部分心血管病治疗药物与肿瘤发病风险的相关性＊

陶竞 李婵娟 卢山 孙焕志

（1.武汉大学中南医院，湖北 武汉 430000；2.湖北省中山医院，湖北 武汉 430033；3.武汉晟辉生物医药科技有限公司，湖北 武汉 430079；4.哈尔滨医科大学，黑龙江 哈尔滨 150081）

在目前治疗心血管疾病的临床方法中，药物仍是主要治疗手段［1～3］。但由于药物一般都具有副作用，因此在临床应用中往往需要考虑用药风险，只有当用药治疗对主要症状治疗作用的优点明显高于用药风险时，才可以在临床中推广应用。治疗该类疾病，临床医生往往会根据患者个人病情的不同，有针对性地用药，既要做到对症有效性，也要兼顾用药风险性［4～6］。肿瘤是一类常见病多发病，近年来发病率呈逐年增高的趋势。有关调查研究显示，一部分治疗心血管疾病的常用药与发生各类肿瘤的风险有关［7］。本研究对目前临床应用心血管药物治疗疾病过程中，部分心血管治疗药物可能引起肿瘤风险的相关性进行探讨，以供临床用药参考，减少不合理用药，降低发生肿瘤风险。

1 资料与方法

1.1 临床资料 参与此研究的15512例心血管病患者均来自我市5家综合医院或专科医院，患者均签署了知情同意书，并积极配合本次调查研究。这些患者均为病情程度相似的患者，入院治疗前经过医院内全身检查均未发现合并有肿瘤的相关迹象或症状。患者一般情况为：血管紧张素Ⅱ1型受体阻滞剂组患者中男性1745例，女性1512例，年龄20～60 岁，平均（44.6±5.1）岁；伊泽替米类药物组患者中男性1241例，女性1123例，年龄21～65 岁，平均（43.7±6.2）岁；他汀类药物组患者中男性1573例，女性1259例，年龄23～64 岁，平均（45.2±6.4）岁；利尿剂类药物组男性1327例，女性1244例，年龄21～64 岁，平均（43.8±5.4）岁；普拉格雷药物组患者中男性1315例，女性1189例，年龄23～65 岁，平均（46.1±5.2）岁；安慰剂组患者中男性1124 例，女性860 例，年龄22～65岁，平均（44.6±5.2）岁。各组患者在性别、年龄、病程、病理分型等方面差异无统计学意义（P＞0.05），其可比性良好。

1.2 用药及分组方法 根据患者心血管病实际病情用药，其中服用血管紧张素Ⅱ1型受体阻滞剂类药物治疗的有3257例患者，服用伊泽替米［3］类降血脂药物治疗的有2364 例患者，服用他汀类药物治疗的有2832例患者，服用利尿剂类药物治疗的有2571例患者，服用噻吩并吡啶类（普拉格雷）药物治疗的有2504例患者，服用安慰剂的有1984 例患者。根据其用药不同分为6 组，并对各组患者行meta分析心血管类药物与肿瘤发病风险相关性，比较各组肿瘤发病率与安慰剂组患者肿瘤发病率。

1.3 观察指标 分别比较各不同用药组患者在1、2及3年后发生肿瘤的患者占比与服用安慰剂组患者发生肿瘤的占比，计算其肿瘤发病率。

1.4 统计学处理 应用SPSS 16.0软件对数据进行统计分析，计量资料用表示，行t检验；计数资料用百分率（%）表示，行χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 血管紧张素Ⅱ1型受体阻滞剂组与安慰剂组患者肿瘤发病率比较及meta分析结果 AngⅡ1 型受体阻滞剂组患者3年末发生肿瘤的例数分别为78、135和231例，安慰剂组分别为21、52和83例，提示服用AngⅡ1型受体阻滞剂组肿瘤发生率明显高于安慰剂组（7.09% vs 4.18%），其相对危险性即RR＝1.21，95%CI为1.14～1.28，组间差异有显著性（P＝0.001），见表1。

表1 AngⅡ与安慰剂患者肿瘤发生率比较［n（×10－2）］Table 1 Comparison of occurrence rate of tumor between patients treated with AngⅡand placebo

2.2 伊泽替米类药物组与安慰剂组患者肿瘤发病率比较及meta分析结果 伊泽替米类药物组患者3年末发生肿瘤的例数分别为53、112和185例，安慰剂组分别为21、52和83例，提示服用伊泽替米类药物组肿瘤发生率明显高于安慰剂组（7.83%vs 4.18%），其相对危险性即RR＝1.25，95%CI 为1.19～1.31，组间差异有显著性（P＝0.001），见表2。

表2 伊泽替米组与安慰剂组患者肿瘤发生率比较［n（×10－2）］Table 2 Comparison of occurrence rate of tumor between patients treated with Ezetimibe and placebo

2.3 他汀类组与安慰剂组患者肿瘤发病率比较及meta分析结果 他汀类组患者3年末发生肿瘤的例数分别为22、46 和79 例，安慰剂组分别为21、52 和83例，服用他汀类药物组肿瘤发生率明显低于安慰剂组（2.79%vs 4.18%），其相对危险性即RR＝0.84，95%CI 为0.79～0.93，组间差异 有显著性（P ＝0.001），见表3。

表3 他汀类组与安慰剂组患者肿瘤发生率比较［n（×10－2）］Table 3 Comparison of occurrence rate of tumor between patients treated with statins and placebo

2.4 普拉格雷组与安慰剂组患者肿瘤发病率比较及meta分析结果 普拉格雷组患者3年末发生肿瘤的例数分别为13、31和59例，安慰剂组分别为21、52和83例，服用普拉格雷组肿瘤发生率明显低于安慰剂组（2.36% vs 4.18%），其相对危险性即RR＝0.81，95%CI 为0.75～0.94，组间差异 有显著性（P ＝0.000），见表4。

表4 普拉格雷组与安慰剂患者肿瘤发生率比较［n（×10－2）］Table 4 Comparison of occurrence rate of tumor between patients treated with Prasugrel and placebo

2.5 利尿剂类药物组与安慰剂组患者肿瘤发病率比较及meta分析结果 利尿剂类药物组患者3年末发生肿瘤的例数分别为25、61和112例，安慰剂组分别为22、52和83例，服用利尿剂类药物组肿瘤发生率与安慰剂组相近（4.36%vs 4.18%），其相对危险性即RR＝1.01，95%CI 为1.00～1.03，组间差异无显著性（P＝0.931），见表5。

表5 利尿剂类与安慰剂患者肿瘤发生率比较［n（×10－2）］Table 5 Comparison of occurrence rate of tumor between patients treatedwith diuretic and placebo

3 讨论

目前心血管疾病是造成我国普通人群死亡率较高的元凶之一，尤其是在老年人群中，其发病率远高于其他人群［8，9］。作为一种长期慢性疾病，患者需要依靠药物来维持治疗。但由于使用每种药物前都需要考虑用药的有效性以及不良反应，近来年有研究表明了长期服用心血管类药物可能与发生肿瘤性疾病有一定关系。目前临床中常见的治疗药物包括血管紧张素Ⅱ1型受体阻滞剂、伊泽替米类、他汀类、噻吩并吡啶类（普拉格雷）以及利尿剂类药物［10，11］。

血管紧张素Ⅱ1 型受体阻滞剂又称作沙坦类药物，是在高血压疾病、心力衰竭以及糖尿病性肾病患者治疗的常用药。近来年也常用于心血管类疾病的患者，以降低发病风险［12，13］。依泽替米类药物主要的作用机制则是阻断胆固醇在小肠部位的吸收达到改善原发高胆固醇血症等，降低患者体内血脂含量以降低心血管疾病的犯病风险。他汀类则是一种常见的调脂药，是治疗各种动脉性粥样硬化疾病的常规药。噻吩并吡啶类（普拉格雷）则是近年来兴起的一种新药，主要是通过抵抗血小板作用减少血栓形成［14，15］，降低心血管事件发生率，但其与肿瘤发生关系有待进一步观察。利尿剂则是一类应用更加广泛的药物，主要是通过排出体内多余水以及其他小分子物质，降低血管紧张性，减少心血管疾病。

在本次研究中，服用AngⅡ1型受体阻滞剂者肿瘤的发生率为7.09%，服用伊泽替米类药物肿瘤的发生率为7.83%，服用他汀类药物肿瘤的发生率为2.79%，服用普拉格雷肿瘤的发生率为2.36%，服用利尿剂类药物肿瘤的发生率为4.36%，而使用安慰剂的患者肿瘤发生率为4.18%。该结果显示，血管紧张素Ⅱ1型受体阻滞剂、伊泽替米类药物可增加肿瘤发生率，他汀类、普拉格雷可减少肿瘤发生率，而利尿剂类药物使用则与肿瘤发生风险无明显关系。该结论与以前的研究报道有相似之处，但是也有区别。究其原因，可能在于某些报道中的研究对象在入选时未排除肿瘤家族史等相关性因素，最终影响结果的准确性；再则，无论是队列研究、meta分析，还是病例对照研究，都会出现偶然性结果。因此，到目前为止有关心血管疾病药物治疗与肿瘤发病风险之间的关系机制还不是很清楚，为了明确这些药物与肿瘤风险的关系，需要设计动物实验来进一步证实，还需要进行严密的前瞻性长期随访研究。

4 结论

本研究结果提示，部分心血管病治疗药物与肿瘤发病风险存在有相关性，建议医生在临床治疗心血管疾病时应充分考虑用药合理性，尽量选择合适药物进行治疗，以降低心血管病患者继发肿瘤的风险。

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