动脉粥样硬化的临床调脂治疗进展

动脉粥样硬化的临床调脂治疗进展

刘青，高燕*，景赟杭

(延安大学附属医院心血管内科，陕西延安716000)

摘要：随着人民生活水平的不断提高，饮食结构的改变，高血压、冠心病、脑卒中及外周动脉血管病变等动脉粥样硬化所致的心血管疾病(CVD)已成为常见病、多发病，严重危害人类的健康及生命。此类疾病的共同病理基础是动脉粥样硬化。血脂紊乱为动脉粥样硬化的重要而独立的危险因素。如何合理有效调脂，预防及治疗动脉粥样硬化，已成为近年来临床研究的热点问题。本文主要综述治疗动脉粥样硬化及临床常用调脂药物的应用及进展。

关键词：动脉粥样硬化；心血管疾病；调脂

中图分类号：R543.5

作者简介：刘青(1985—)，女，陕西汉中人，延安大学附属医院硕士研究生。

通讯作者：*高燕(1968—)，女，陕西延川人，延安大学附属医院心血管内科主任医师。

[收稿日期2015-01-08；责任编辑梁毅]

Clinical development of atherosclerosis in regulation of dyslipidemia

LIUQing,GAOYan*,JINGYun-hang

(Affiliated Hospital of Yanan University,Yanan 716000,China)

Abstract：With the continuous improvement of people's living standard,the change of the diet,high blood pressure,coronary heart disease,stroke and peripheral arterial lesions caused by atherosclerotic cardiovascular disease (CVD) has become a common disease, frequently-occurring disease,serious harm to human health and life.This kind of disease is the common pathological basis of atherosclerosis.Dyslipidemia is important and independent risk factor for atherosclerosis. How to reasonable and effective fat adjustment, prevention and treatment of atherosclerosis, has become a hot issue of clinical research in recent years. This paper reviews treatment of atherosclerosis and lipid drug application and progress of clinical common.

Key words：Atherosclerosis; Cardiovascular disease; Lipid regulation

动脉粥样硬化是最常见、最重要的一种动脉硬化性血管疾病，它是心血管疾病中最常见的疾病，同时也是心脑血管疾病的主要致病原因[1]。动脉粥样硬化的基本病变是动脉血管内膜的脂质沉积，大量炎症细胞浸润，内膜灶状纤维化，粥样斑块形成，致动脉血管管壁变硬、变厚，管腔狭窄甚至闭塞，从而引起心、脑、肾及外周动脉血管等相应动脉供血器官缺血改变，最终导致动脉粥样硬化性心血管疾病的发生。由于在动脉内膜聚集的脂质外观呈黄色粥样，因此称为动脉粥样硬化。

目前该病已经成为人类的头号杀手。在我国，动脉粥样硬化性所致的心血管疾病发病率及致死率逐渐上升，并且发病年龄有年轻化的趋势[2]。关于动脉粥样硬化的研究进展迅速发展，先前认为它只是一种局部的节段性病变，但现在逐渐发现它属于一种慢性、渐进性的弥漫性病变[3]。至今，动脉粥样硬化的具体病因及发病机制仍不清楚。目前认为动脉粥样硬化的危险因素包括高血压、血脂异常、吸烟、致继发性高脂血症的疾病(糖尿病、高胰岛素血症、甲状腺功能减退和肾病综合征等)、遗传因素、性别与年龄、代谢综合征等，其中血脂异常被认为是动脉粥样硬化及致动脉粥样硬化性血管疾病的最重要而独立的危险因素[4]。

近年来曾有多种学说从不同角度来阐述动脉粥样硬化的发生、发展。包括脂质沉积学说、血栓形成学说、内皮损伤学说、慢性炎症学说、平滑肌细胞克隆学说等，但迄今尚未真正阐明动脉粥样硬化的机制。众多学说中内皮损伤与脂质沉积是目前公认的动脉粥样硬化的始动因素[5]。基本过程为：在长期血脂异常及其它因素的共同作用下，低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)通过受损的内皮进入管壁内膜并被氧化修饰成低密度脂蛋白胆固醇(oxLDL-C)，对内膜造成进一步损伤，单核细胞等大量炎性细胞从内皮细胞之间移入内膜下成为巨噬细胞，通过清道夫受体吞噬oxLDL-C而形成泡沫细胞，形成脂质斑块。随后聚集在内皮损伤处的血小板释生长因子，生长因子、吞噬细胞及内皮细胞协同刺激平滑肌细胞进入内膜，平滑肌细胞增生并合成胶原纤维，脂质斑块演变为纤维斑块。随着脂质的进一步沉积、多种炎症细胞的逐渐浸润，纤维斑块的纤维帽变薄，逐渐演变为不稳定斑块。不稳定斑块裂缝、糜烂或破裂后将形成血栓，当血栓在循环血液流动时，阻塞管径小于血栓的动脉血管时，就引起相应动脉血管供血器官的缺血、坏死，最终导致严重心脑血管损害[6]。

1临床调脂治疗

随着生物技术的发展，人们已经认识到动脉粥样硬化是由于血脂在动脉血管管壁的异常沉积而形成。血脂在循环的血液中以脂蛋白的形式转运。根据脂质含量、离心密度等不同，将脂蛋白分为乳糜微粒(CM)、极低密度脂蛋白(VLDL)、低密度脂蛋白(LDL)、中等密度脂蛋白(IDL)和高密度脂蛋白(HDL)等。各种脂蛋白对动脉粥样硬化的作用不一样。VLDL、LDL、IDL被氧化修饰后能促进动脉粥样硬化的发生、发展，而HDL对动脉粥样硬化有预防作用。血脂代谢异常与动脉粥样硬化密切相关，总胆固醇(TC)、LDL-C、甘油三酯(TG)、载脂蛋白B(apo-B)能促进动脉粥样硬化的发生、发展；而高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、载脂蛋白A(apo-A)却与动脉粥样硬化成负相关关系，抑制动脉粥样硬化的进展[7]。流行病学也显示，随着血浆胆固醇水平的升高，动脉粥样硬化的程度会加重，同时动脉粥样硬化所致的心血管疾病病死率也升高[8]。大量实验证明，升高HDL-C水平可以降低心血管疾病的发生率及死亡率[9]。有研究显示，通过升高apoA-1水平，可以减少动脉粥样硬化病变程度[10]。大量临床及流行病学资料显示，调脂治疗对动脉粥样硬化所致的心血管疾病的防治具有重要意义[11]。合理有效调脂，可以预防动脉粥样硬化的发生、缓解动脉粥样硬化的进展，甚至可以逆转动脉粥样硬化斑块，从而减少动脉粥样硬化所致心血管疾病的发生率及死亡率[12]。调脂治疗，已成为预防与治疗动脉粥样硬化的基石及重要环节。通过改变生活习惯、调节饮食结构、加强体育锻炼等基础治疗后，血脂仍不能达标者则需要药物调脂。目前临床选用的调脂药物主要有以下几类：

1.1HMG-COA还原酶抑制剂—他汀类药

他汀类药是通过特异性竞争性抑制胆固醇合成过程中的限速酶—羟甲基戊二酸单酰辅酶A(HMG-COA)还原酶来阻止胆固醇合成，它不仅能加快血液中的LDL及VLDL颗粒的清除，还能减少肝脏LDL及VLDL的合成，从而降低TC，且可以促进TG的代谢、降低TG和升高HDL-C。他汀类药物能有效降低血脂[13]，另外他汀类药物还具降脂之外的多种功能，即改善内皮功能、抗感染、抗氧化、抗血小板活性及稳定和改变动脉粥样硬化的成分，甚至可以逆转斑块[14]。临床常见的他汀类药物主要有洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀等。此类药物是临床最常见的、最重要的调脂药物。在各种最新的临床指南中，他汀类药物被认为是临床调脂、抗动脉粥样硬化、预防及治疗各种心血管疾病治疗的基础。标准他汀类药物治疗可降低低密度脂蛋白胆固醇25%—45%[15]。大量临床试验证实，通过他汀类药物降低LDL-C能使心血管事件的发生率显著降低[16]。虽然大量循证医学证据充分证明他汀类药物是目前降低LDL-C最有效及临床应用最广泛的药物，但是他汀类药物也存在局限性，如：在单用他汀类药物使用时，当剂量加倍时LDL-C降幅水平却只能增加6%[17]，随着剂量的加倍，肝功异常、肌病及新发糖尿病等不良反应却增加，部分患者无法耐受被迫停药[18]；部分患者使用足量的他汀类药物不能达到指南推荐的LDL-C目标值[19]；部分家族性高胆固醇血症患者，单用他汀类药物很难使LDL-C达到理想范围之内[20]。为了增加他汀类药物的调脂作用，减少其副作用，新型的他汀类药物NCX6560和PDD10588正在研制中。NCX6560和PDD10588已进入临床试验Ⅱ期，结果值得期待。

1.2胆固醇吸收抑制剂类—依折麦布

依折麦布是一种新型选择性的胆固醇吸收抑制剂[21]，2002年10月份由美国FDA批准上市，2007年进入我国。它主要作用于小肠刷状缘，通过抑制NPC1L1转运蛋白活性，从而选择性的抑制小肠中胆固醇及植物甾醇的吸收，进而阻止肝脏从肠道中转运进入的外源性胆固醇，减少肝脏中胆固醇的吸收，增加血液中外源性胆固醇的清除，起到降低血浆中胆固醇含量作用。研究显示，依折麦布可以使从肠道胆固醇吸收降低54%~67%[22]。另外依折麦布可抑制氧化修饰型-LDL的吸收，所以可能抑制动脉粥样硬化的发生、发展。依折麦布几乎不会通过细胞色素酶P450的途径，故很少与其他药物发生相互作用[23]，从而为联合用药奠定基础。在临床中，依折麦布和低剂量他汀类药物可以起到强化降脂效果并且减少单纯应用他汀类药物治疗高脂血症的不良反应。依折麦布和他汀类药物联合使用从内源性及外源性二者兼并降低胆固醇，从而更加有效的降低血脂，使得血脂进一步达标，依折麦布联合用药降脂成为临床研究新的热点，但是剂量比例如何选择更好，还有待进一步研究。

1.3PPARA激动剂—贝特类

贝特类降脂药即苯氧芳酸类降脂药，它是过氧化物酶体增殖物激活受体A(peroxisomeproliferator-activated receptor a，PPARe)激动剂，它主要通过以下几种途径降低血脂：①促进富含三酰甘油的脂蛋白的脂解；②促进脂肪酸的代谢；③通过增加载脂蛋白apoAI与apoAII的合成，调节HDI-C水平；④促进LDI-C颗粒的清除，抑制VLDI-C的合成。这类药物的最突出作用是显著降低甘油三酯。所以，对于严重高甘油三酯血症患者是首选的降脂药物。各项研究荟萃分析显示：贝特类药物主要的降脂作用是使血浆甘油三酯降低约30%~50%，HDL-C升高2%~20%，贝特类药物除了降脂作用外还有抗炎、改善内皮功能、改善胰岛素抵抗等作用。所以贝特类药物在高甘油三脂血症、混合性血脂升高、糖尿病患者降低血脂用药方面优先应用。临床常用药物有：菲诺贝特、苯扎贝特等，副作用主要为胃肠道反应，理论上贝特类药物不仅能降低血脂水平，抗动脉粥样硬化，而且还能有效降低各类心血管事件的发生，但实践中能否降低各类心血管事件的发生目前还存在争议，需要进一步探索。

1.4烟酸及其衍生物

烟酸类降脂药物是一种广谱调血脂药，也是目前升高HDL-C最有效的药物[24]。它不仅能降低TG和TC，而且还能降低LDL-C，除此之外也可以升高HDL-C，特别值得注意的是烟酸是能降低脂蛋白(a)[Lp(a)][25]。烟酸在临床中可以单独应用，也可以联合应用，在调脂、抗动脉粥样硬化及减少心血管事件方面有重要作用。但是烟酸因具有潮红、使糖耐量减低，胃肠道反应等副作用，因此严重溃疡、糖尿病及肝功能不全者慎用，孕妇不宜服用。烟酸缓释剂阿西莫司的问世，提高了药物的安全性及耐受性。目前正在研制以烟酸作用受体GPR109为靶点的受体激动剂类药物，主要有吡唑-3-羧酸衍生物、邻氨基苯甲酸衍生物、四唑类衍生物和黄嘌呤衍生物等四类药物。通过不断研究及试验，烟酸在调脂、抗动脉粥样硬化及各种心血管疾病的预防、治疗中的地位将会更加明确。

1.5胆酸螯合剂类

胆汁酸是胆固醇在肝脏内的主要代谢产物。胆汁酸的合成途径有两种：①经典途径，即由胆固醇7A羟化酶(CYP7A1)为限速酶启动；②替代途径，由甾醇27A羟化酶(CYP27A1)和甾醇12A羟化酶(CYP7B1)启动[26]。胆酸螯合剂(bileacid sequestrants)与胆酸不可逆结合而随粪便排出体外，从而阻滞胆汁酸的肝肠循环和反复利用，它能增强LDL受体的表达，显著降低LDL-C水平，同时使HMG-CoA还原酶活性增强，从而降低血中LDL-C水平。此类降脂药物不良反应少。临床中主要的代表药物有考来烯胺、考来替泊等。其中考来烯胺是具有降低血脂作用的树脂类药物中最重要的一种。单独降脂疗效不及“他汀”类药物，临床主要联合其它药物降脂。

1.6其它

(1)普罗布考，它可以降低TC、LDL-C、HDL-C，尤其是对LDL-C的作用更明显，主要应用于高胆固醇血症的患者。主要不良反应有恶心、呕吐等消化道反应；尿酸水平增高；心率失常等。(2)n-3脂肪酸，有降低TG及升高HDL-C的作用。(3)多廿烷醇，它是自蔗蜡中提取的多种脂肪醇的混合物，适用于以TC、LDL-C及TG升高为主的高脂血症患者。

2展望

对于动脉粥样硬化性心血管疾病来说，降脂是一个永恒的话题。为了提高疗效，更好的降脂，我们不仅需要个体化治疗，根据患者血脂异常的种类及不同发病因素选择不同的调脂药物；而且需要积极联合用药，对一种药物不能达到理想调脂目标的患者，选择两种或两种以上的药物联合调脂。再者，我们不能把动脉粥样硬化调脂治疗只局限于以降低LDL-C为目标，可尝试以非DL-C(LDL-C、VLDL-C)作为主要治疗目标，同时兼顾升高HDL-C水平的策略去调脂。在科学技术迅速发展的今天，我们还需要从新的思路、新的作用靶点研制高效的调脂药物。相信不久的将来，会有更多新型、高效的调脂药物问世，我们会寻找到更加合理有效的调脂方案，更加有效的预防、缓解甚至逆转动脉粥样硬化的发生、发展，从而更好的预防及治疗动脉粥样硬化性心血管疾病。

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