缺血性脑血管病的治疗与展望

缺血性脑血管病的治疗与展望

李海军，吴瑞，屈永才*

(延安大学附属医院神经内科，陕西延安716000)

摘要：缺血性脑血管疾病是导致人类死亡的三大主要疾病之一，其仅次心脏病和癌症。缺血性脑卒中的临床特点具有高发病率、高复发率、高致残率以及高死亡率，严重影响着患者的生存质量，威胁着人们的健康，已成为家庭和社会的负担。如果抢救和治疗及时、合理，患者预后会较好。近年来，随着药物的不断深入研究及临床运用，溶栓治疗的广泛推广应用，以及后期康复治疗干预，使缺血性脑卒中治疗方面的研究有了新的进展。现就急性缺血性脑卒中的治疗现状及进展综述如下。

关键词：缺血性脑血管病；治疗；综述

中图分类号：R743

作者简介：李海军(1982—)，男，陕西子长人，延安大学附属医院神经内科硕士研究生。

通讯作者：*屈永才(1958—)，陕西洛川人，延安大学附属医院神经内科主任医师。

[收稿日期2014-12-15；责任编辑梁毅]

The treatment of ischemic cerebrovascular disease and prospect

LIHai-jun,WURui,QUYong-cai*

(Affiliated Hospital of Yanan University,Yanan 716000,China)

Abstract：Ischemic cerebrovascular disease is one cause of death of the three major diseases,the second only to heart disease and cancer.The clinical features of ischemic stroke with high incidence, high recurrence rate,high morbidity and mortality, seriously affecting the quality of life of patients has become a burden on their families and society.If the rescue and treatment of timely and reasonable,it would be better prognosis. In recent years, with the deepening of research and clinical use of drugs, thrombolytic therapy widely applied and post-rehabilitation interventions,study of the treatment of ischemic stroke have made new progress.Current status and progress of treatment of acute ischemic stroke were reviewed as follow.

Key words：Ischemic cerebrovascular disease; Treatment; Summary

急性缺血性脑卒中是内科疾病中最常见急症之一，占全部脑卒中的60%～80%[1]。缺血性脑卒中发病率、复发率、死亡率和致残率均很高[2]，严重影响到患者的生活质量及生存，是全球三大致死性疾病之一，研究发现随着饮食结构和生活压力等方面的影响，该病的发病率和死亡率仍呈现上升趋势。目前治疗缺血性脑卒中的方法有很多，如常规抗血小板聚集、稳定斑块、调脂、抗凝、中药、康复、动脉或静脉溶栓、干细胞移植等。

1缺血性脑卒中的病理变化

缺血性脑卒中发生后，供应大脑工作的血流中断，导致缺血缺氧，引发动脉供应区域的脑组织坏死及功能障碍。缺血性脑卒中受损伤的脑组织可分为缺血中心区和缺血半暗带。缺血中心区由于血液供应的中断及大量能量的消耗导致缺血中央的神经元细胞结构崩解而发生不可逆的坏死；缺血半暗带区由于附近旁系血管的残余灌注，部分细胞变性坏死缺血缺氧导致原有功能的部分障碍。在半暗带，轻度的缺血诱导复杂的兴奋毒性和炎性级联反应，大脑血液供应中断致使缺血缺氧信号释放导致神经轴突末端接受到释放的大量兴奋性神经递质(包括谷氨酸等兴奋毒性因子)，大量神经递质作用于受体引起兴奋性毒性作用。而且线粒体中的ATP损伤及氧自由基的释放，破坏了细胞膜的完整性，细胞膜离子泵功能损伤，导致阳离子(Na+、Cl+、Ca2+等)大量内流，进一步诱导了蛋白酶、磷脂酶以及其他炎症因子的大量释放，最终导致细胞结构的破坏，DNA断裂，细胞永久性失去修复的机会。在兴奋性毒性、氧化自由基、磷脂酶、炎症因子等的共同作用下，导致细胞、组织、大脑功能区的功能障碍。

2发病机制

急性缺血性脑卒中的根本机制是脑组织的缺血缺氧，因为脑组织的耗氧量约占总耗氧量的20%。神经细胞肿胀、变性、凋亡、坏死等都是由于脑组织缺血缺氧引起的一系列反应。脑缺氧缺血的程度不同对神经元造成的损伤程度也不相同。如血流在脑部阻断1 min后，神经元的活动会停止，缺血缺氧在脑部4 min就可以使神经元死亡，缺血性卒中每小时丢失1亿2千万神经元、8300亿突触和447英里髓鞘。有报道称脑神经元的损伤会诱导脑局部组织和其功能的损伤[3]。

目前认为缺血性脑血管病发病机制主要是由以下几个方面引起的：(1)氧自由基的损伤，自由基的损伤会使神经细胞的损伤加重，尤其是在脑缺血后；(2)钙离子的超载、内流会加重干扰线粒体的氧化磷酸化过程；(3)兴奋性氨基酸(EAA)的毒性作用，EAA的毒性可以直接诱导细胞的凋亡；(4)一氧化氮(NO)和一氧化氮合成酶的作用；(5)炎症细胞因子的损害，造成脑缺血后的二次损伤，主要是因为脑缺血之后的炎症级联反应；(6)凋亡调控基因的激活；(7)缺血半暗带(IP)的功能障碍，虽然缺血半暗带(IP)区的组织结构存在，但是神经元会有选择性的损伤。高血压、糖尿病、脑动脉硬化、血脂异常、冠心病、颈动脉斑块、房颤等疾病更容易引起脑血管病的复发。饮酒、吸烟、药物不良反应等因素也是引起脑血管病的发生和复发的因素[3-4]。还有伴随着年龄的增长脑血管病的发生与复发机率也会越高。

3缺血性脑血管病的治疗现状

缺血性脑血管病的死亡率大约116/10万，致残率大约占75%[5]，由于其较高的死亡率和致残率常常给患者带来沉重的生理、心理和经济负担。因此对缺血性脑血管病的治疗是以挽救生命、减少致残、预防复发为目的的。目前，常用的治方法主要有以下几种：

3.1血液稀释(HD)疗法

HD主要是针对缺血性脑卒中的治疗，其是降低血液的黏稠度，使血流速度得到改善，从而增加脑血流量以及脑组织的供氧。红细胞比容(Hct)与血液黏稠度呈负相关，采用血液稀释的方法将Hct控制在0.30到0.33之间，使红细胞的携氧能力达到最强[6]。常用的血液稀释剂主要有低分子右旋糖酐、白蛋白以及706代血浆。血液稀释疗法在急性缺血性脑卒中的使用时间也是尤为关键的，一般认为在发病48小时内的使用的效果明显高于发病48小时后的使用效果。

3.2溶栓治疗

溶栓有静脉溶栓及动脉溶栓两种方法。溶栓治疗主要是针对脑梗死患者的梗死区周围的缺血性半暗带，虽然缺血中心区的细胞神经纤维大面积坏死，半暗带梗死区周围的生物电已经消失，但是在一定时间内细胞内阴阳离子仍保持平衡，结构仍保持其完整性。溶栓使血供如能及时恢复，就可以挽救缺血半暗带，恢复其功能[7]。溶栓的目的就是要将血栓变为纤维蛋白降解产物。研究发现最初的溶栓治疗在发病24小时内对患者最有利。第一代的溶栓药物有链激酶(SK)和尿激酶(UK)，UK可以直接作用让纤溶酶原降解成纤溶酶，起到溶解血栓的作用。SK通过形成链激酶纤维蛋白溶酶复合物，从而促使纤溶酶原的降解。第二代的溶栓药物有组织型纤维蛋白酶原激活剂(t-PA)，是一种血栓选择性的天然的纤溶酶原激活剂，它具有选择性，它可以结合血栓表面的纤维蛋白，促使纤溶酶的形成，而不会对全身产生纤溶状态。研究发现，如果在发病90 min内应用t-PA的效果要好于在发病90到180 min内应用t-PA[8]。

3.3抗血小板治疗

研究表明不同的抗血小板药可有效预防和治疗脑血管病，抗血小板药物常用的有噻氯匹定和阿司匹林[9-11]。目前基本认为抗血小板聚集是缺血性脑血管病治疗的关键[12]。目前临床常用的抗血小板聚集药物氯吡格雷是二磷酸腺苷(adenosine diphosphate,ADP)受体的抑制剂，临床的治疗效果确切[13-16]。

研究表明，氯吡格雷和阿司匹林联合使用对缺血性脑血管病的疗效高于单独用药的效果[17]。血小板释放血栓素A2的同时血管内皮细胞会分泌前列环素，A2使血管收缩加剧，而前列环素阻止血小板的聚集。正常状态下，血液中的A2与前列环素的作用处于平衡状态，而患有脑血管病的患者血液中，两者因素的作用间的平衡被破坏，因为前列环素的生成减少，增加了血栓素A2的释放，导致血小板受到刺激后短时间内加速聚集[18]。使用阿司匹林具有抗血小板聚集的作用，降低血栓素A2的生成，主要是它抑制了环氧化酶[19]。氯吡格雷可以与血小板膜表面的ADP受体结合，它也是ADP受体P2Y1的阻断剂，它抑制了血小板聚集主要是因为它使血小板膜糖蛋白GPⅡb/Ⅲa受体不能和纤维蛋白结合[20]。

阿司匹林和氯吡格雷抗血小板聚集的作用机制不同，二者联合具有协同作用，疗效明确。研究发现，阿司匹林联合阿托伐他汀对缺血性脑血管疾病的治疗效果比单独使用阿司匹林的效果好[21]。联合使用氯吡格雷和小剂量的阿司匹林对治疗缺血性脑血管病的效果优于单独使用氯吡格雷的效果，且不良反应也较少[22]。临床上双重抗血小板治疗时间一般为90天，之后调整为阿司匹林单药治疗，可显著降低缺血性脑血管病的复发率。

抗凝治疗是预防和治疗缺血性脑血管病的重要措施，在临床已经应用了60多年[23]。目前常用的抗凝药主要包括肝素、低分子肝素、类肝素和以华法林为代表的维生素K拮抗剂等。

3.4中医治疗

在缺血性脑血管病的治疗中越来越多的中药吸引着大量学者的研究，在动物模型中黄连解毒汤中栀子苷对缺血性脑血管病的效果比较明显[22]。多名学者[23-25]研究表明，缺血性脑血管病中，应用栀子苷可以保护损伤的脑神经，主要是因为栀子苷具有拮抗自由基损伤的作用[26]。

在临床上缺血性脑血管病是极为常见的疾病，致死率以及致残率高，且复发率较高[27]。现在很多人提倡中医、中药的治疗，其原则主要是以通经活络和活血化淤为主。研究显示某些中药的单成分或者几种中药物的合用，如红花、葛根素、三七、丹参、灯盏花素、水蛭、银杏、灯盏细辛、川芎嗪等，在动物实验中起到降低血液黏度，抑制血小板的聚集，抗凝和改善脑血流等作用。其中脑梗死合并冠心病的患者用葛根素和丹参的治疗效果尤为明显，头晕的患者服用银杏制剂后效果也得到明显的改善。一些资料显示用安宫牛黄丸可以使昏迷者醒脑开窍，然而这些方法还有待进一步的证实[28]。如果缺血性脑血管病患者发病后，待到生命体征的平稳并且病情不再继续发展，而且在患者意识清楚的48小时后尽早的进行针灸和康复的治疗，提倡的是康复治疗和疾病治疗同时进行，对于改善缺血性卒中患者预后及其生活质量有极其重要的作用，因此，我们应该进一步寻找一条中西医结合的治疗途径，提高患者的生存率以及生活质量。

3.5干细胞治疗

干细胞是一类具有自我复制、多向分化和高度增殖的原始细胞细胞。神经干细胞为干细胞中的一类。据Reynolds、Mckay和Gage等报道[29-31]，从成年鼠纹状体分离出一群能在体外分裂增殖，具有多种分化潜能的细胞，同时提出了神经干细胞的概念。具有高度增殖潜能和多向分化潜能，可以分化为神经元、少突胶质细胞、星形胶质细胞的一类细胞是神经干细胞。有研究表明，在缺血性脑卒中治疗中，干细胞移植已被证明具有促进脑细胞神经功能恢复的作用[32]，干细胞是未分化的原始细胞，其不表达成熟的细胞抗原，能促进神经元再生和损伤脑组织的修复，具有低免疫原性，在异体移植中极少发生强烈的排斥反应，有助于长期存活。大量的实验研究证明，干细胞移植可显著促进缺血性脑卒中患者的神经功能恢复，且移植细胞可以长期存活于移植体内[33]。干细胞治疗在缺血性脑卒中中不仅可以改善脑卒中后受损脑组织的细胞功能，同时可以实现不同程度的细胞替代及结构重建，在临床治疗中应用前景极好。

4展望

综上所述，在缺血性脑卒中的治疗中，药物治疗的研究中已取得了长足的发展，同时干细胞移植在治疗缺血性脑卒中方面也取得了一定的进展，但随之出现的许多问题有待解决，例如溶栓“时间窗”扩展的应用范围、抗凝药物选择和联合使用的标准、干细胞的来源、移植途径、细胞危险性评价、中成药的临床有效性和安全性的研究等。随着对缺血性脑卒中的病因、诱发因素、病理生理改变和发病机制等方面研究的深入，我们逐步清晰、全面的认识到了治疗靶点，这为脑卒中治疗新药的研究和临床治疗研究都提供了更多的方向。随着脑卒中疾病的细化研究的不断深入，脑卒中治疗药物研究也将取得更大进步。而且，随着社会的发展，越来越多的人关注和研究，相信缺血性脑血管疾病被攻克一定会成为现实。

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