利尿剂在心力衰竭中的治疗进展

宋　菲(综述)，张冬颖，刘　剑(审校)

(重庆医科大学附属第一医院心血管内科，重庆 400042)



临床药学

利尿剂在心力衰竭中的治疗进展

宋菲△(综述)，张冬颖，刘剑※(审校)

(重庆医科大学附属第一医院心血管内科，重庆 400042)

摘要：心力衰竭(心衰)指心脏结构或功能性疾病导致心室充盈及(或)射血能力受损而引起的一组综合征。利尿剂在心力衰竭治疗中占重要地位，是治疗急性呼吸困难和维持慢性心衰血容量稳定的一线用药。合理使用利尿剂是其他治疗心衰药物取得成功的关键因素之一。利尿剂种类较多，近年有关利尿剂治疗心衰的研究不断涌现，尤其是托拉塞米、醛固酮受体拮抗剂、托伐普坦等在心衰治疗中的应用有较多的文献报道，该文就相关研究进展予以综述。

关键词:心力衰竭；襻利尿剂；保钾利尿剂

利尿剂是治疗心力衰竭(心衰)的重要手段之一，主要用于缓解急性心衰患者的呼吸困难症状和维持慢性心衰患者血容量。因此，合理使用利尿剂是药物治疗心衰取得成功的关键因素之一，对临床医师最优化管理患者具有重要意义[1]。根据利尿剂作用机制和在肾单位的不同作用点可将其分成3类：襻利尿剂主要通过作用于髓襻升支粗段的钠离子/钾离子/氯离子同向转运体，降低对钠离子、钾离子、氯离子的重吸收，髓质间液渗透压亦随之降低，故排除大量等渗尿液；噻嗪类利尿剂作用于远曲小管抑制钠离子/氯离子同向转运系统，降低氯化钠的重吸收，襻利尿剂和噻嗪类利尿剂主要通过减少体液潴留改善心衰；保钾利尿剂，特别是盐皮质激素受体拮抗剂除能减少体液潴留改善心衰症状外，还因其能拮抗醛固酮与受体结合，抑制神经体液过度激活从而逆转心室重构，改善心衰预后[1-2]。 现就利尿剂在心衰中的治疗进展予以综述。

1襻利尿剂

襻利尿剂的利尿作用强而短暂，临床应用广泛，主要使用的襻利尿剂有呋塞米、托拉塞米、布美他尼3种[3]。目前临床常用的襻利尿剂是呋塞米，但有临床试验报道，使用托拉塞米的心衰患者较呋塞米获益更多且能减少患者住院费用[4]。2002年，Cosín和Díez[5]对1337例心功能Ⅱ~Ⅳ级的心衰患者研究表明，使用托拉塞米较呋塞米和其他利尿剂更安全且耐受性更佳；随访12个月时，托拉塞米组的病死率明显低于呋塞米和其他利尿剂组(RR=51.5%，P<0.105)，心源性死亡风险降低59.7%(P<0.05)；对于患者心功能分级的改善托拉塞米组也明显优于呋塞米及其他利尿剂组(P=0.00017)，且低血钾的发生率较低(P=0.013)。托拉塞米优于呋塞米的可能机制为：①拮抗充血性心衰患者心脏醛固酮与受体的结合[6-8]；②抗心肌纤维化[9-10]；③改善心脏交感神经过度激活[11]。虽然，有不少学者从这3个方面展开了探索，但目前仍缺乏大规模的随机、双盲对照试验进一步证实托拉塞米在心衰治疗中的优越性。托拉塞米在急性心衰患者的治疗中是否仍优于呋塞米尚缺乏临床数据[3]，有待于进一步研究。

2醛固酮受体拮抗剂

基于越来越多的循证证据，醛固酮受体拮抗剂因其拮抗醛固酮与其受体结合带来的一系列心血管获益，在心衰治疗中的地位逐年提高。随机螺内酯评价研究(Randomized aldactone evaluation study,RALES)于1999年发表，该试验将1663例心功能Ⅲ~Ⅳ级的心衰患者随机分为螺内酯组和安慰剂组，一级终点为全因死亡；试验进行到第24个月时分析发现，螺内酯组全因死亡风险较对照组降低了30%(RR=0.7,95%CI0.6~0.82，P<0.001)，由于实验组明显获益，该试验提前终止[12]。依普利酮治疗急性心肌梗死后心衰效果和生存率研究(Eplerenone post-acute myocardial infarction heart faicure efficacy and survival study,EPHESUS)于2003年报道，依普利酮可改善急性心肌梗死后伴有左心室收缩功能障碍患者的生存率；试验将6632例急性心肌梗死后3～14 d、左心室射血分数≤40%、有心衰症状或2型糖尿病的患者随机分为依普利酮组和安慰剂组，平均随访16个月后发现，实验组比对照组的全因死亡风险降低15%(P=0.008)，其中心源性死亡风险降低17%(P=0.005)，全因死亡或心血管事件再入院的联合风险降低13%(P=0.002)[13]。RALES试验中，螺内酯组有10%的男性发生乳房肿胀，安慰剂组仅1%[12]；而EPHESUS试验中，依普利酮安全性更好，基本无男性乳房肿胀反应的报道[11]。RALES、EPHESUS试验的发表使2005年欧洲心脏病学会心衰指南对醛固酮受体拮抗剂用于心衰治疗的证据升级为IB类，推荐在心功能Ⅲ~Ⅳ级的心衰患者，急性心肌梗死后有心衰症状或合并糖尿病的患者使用醛固酮受体拮抗剂[14]。依普利酮用于轻症住院患者和心衰患者生存研究(Eplerenone in mild patients hospitalization and survival study in heart failure,EMPHASIS-HF)于2011年发表，该试验首次评价了依普利酮在轻度心衰患者中是否获益；研究纳入2737例左心室射血分数≤30%、Ⅱ级心衰患者，在进行第2次中期分析时，因依普利酮组获益明显超出预期，试验于2010年5月25日终止，中位随访时间为21个月；结果显示，依普利酮组在一级终点事件心血管死亡、因心衰入院比率均低于安慰剂组(18.3%比25.9%，P<0.0001),全因病死率、全因住院率在依普利酮组仍明显低于安慰剂组(12.5%比15.8%，P=0.008；29.9%比35.8%，P<0.0001)；在高危患者(年龄>75岁、糖尿病、肾功能不全等)的亚组分析中结果与整个研究一致[15]。另外，2012年8月，Preiss等[16]报道，依普利酮对心衰患者中的新发糖尿病没有明显影响，提示其安全性较好。EMPHASIS-HF的发表使2012年欧洲心脏病学会心衰指南推荐将醛固酮拮抗剂用于心功能Ⅱ级及其以上伴有左心室射血分数<35%的心衰患者[2]，在心衰的治疗上具有重大意义。由于EMPHASIS-HF中使用依普利酮作为试验药物，目前对于在轻度心衰患者中使用螺内酯尚存在争议。Lund等[17]对瑞典心衰注册研究中的18 852例心功能Ⅰ~Ⅳ级、左心室射血分数<40%的心衰患者有倾向性队列研究结果显示，螺内酯的使用与病死率无关。目前实际临床工作中，轻度心衰患者使用螺内酯的临床净获益似乎不如临床试验人群，因此螺内酯在不同等级心衰人群中的作用还有待进一步研究。虽然已有研究证实，盐皮质激素受体在心衰患者心脏过度表达[18-19]，醛固酮和皮质醇对盐皮质激素受体的激活具有重要作用，可加重心衰进展[20-21]；但盐皮质激素受体拮抗剂(如依普利酮、螺内酯)对心衰患者的心脏保护作用机制并未被完全阐明，未来还需要更多的临床试验进一步研究，以期对心衰的治疗取得更大的进展。

3噻嗪类利尿剂

临床上的噻嗪类利尿剂主要有苄氟噻嗪、氢氯噻嗪、美托拉宗3种[2]。噻嗪类利尿作用时间长而温和，且利尿作用不与剂量呈正比，如氢氯噻嗪在100 mg/d已达最大效应(剂量-效应曲线已达平台期)，再增量亦无效[22]。《2010年急性心力衰竭诊断和治疗指南》推荐噻嗪类仅作为襻利尿剂的辅助或替代药物，或在需要时作为联合用药[23]。早在40多年前就有学者对噻嗪类利尿剂与襻利尿剂联用在顽固性心衰中的治疗进行探索，Sigurd等[24]通过一系列随机交叉设计试验发现，与单纯增加襻利尿剂量相比，两药联用可增加尿钠排泄和尿量。1994年，Channer等[25]通过对40例心功能Ⅲ～Ⅳ级的心衰患者分别在呋塞米基础上随机加用共氟噻嗪或美托拉宗，最后进行2×2析因分析发现，苄氟噻嗪和美托拉宗与呋塞米联用治疗顽固性水肿是等效的，3 d联用组与更长时间的联合用药组比较效果亦相当。到目前为止，关于襻利尿剂与噻嗪类联合治疗的报道有50多篇，但大多为缺乏条件控制的小样本研究；这些研究侧重于作用机制而非真正的临床获益，主要以体质量的减轻和水肿是否消除作为观察终点，少有对预后进行评价的试验[26]。由于这两类药物联用的不良反应(如低钾血症)比较普遍[27]，因此两类药物的联用是否能使患者临床获益仍然缺乏足够证据。

4选择性血管加压素V2受体拮抗剂—托伐普坦

2012年，欧洲心脏病学会心衰指南推荐托伐普坦可用于治疗顽固性低钠血症的心衰患者[2]。低钠血症在住院心衰患者中很常见，低钠血症增加患者的住院时间、住院期间和出院早期的死亡风险[28]。托伐普坦可有效升高正常容量或高容量性低钠血症患者血钠浓度[29]，从而降低心衰患者低血钠风险，改善患者的预后。Udelson等[30]对240例心功能Ⅱ~Ⅲ级、左心室射血分数≤30%的心衰患者进行的随机、双盲、安慰剂对照研究发现，试验组左心室舒张末期容积变化不明显，提示托伐普坦不加重心衰患者左心室重构。托伐普坦可改善心衰患者早期症状，降低因低钠血症给心衰患者预后带来的不良影响，但是对于血钠正常心衰患者的临床净获益尚缺乏相关研究[1]。目前该药在心衰治疗中所扮演的角色还处于不断探索中，相信托伐普坦未来在心衰方面的治疗或许会取得更大的发展。

5小结

襻利尿剂利尿作用强而短暂，在心衰治疗中被广泛应用。托拉塞米具有拮抗心衰患者心肌醛固酮与受体结合、抗心肌纤维化、改善心肌交感神经过度激活等优势，且较呋塞米安全性、耐受性更佳，或可作为控制心衰症状首选；醛固酮受体拮抗剂因其拮抗醛固酮与受体结合所带来显著的心血管获益地位亦逐年提高；噻嗪类利尿剂利尿作用弱且起效缓慢，仅推荐用于轻度心衰或与襻利尿剂联合用药；托伐普坦在心衰的治疗或有较好前景。但利尿剂治疗心衰的具体机制及实际临床获益还需进一步探索。

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Research Advances in Diuretic Therapy for Heart Failure

SONGFei，ZHANGDong-ying,LIUJian.

(DepartmentofCardiology,theFirstAffiliatedHospitalofChongqingMedicalUniversity，Chongqing400042,China)

Abstract:Heart failure refers to a series of clinical syndromes of impaired ability of the ventricle to fill or eject blood results from abnormality of cardiac structure or functional diseaseshe.Diuretics play an important role in heart failure therapy,they are the first-line drugs in treating acute dyspnea and maintaining the stability of blood volume in patients with chronic heart failure.The rational use of diuretics is one of the key factors that influence on the successfulness of other medicines in treating heart failure.In recent years，researches on diuretics in treating heart failure are constantly emerging，especially on torasemide,aldosterone receptor antagonists,tolvaptan,etc.Here is to make a review of the advances in such researches .

Key words:Heart failure； Loop diuretics； Potassium-sparing diuretics

收稿日期：2014-04-28修回日期：2014-08-28编辑：郑雪

基金项目：国家临床重点专科建设项目(财社2011 170)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.08.032

中图分类号：R541.6

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)08-1427-03