中药调控脂质代谢作用机制的研究进展

孙苏圆（综述），杨柏灿（审校）

（上海中医药大学中药学院，上海 201203）

脂质主要包括脂肪酸、三酰甘油、胆固醇、磷脂质和十二碳酸类激素等，是动物体内重要的生物大分子之一。脂质代谢是一个复杂的过程，包括三酰甘油的合成、贮存、分解及循环、脂肪酸的合成、脂肪酸的β氧化分解以及胆固醇的分解等。血浆三酰甘油、低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）及胆固醇异常增高，高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）异常降低，为脂质代谢紊乱综合征［1］。目前治疗脂质代谢紊乱的药物有贝特类、他汀类等，此类药物作用靶点明确，联合运用降低血浆脂质，但是不良反应大且停药后容易复发［2-4］。中药具有确切的调节脂代谢作用，且不良反应相对较小［5］。从中药中寻找能干预调节脂质代谢紊乱信号通路并且降低脂质吸收或合成的物质，可为中药在临床治疗脂质代谢紊乱中的运用和科学研究提供新的思路与方向。现对中药调控脂质代谢作用机制的研究进展进行综述。

1 中药降低三酰甘油

三酰甘油是人体内含量最多的脂类，能在一系列脂肪酶的作用下，分解生成甘油和脂肪酸，并释放入血。过氧化物酶体增殖物激活受体（peroxisome proliferators-activated receptors，PPARs）在维持葡萄糖和脂质稳态以及在细胞增殖、分化及炎症反应中扮演着重要的角色［6-7］，可分为 PPARα、PPARβ 及PPARγ 3种亚型，其中PPARα和PPARγ是脂质代谢紊乱、糖尿病治疗药物的重要作用靶标［8-9］。研究表明，PPARα可通过升高载脂蛋白A5［10-11］、载脂蛋白AⅡ和载脂蛋白CⅢ［12］等降低三酰甘油水平。王威等［12］以HepG2细胞株为研究对象探讨疏肝导浊方中，中药单体丹酚酸B、姜黄素、荷叶碱和何首乌碱对脂代谢相关基因表达的影响，发现丹酚酸B、姜黄素、荷叶碱能刺激HepG2细胞PPARα信使RNA（mRNA）表达水平升高，伴随β氧化增加，降低肝脏中三酰甘油水平。杨新芳［13］在温病学湿热证理论的指导下，发现辛开苦降方能激活PPARα和肝型脂肪酸结合蛋白基因表达，降低三酰甘油，同时减少血脂，防止脂肪肝形成。罗先钦等［14］研究了决明子总蒽醌对酒精性脂肪肝大鼠肝组织PPARγ表达的影响，结果发现决明子总蒽醌可增加PPARγ mRNA和蛋白的表达，具有调节脂肪代谢、改善肝脏功能的作用。目前，PPARs已成为脂质代谢紊乱性疾病的重要治疗靶标，深入研究PPARs在脂质代谢中的调节机制，有利于开发以PPARs为靶标治疗脂质代谢紊乱中药新药的研究。

2 中药降低胆固醇

2.1 降低固醇调节元件结合蛋白（sterol regulatory element binding proteins，SREBPs） 胆固醇可由SREBPs所调控，已经确认的 SREBPs有3种:SREBP-1α，SREBP-1c和 SREBP-2，其中SREBP-1c是一类调控三酰甘油、胆固醇和脂肪酸的合成的转录因子。研究显示，海参皂苷可通过抑制肝脏中SREBP-1c调控的脂肪合成基因以及肝脏中PPARα介导的脂肪分解相关基因的表达，抑制SREBP-2和羟甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶的基因表达，抑制肝脏胆固醇合成途径，降低肝脏三酰甘油和胆固醇水平［15-16］。窦晓兵［17］研究发现，姜黄素能够抑制SREBPs通路，上调LDL受体（LDL receptor，LDL-R）基因的表达，从而降低胆固醇水平。决明子能分别下调肝脏和肌肉中SREBP-1c mRNA表达，促进脂肪组织的脂解作用［18］。以SREBPs靶点，中药复方在治疗非酒精性脂肪性肝炎方面有广泛的应用，如理气化痰祛瘀方［19］、疏肝健脾方［20］和降脂颗粒［21］均能通过下调SREBP-1c mRNA和蛋白的表达，从而减少肝内脂肪的合成、调节脂质代谢紊乱。中药通过调节SREBPs在脂代谢紊乱及其并发症中的治疗作用是不容忽视的。

2.2 抑制法尼醇受体（farnesoid X receptor，FXR）的表达FXR的主要生理功能是有关胆汁酸对其本身生物合成的负反馈作用，其机制如下［22-23］:①激活的FXR通过与小异源二聚体伴侣受体（small heterodimer partner，SHP）的反应元件单位结合，阻断7α-羟化酶基因的转录，最终减少胆汁酸的合成;②通过激活胆盐输出泵（bile salt export pump，BSEP）、胆汁酸结合蛋白等的转录，增强胆汁酸的肝肠循环。毛奇琦［24］对复方降脂3号治疗新西兰白兔高胆固醇血症进行研究，发现肝脏组织靶基因BSEP mRNA和SHP mRNA均下降，LDL mRNA表达升高。复方降脂3号通过阻断其肝脏中FXR的激活，下调SHP mRNA的表达，增加肝脏组织7α-羟化酶基因表达和7α-羟化酶活性，使胆固醇合成胆汁酸增加，血中胆固醇水平降低。朱伟等［25］利用分子模拟软件包对中药中10000多个化学成分进行筛选，通过配体对接模块进行分子对接，筛选出中草药化学数据库中10个与FXR结合较好的的化学成分:紫菀酮、桑辛素、水黄皮黄素、去甲紫草呋喃、菖蒲二烯、刺果甘草素、金罂粟碱、乌拉尔新苷、降福寿草二酮、福寿草酮。该方法可促进新型降脂药物的研制，并有助于揭示药物分子与FXR的作用机制。另外，FXR在调节三酰甘油代谢中也发挥重要作用。FXR对三酰甘油的调节主要通过以下几条通路［26-27］:①FXR-SHP-SREBP-1c-脂肪酸合酶-三酰甘油通路;②FXR-孕烷 X受体-PPARα-β氧化-三酰甘油通路;③FXR-血清磷脂转运蛋白-三酰甘油通路;④FXR-多配体蛋白聚糖-三酰甘油通路;⑤FXR-脂蛋白脂酶-三酰甘油通路。龚志华［28］采用新型多糖降解技术，将茯苓多糖转化为分子量较小且生物利用率较高的活性多糖，发现1000 kGy辐照剂量处理的茯苓水提取物能抑制FXR的激活，显著降低三酰甘油水平。FXR作为一种多靶点的核受体，涉及多种代谢相关的基因和信号转导的途径。但是，目前中药以FXR和FXR的靶基因为基础在脂质代谢尤其是对三酰甘油的调节中的研究并不多，探讨FXR调控下胆汁酸代谢与脂质代谢紊乱的关系，有望为中药治疗脂质代谢紊乱及相关性疾病提供依据和分子理论基础。

2.3 增加肝X受体（liver X receptors，LXR）的表达 LXR是细胞核受体超家族的成员之一，有LXRα和LXRβ两种亚型。LXR能通过上调SREBPs、腺苷三磷酸结合盒转运蛋白、载脂蛋白E和7α-羟化酶等维持体内胆固醇的稳态。何英肖［29］探讨泽泻汤治疗高血脂症的作用机制，结果证明该方能上调LXRα，促进7α-羟化酶和腺苷三磷酸结合盒转运蛋白A1基因的表达，降低胆固醇水平。金瑾［30］首次利用液相色谱-串联质谱法对黄连解毒汤、黄连解毒汤拆方及它们的入血成分栀子酮、栀子苷、黄柏碱、5，7，4'-三羟基-6-c-阿拉伯糖苷-8-c-葡萄糖苷黄酮、蝙蝠葛林、黄连碱、黄芩苷、药根碱、小檗碱、汉黄芩苷、3，4-二-O-咖啡酰基奎宁酸、8-甲氧基-5-O-葡萄糖苷黄酮、半支莲素和汉黄芩素等进行了分析，发现黄连解毒汤及黄芩栀子共煎剂的含药血清能促进HepG2细胞中LXRα的表达，增强胆固醇的逆转运、分解和代谢，并且利用计算机模拟筛选技术对已知的黄连解毒汤组成药中107个化合物进行调脂药物靶点LXRs选择性激动剂筛选，发现黄芩苷对LXRβ的激动作用最强。

3 中药降低LDL

LDL是血浆脂蛋白的一种，是血液中胆固醇的主要载体，其主要功能是将肝脏合成的胆固醇运送到外周组织，与动脉粥样硬化等心血管疾病的发生呈正相关。研究表明，LDL在体内代谢受细胞膜LDL-R所调控，LDL-R可增加细胞对LDL的摄取代谢来降低体内LDL水平。李小玲等［31］通过建立小鼠高脂血症模型，探讨丝瓜络降血脂的作用机制，发现与高脂模型组相比，丝瓜络组小鼠肝脏LDL-R mRNA的表达增强，并认为其可能为丝瓜络降低胆固醇、LDL的作用机制。陈桂林［32］的实验结果提示，绞股蓝50%乙醇部位可以上调高血脂症小鼠肝脏LDL-R mRNA的表达，降低血清中LDL水平。

4 中药升高HDL

HDL也是脂蛋白的一种，与LDL不同的是，HDL的功能是将多余的胆固醇从其他组织运送到肝脏，参与胆固醇的逆转运，是HDL抗动脉粥样硬化的机制之一。B族Ⅰ型清道夫受体 （scavenger receptor class B typeⅠ，SR-BⅠ）和胆固醇酯转运蛋白（cholesterol ester transfer protein，CETP）是调节HDL代谢的两个重要的代谢因子。

4.1 促进SR-BⅠ的表达 SR-BⅠ在胆固醇的逆转运中起关键作用，其调控外周组织细胞中胆固醇的流出和肝脏中胆固醇的选择性摄取。陈民和苏林［33］利用雄性wistar大鼠建立高脂血症模型，研究了中药复方防治动脉粥样硬化的机制，结果显示，中药复方能促进高脂大鼠肝脏SR-BⅠ mRNA的表达，从而升高HDL水平。同样，清热化痰祛瘀方［34］也是通过此类途径防治动脉粥样硬化的。

4.2 抑制CETP CETP能介导脂蛋白之间的胆固醇酯和三酰甘油的交换，降低血中HDL，升高LDL。有实验表明，中药啤酒花中所含的黄腐酚就是通过抑制CETP的活性，减少胆固醇酯从HDL到极低密度脂蛋白的转运，从而升高HDL水平［35］。付美艳［36］从临床试验得到，复方降脂颗粒能降低血清中CETP水平，从而使CETP活性受到抑制，升高HDL。

5 展望

中药单体药效作用机制复杂，脂质代谢紊乱是多靶点共同作用的结果，明确中药对这些靶点的作用可为研究中药治疗脂质代谢紊乱提供理论基础。但是目前中药对脂质代谢紊乱调节的研究存在靶点不明、药效学物质基础不明等缺点，因此有必要对这些信号通路以及相关靶基因进行更深入的研究。可以预见，中药调节脂质代谢紊乱药物的研究前景广阔。

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