二尖瓣环左心室侧壁处探测；其主要问题仍然是重复性不够理想、角度依赖性[12]。有研究认为，组织多普勒技术(E′/A′等)指标在评价蒽环类抗肿瘤药物心脏功能变化方面较常规超声心动图指标(如左心室射血分数、E/A等)能较敏感地发现心脏早期受损情况，能更早、准确地评价左心舒张功能[12-14]。

2.3冠状动脉血流储备冠状动脉血流储备指心肌需氧量增加到最大限度时与静息时冠状动脉血流量的比值，即指冠状动脉血流从静息状态增加到充血状态，这种冠状动脉血流增加的能力称为冠状动脉血流储备；冠状动脉的血流阻力主要来自于小动脉、心外膜血管及心肌内毛细血管；正常情况下，冠状动脉具有自我调节能力，使基础血流保持相对稳定的状态；冠状动脉血流储备可用来判断冠状循环潜在的最大供血能力，是评价冠状动脉微血管病变的敏感指标之一，是一项评估冠状动脉微血管功能的理想指标，可为心肌微血管病变的诊断提供依据[15]。

2.4Tei指数Tei指数是日本学者最早提出的，又称心肌活动指数，其计算公式：Tei指数=(ICT+IRT)/ET；其中ICT为等容收缩时间，IRT为等容舒张时间，ET为心室射血时间，用来综合评价心脏收缩与舒张整体功能[16]。测量方法通常是在不同心动周期内利用脉冲多普勒超声在心尖四腔或心尖五腔等切面描记二尖瓣口舒张期血流频谱及左心室流出道血流频谱，测量有关参数后进行计算获得；测量方法相对简便、重复性强，且不受心率、心室几何形态、心室收缩压和舒张压等的影响[17]。有研究者对乳腺癌术后化疗患者进行分组比较后，认为Tei指数较常规超声心动图参数能早期敏感地反映左心室整体功能变化，对临床医师在执行化疗用药过程中具有一定的参考意义[16-17]。

2.5应变率显像应变率显像是组织多普勒成像的一种新技术，用来实时测量心肌的形变程度及速率，从而评价局部心肌的收缩和舒张功能。应变率显像是在组织多普勒速度成像条件下，在心尖四腔、两腔及左心室长轴切面上将取样容积放置于左心室壁基底段和中段，测量左心室壁不同节段收缩期、舒张早期和舒张末期的应变率SR值[18]。研究表明，应变率显像可早期发现局部心肌舒张功能改变，可用来对心肌局部收缩及舒张功能的改变进行早期检测[18-19]。

2.6速度向量成像速度向量成像是基于斑点追踪原理，新近推出的研究整体及局部组织运动的超声技术；采用最佳模式匹配技术追踪识别任何一小片感兴趣心肌或感兴趣区，以二维成像为基础，对纵向、径向及圆周方向上的心肌运动进行准确跟踪；通过分析心肌运动的速度、应变以及应变率等指标，来综合评价局部心肌及心脏功能；因为斑点追踪技术和组织多普勒频移没有相关性，所以速度向量成像技术不受室壁运动方向和声束方向之间的角度影响，故二维超声速度向量成像能更准确地反映心肌的运动情况；但由于该项技术采用心内膜追踪法，因而对操作者的主观依赖较大，同时也会受患者肋间隙宽窄、肥胖等影响，所以图像采集的质量好坏可直接影响数据的分析结果[20]。

2.7背向散射积分通过对心肌背向散射信号变化进行分析，进而进行量化分析，无创地检测心肌超微结构的变化，可用来评价心肌的组织病理学特性的改变。有学者通过实验研究，将新月形声学定量分析的取样框放在室间隔、左心室后壁中部的心肌结构上，记录每个采样背向散射积分技术均值及其周期变化幅度等指标；再用心肌背向散射积分和心包背向散射积分比值作为校正，结果表明蒽环类抗肿瘤药物的背向散射积分参数变化特点为：大剂量阿霉素治疗后，心肌背向散射积分明显增加，周期变化幅度下降；背向散射积分可作为评价早期心脏毒性的无创性监测手段[11，21-22]。

3小结

随着蒽环类抗肿瘤药物的广泛使用，以及化疗成功率的日益提高，其引起的不良反应越来越受到临床医师重视，尤其是心脏毒性可能影响化疗的执行。超声心动图作为其常用检测方法，具有无创性、可重复性、操作简便等优势，尤其心脏舒张功能检测对早期心脏毒性的评价，可为临床化疗方案的选择提供及时、有效的诊断信息数据，并为临床进一步的干预治疗及预后判断提供依据，具有重要的实际应用价值。

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收稿日期:2014-03-21修回日期:2014-08-08编辑：郑雪

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.08.041

中图分类号：R445.1

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)08-1452-03