健肝散联合拉米夫定治疗慢性乙型肝炎疗效及对YMDD变异的影响

许长青

(武警北京总队医院，北京 100027)

健肝散联合拉米夫定治疗慢性乙型肝炎疗效及对YMDD变异的影响

许长青

(武警北京总队医院，北京 100027)

目的探讨健肝散联合拉米夫定治疗慢性乙型肝炎疗效及对酪氨酸-蛋氨酸-天冬氨酸-天冬氨酸(YMDD)变异的影响。方法将94例慢性乙型肝炎患者按随机数字表法分为2组，对照组47例采用拉米夫定治疗，观察组47例采用健肝散联合拉米夫定治疗，比较2组治疗效果。结果治疗后2组肝组织炎症活动度均明显改善(P均<0.05)，且观察组改善情况明显好于对照组(P<0.05)；观察组治疗3个月、6个月、9个月、12个月时HBV DNA转阴率明显高于对照组，YMDD变异率、谷氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶、总胆红素水平均明显低于对照组，2组比较差异均有统计学意义(P均<0.05)。2组不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论健肝散联合拉米夫定是治疗慢性乙型肝炎的有效药物，可明显改善YMDD变异和肝组织炎症活动度，提高HBV DNA转阴率，安全性较高，值得临床推广使用。

健肝散；拉米夫定；慢性乙肝；酪氨酸-蛋氨酸-天冬氨酸-天冬氨酸变异

慢性乙型肝炎(简称乙肝)是临床常见病症，临床表现为乏力、畏食、恶心、腹胀、肝区疼痛等症状，严重时可造成肝损害，进而危及患者的生命。临床治疗慢性乙肝的方法有多种，药物治疗较为常见[1]。拉米夫定是核苷类似物，对病毒DNA链的合成和延长有竞争性抑制作用，用于治疗慢性乙肝效果显著[2]。健肝散是一种纯中药制剂，具有扶正解毒之效，可用于慢性乙肝的治疗，有助于改善肝功能[3]。2010年11月—2013年11月，笔者观察了健肝散联合拉米夫定治疗慢性乙肝的疗效及对酪氨酸-蛋氨酸-天冬氨酸-天冬氨酸(YMDD)变异的影响，现将结果报道如下。

1 临床资料

1.1一般资料 选择本院上述时期诊治的慢性乙肝患者94例，均符合2010年12月制定的《慢性乙型肝炎防治指南》临床诊断标准[4]，经临床表现、实验室检查、影像学检查确诊，排除患有其他器质性疾病、血液性疾病、免疫性疾病、感染性疾病、精神疾病、肿瘤疾病、药物过敏者。采用随机数字表法分为2组：对照组47例，男31例，女16例；年龄26～57(38.9±6.4)岁；体质量41～72(50.6±7.8)kg；病程1～10(4.3±1.7)年。观察组47例，男30例，女17例；年龄25～58(37.1±6.5)岁；体质量40～73(50.8±7.2)kg；病程1～11(4.2±1.8)年。2组性别、年龄、体质量、病程比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性。此次研究已取得患者及家属知情同意并签订知情同意书，经医院伦理委员会通过。

1.2方法 对照组给予拉米夫定(福建广生堂药业有限公司生产，国药准字H20113025)口服，100 mg/次，1次/d，疗程12个月。观察组在对照组治疗基础上给予健肝散口服(组方：生晒参20 g、生黄芪40 g、紫丹参40 g、制苦参20 g、炒枳实20 g、茵陈10 g、制香附10 g、广郁金20 g、炒柴胡10 g、生白芍10 g，将药物打成粗粒，制成袋泡剂，由海安中医院制剂室生产，批号：苏药制字Z04000113，10 g/袋)，每次1袋，用沸水浸泡，取汁100 mL口服，3次/d，疗程12个月。

1.3观察指标 观察2组治疗3个月、6个月、9个月、12个月HBV DNA转阴情况、YMDD变异情况，比较2组治疗前、治疗3个月、6个月、9个月、12个月谷氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶、总胆红素水平差异，记录2组治疗前后肝组织炎症活动度、不良反应情况。慢性乙肝患者肝组织炎症活动度的评定标准[5]：G0为没有炎症，G1为轻微炎症，G2为轻度炎症，G3为中度炎症，G4为重度炎症。

2 结 果

2.12组HBV-DNA转阴情况比较 观察组治疗3个月、6个月、9个月、12个月时HBV-DNA转阴率明显高于对照组(P均<0.05)。见表1。

表1 2组HBV DNA转阴情况比较 例(%)

2.22组YMDD变异情况比较 观察组治疗3个月、6个月、9个月、12个月时YMDD变异率明显低于对照组(P均<0.05)。见表2。

表2 2组YMDD变异情况比较 例(%)

2.32组肝功能指标改变情况比较 2组治疗后各时间段肝功能指标均显著低于治疗前(P均<0.05),且观察组治疗3个月、6个月、9个月、12个月时谷氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶、总胆红素水平均明显低于对照组(P均<0.05)。见表3。

2.42组治疗前后肝组织炎症活动度比较 治疗后，2组肝组织炎症活动度均明显改善(P均<0.05)，且观察组改善情况明显好于对照组(P<0.05)。见表4。

表3 2组肝功能指标改变情况比较

注：①与治疗前比较，P<0.05。

2.52组不良反应比较 2组不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表5。

3 讨 论

临床上对于乙肝病毒检测为阳性、病程超过半年或发病日期不明确而临床有慢性肝炎表现者均可诊断为慢性乙肝[6]。该病临床表现为乏力、畏食、恶心、腹胀、肝区疼痛等，患者肝大、质地呈中度硬度、有轻压痛，病情较重者可伴有慢性肝病面容、蜘蛛痣、肝掌、脾大，肝功能可时有异常或持续异常[7]。慢性乙肝是临床常见的传染性疾病，可明显影响到患者的肝功能，大幅降低患者的生活质量[8]，严重时可危及患者的生命。近年来，慢性乙肝的发病率持续升高，严重影响着公众的身体健康。

表4 2组治疗前后肝组织炎症活动度比较 例(%)

注：①与治疗前比较，P<0.05；②与对照组比较，P<0.05。

表5 2组不良反应比较 例(%)

临床治疗慢性乙肝的方法有多种，目前仍以药物治疗为主[9]。拉米夫定是临床应用中疗效较好的、具代表性的核苷类似物。核苷酸是合成人体遗传物质DNA和RNA的原料，核苷类似物在结构上模拟核苷酸的结构，但却不具有核苷酸的功能[10]。因此在DNA合成过程中，核苷类似物可以掺入进去，但却不能合成有正常功能的核酸链，从而使病毒的复制终止。拉米夫定模拟的是胞嘧啶，其结构与人的天然胞嘧啶不同，只能作用于病毒，而对人体没有明显不良影响。其作用机制为抑制病毒DNA多聚酶和逆转录酶活性，并对病毒DNA链的合成和延长有竞争性抑制作用。拉米夫定的主要作用位点为HBV RNA指导的DNA聚合酶，而YMDD是DNA聚合酶结合底物去氧核苷三磷酸合成DNA所需的重要序列，也是拉米夫定抗病毒治疗的变异区域。经拉米夫定治疗后，HBV DNA多聚酶结构C区的YMDD基因序列会发生变异，出现逃避拉米夫定的耐药株，使得拉米夫定治疗效果逐渐降低[11]。

健肝散是临床治疗慢性乙肝的新药，生晒参具有大补元气、益血、养心安神的作用，能调节神经、心血管及内分泌系统，促进机体物质代谢及蛋白质和RNA、DNA的合成，还可以补脾益肺，安神增智。生黄芪为补气要药，具有补一身之气，兼有升阳、固表止汗、排脓生肌、利水消肿的作用。紫丹参补心，生血，养心，定志，安神。制苦参有清热燥湿、杀虫的功效。炒枳实主治积滞内停、痞满胀痛、大便秘结、泻痢后重等病症。茵陈具有清热利湿、退黄等功效。制香附具有疏肝理气、调经止痛的功效。广郁金具有活血止痛、行气解郁、清心凉血、利胆退黄的功效。炒柴胡具疏肝利胆、疏气解郁、散火之功效。生白芍具有养血敛阴、柔肝止痛、平肝阳的功效。诸药合用，不仅可以直接抗病毒，还可调节机体内部细胞免疫和体液免疫，能间接起到综合调整的作用，具有延缓乙肝病毒YMDD变异的效果[12]。

本研究结果显示，治疗后2组肝组织炎症活动度均明显改善，且观察组改善情况明显好于对照组；观察组治疗3个月、6个月、9个月、12个月时HBV DNA转阴率明显高于对照组，YMDD变异率、谷氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶、总胆红素水平均明显低于对照组。2组不良反应发生率比较差异无统计学意义。提示健肝散联合拉米夫定治疗慢性乙肝效果明显好于单用拉米夫定，具有较高的安全性。

综上所述，健肝散联合拉米夫定是治疗慢性乙肝的有效药物，可明显改善YMDD变异和肝组织炎症活动度，提高HBV-DNA转阴率，安全性较高。但本研究样本量较少，观察时间较短，仍需要进一步探讨。

[1] 黄成志. 阿德福韦酯与其他药物联合治疗乙肝的研究进展[J]. 现代中西医结合杂志,2014,23(27):3073-3075

[2] 康海燕,李铁牛,曹雪改,等. 聚乙二醇干扰素单药及联合拉米夫定治疗e抗原阴性慢性乙肝疗效观察[J]. 现代中西医结合杂志,2014,23(31):3455-3457

[3] 代海峰,季瑜. 健肝散联合拉米夫定治疗慢性乙肝104例及其对YMDD变异的影响[J]. 中国中西医结合消化杂志,2014,22(10):588-590

[4] 中华医学会肝病学分会,中华医学会感染病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)[J]. 传染病信息,2011,24(1):3-15

[5] 刘兴祥,李桂珍,徐云芳,等. 慢性乙型肝炎患者血清HBV DNA、HBeAg与肝组织HBcAg及炎症分级的关系[J]. 临床肝胆病杂志,2013,29(12):919-921

[6] Kumar M,Singh T,Sinha S. Chronic hepatitis B virus infection and pregnancy[J]. J Clin Exp Hepatol,2012,2(4):366-381

[7] 曾钢,吴斌,李彩东,等. 308例慢性乙肝患者血清HBV DNA载量与肝功能及HBV-M检测结果分析[J]. 国际检验医学杂志,2013,34(14):1908-1910

[8] 崔建丰. 乙肝肝硬化患者的生活质量调查[J]. 中国继续医学教育,2014,6(3):34-35

[9] 金宇. 慢性乙肝的非核苷类药物治疗初探[J]. 中国当代医药,2011,18(6):147

[10] 占美,吴逢波,吴斌,等. 替比夫定与拉米夫定比较治疗慢性乙肝疗效的系统评价[J]. 中国循证医学杂志,2011,11(1):101-105

[11] 游选旺,唐毕华,黄健,等. 拉米夫定和α-干扰素序贯治疗对慢乙肝患者拉米夫定耐药突变的抑制作用[J]. 山东医药,2011,51(9):48-49

[12] 徐学琴,王平,闫国立,等. 中药联合干扰素对慢性乙肝患者血清乙肝表面抗原及乙肝病毒e抗原影响的系统评价[J]. 中国全科医学,2012,15(2A):462-464

10.3969/j.issn.1008-8849.2015.36.026

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1008-8849(2015)36-4058-03

2015-04-30