复方血栓通对糖尿病性视网膜病变患者CXCL16、VCAM-1表达的影响

万 丽，刘文斌，唐于荣，张 丽

(江苏省南京明基医院，江苏 南京 210019)

复方血栓通对糖尿病性视网膜病变患者CXCL16、VCAM-1表达的影响

万 丽，刘文斌，唐于荣，张 丽

(江苏省南京明基医院，江苏 南京 210019)

目的观察复方血栓通治疗糖尿病视网膜病变的效果及对血清CXCL16、VCAM-1表达的影响。方法将72例糖尿病视网膜病变患者采用随机数字表法分为对照组和观察组，对照组给予羟苯磺酸钙治疗，观察组在对照组治疗基础上给予复方血栓通治疗，观察2组治疗效果及治疗前后血清CXCL16、VCAM-1水平，比较2组不良反应发生情况。结果观察组中医证候疗效及综合疗效均优于对照组(P<0.05)。治疗后2组中医证候积分、血清CXCL16及VCAM-1水平均比治疗前明显降低(P均<0.05)，且观察组降低幅度明显低于对照组(P均<0.05)。2组均无明显不良反应发生。结论复方血栓通治疗糖尿病视网膜病变效果较好，安全性高，值得推广使用。

糖尿病性视网膜病变；复方血栓通；CXCL16；VCAM-1

糖尿病视网膜病变是糖尿病患者严重并发症之一，也是主要致盲眼病之一。据相关调查显示，糖尿病发病率占世界总人口的1.5%～5%，而糖尿病视网膜病变发生率占糖尿病患者的52%左右，不仅造成患者视力严重下降，同时也影响患者生命质量[1]。关于此种疾病发病机制尚不明确，目前认为与糖尿病病程、血管炎症因子、自身免疫性损伤、高血糖状态引起的代谢及炎症递质过度表达均密切相关。临床主要采用激光和西药治疗，短期疗效显著，但不良反应多，不能阻止病变的进展[2]。中医认为此病属于“消渴目病”，其病机主要由于脉络痹阻、气阴两虚、血瘀痰湿等导致血络损伤，因此治疗应以益气养阴、燥湿化痰、疏通经络为主[3]。2014年4月—2015年4月，笔者观察了复方血栓通治疗糖尿病视网膜病变的效果及对患者血清CXCL16、血管细胞黏附分子(VCAM-1)表达的影响，现将结果报道如下。

1 临床资料

1.1一般资料 选择上述时期本院诊治72例(72眼)糖尿病视网膜病变患者，均符合《中国2型糖尿病防治指南(2011版)》中2型糖尿病诊断标准[4]，糖尿病视网膜病变诊断按照《内科学》相关标准[5]：①患者有明确2型糖尿病史；②存在眼底微血管瘤、陈旧性或新鲜出血、软硬性渗出以及视网膜新生血管等病变特征，同时符合国际临床糖尿病视网膜病变分期标准；③荧光素钠眼底血管造影(fundus fluorescein angiography，FFA)确诊。中医证候诊断标准主要根据《中医内科学》[6]中制定的相关标准，以瘀血阻滞和气阴两虚为主要证型，主症：目睛干涩、视物昏花、眼前有黑影；次症：咽干口渴、五心烦热、大便干结、神疲乏力、头晕耳鸣、少气懒言；舌脉：脉细涩或沉细；舌质紫暗少苔或有瘀点、瘀斑。主症均符合，次症2项符合，并根据舌脉特点即可确诊。患者均签署知情同意书，并愿意配合整个研究。排除不能实施荧光素钠注射液进行眼底照相及相关检查者，合并有眼科其他病症如白内障、青光眼、葡萄膜炎及视网膜脱离及其他恶性肿瘤、心力衰竭、慢性酒精中毒、精神病等严重疾病者，过敏体质者或对本研究所有药物过敏者，以及发生尿毒症、氮质血症期者，哺乳期妇女、孕妇。将患者按照随机数字表法分为2组：对照组36例，男20例，女16例；年龄44～63(53.42±4.32)岁；病程5～15(10.64±2.37)年。观察组36例，男19例，女17例；年龄42～65(53.64±4.41)岁；病程5～15(10.58±3.14)年。2组基本资料比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。

1.2方法 所有患者给予科学饮食指导，同时给予二甲双胍(上海施贵宝制药有限公司生产，国药准字号1208091)口服，1片/次口服，2次/d，严格控制血糖，对于伴高血压、高血脂等疾病者应积极给予对症治疗。对照组给予羟苯磺酸钙[上海海虹实业(集团)巢湖今辰药业有限公司，国药准字H20123194]口服，500 mg/次，3次/d， 1个月为1个疗程，连续服用6个疗程。观察组在对照组治疗基础上给予复方血栓通(广东众生药业股份有限公司，国药准字Z20030017)口服，3粒/次，3次/d，1个月为1个疗程，连续服用6个疗程。

1.3观察指标 观察2组中医证候疗效及综合疗效，测定2组治疗前后血清CXCL16、VCAM-1水平，比较2组不良反应发生情况。血清CXCL16、VCAM-1采用酶联免疫分析法(ELISA)检测，试剂盒购置上海高创化学科技有限公司，操作严格按照试剂盒说明实施。

1.4疗效评定标准 参照《中药新药临床研究指导原则》[7]和《中医病证诊断疗效标准》[8]中相关标准进行评定。

1.4.1综合疗效评定标准 显效：治疗后视力改善在3行以上或视力达到1.0以上；眼底出血量由治疗前()降低到()，或由()到无；③治疗后微血管瘤数由治疗前()降低到(+)，或者由()降低到(+)，由(+)到无；渗出量由()减少到(+)，或由()降低到(+)，由(+)到无；眼底荧光血管造影显著黄斑水肿明显消失，视网膜平均循环时间缩短，血管渗漏明显减轻，视网膜毛细血管无灌注区也明显缩小。有效：治疗后视力改善在1行以上；上述显效指标中眼底出血量、微血管瘤及渗出量由1项以上指标达到要求；眼底荧光血管造影显示视网膜平均循环时间缩短，黄斑水肿减轻，视网膜毛细血管无灌注区缩小，血管渗漏明显减轻。无效：上述显效指标中均未达到有效标准者。恶化：视力退步在2行以上，或出现视力下降；眼底荧光血管造影显示视网膜毛细血管无灌注区扩大，黄斑水肿及血管渗漏呈现加重趋势。

1.4.2中医证候疗效评定标准 痊愈：治疗后临床症状及体征完全消失，疗效指数≥95%；显效：治疗后临床症状及体质明显减轻，70%≤疗效指数<95%；有效：治疗后临床症状及体征有减轻，30%≤疗效指数<70%；无效：治疗后临床症状及体征没有明显变化，疗效指数<30%。其中临床症状体征的重度、中度、轻度及无分别计6分、4分、2分、0分，舌脉按有无记录；疗效指数=(治疗前积分-治疗后积分)/治疗前积分×100%。

1.5统计学方法 采用SPSS 19.0统计学软件进行分析。计数资料用百分率进行表示，采用2检验；计量资料用表示，采用t检验。P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结 果

2.12组治疗前后中医证候积分比较 观察组治疗前中医证候积分为(15.46±1.62)分，治疗后为(7.63±1.54)分；对照组治疗前中医证候积分为(15.58±1.53)分，治疗后为(10.68±1.61)分。2组治疗后积分均比治疗前明显降低(P均<0.05)，且观察组降低水平显著优于对照组(P<0.05)。

2.22组中医证候疗效比较 观察组中医证候疗效明显优于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 2组中医证候疗效比较 例(%)

注：①与对照组比较，P<0.05。

2.32组综合疗效比较 观察组治疗总有效率明显优于对照组(P<0.05)。见表2。

2.42组治疗前后血清CXCL16、VCAM-1比较 治疗前2组血清CXCL16及VCAM-1水平比较差异均无统计学意义(P均>0.05)；治疗后2组血清CXCL16及VCAM-1水平均比治疗前明显降低(P均<0.05)，且观察组明显低于对照组(P均<0.05)。见表3。

表2 2组综合疗效比较 例(%)

注：①与对照组比较，P<0.05。

表3 2组治疗前后血清CXCL16、VCAM-1水平比较

注：①与治疗前比较，P<0.05；②与对照组比较，P<0.05。

2.52组不良反应情况 2组均未见严重不良反应发生。

3 讨 论

糖尿病性视网膜病变是糖尿病患者主要并发症之一，也是主要致盲病因之一。此种疾病发病机制非常复杂，其不仅与糖尿病类型、发病年龄、病程及血糖控制效果有关，同时还与高血压、肥胖、高血脂以及肾病等密切相关。到目前为止，关于此种疾病的具体发病机制目前尚不明确。由于此种疾病多集中在微静脉、微动脉以及毛细血管等处，目前多数学者认为此种疾病与炎症反应、血液黏稠度以及糖基化终产物的增加、多元醇通路的激活、蛋白激酶C信号通路激活、机体糖代谢紊乱与微循环障碍等密切相关[9]。近年来，随着分子生物学技术的快速发展，有学者发现，慢性炎症可能是糖尿病视网膜病变的发病因素之一，其中VCAM-1和CXCL16被认为与糖尿病视网膜病变的发生发展密切相关[10]。

VCAM-1是内皮细胞表达的5种蛋白质介导细胞间黏附因子的其中一种，其在免疫反应及炎症反应中起着关键作用，VCAM-1能与其相应的受体结合，参与调控细胞增生的作用。有研究发现，当糖尿病视网膜病变患者血管内皮细胞受到TNF及VFGE等炎症递质刺激后将会产生VCAM-1，同时表达在细胞膜上，介导中性粒细胞和内皮细胞之间的黏附，最终造成血管内皮细胞功能和白细胞受到损害[11]。实验研究发现，大鼠糖尿病模型视网膜组织中VCAM-1表达明显高于正常对照组，糖尿病视网膜病变与VCAM-1高表达密切相关[12]。

CXCL16是OX-LDL的细胞表面受体，其可在多种细胞及多种炎症反应中表达，并参与多种慢性、急性炎症反应中，而炎症因子在糖尿病发病过程中占据主导作用。同时CXCL16趋化T细胞的迁移同时对OX-LDL产生介导作用，参与动脉粥样硬化形成中。血管脂质沉淀也是由于通过内皮黏附因子和趋化因子促使T细胞和巨噬细胞聚集导致血管损伤，然后巨噬细胞通过清道夫受体吞噬OX-LDL形成泡沫细胞[13]。高血脂症、新生血管增生及高活性氧水平不仅是此种疾病的病理特征，同时也是发生此种的主要病因因素，CXCL-16在糖尿病视网膜病变中也有一定的主导作用。

糖尿病视网膜病变属于中医“消渴目病”，而关于此种疾病发病机制诸多医家各有其说，如在《儒门事亲·逍渴论》中提出：“夫消渴者，多变聋盲，疮癣、痤疮之类，皆肠胃燥热郁结，水液不能浸润于周身故也”，认为燥热伤阴是导致病变的主要因素。《证治要诀》中记载：“三消久之，精血既亏，或目无所见，或手足偏废”，认为逍渴致盲的主要病机为精血亏损。《灵枢·大惑论》中云：“五脏六腑之精气，皆上注于目而为之精”，其中的“精”为视觉功能，提出眼睛之所以能够看万物，变颜色，主要在于五脏六腑精气的重养。现代中医学者认为，逍渴日久，目窍失养，气阴两虚，目络阻滞，血瘀湿痰互阻，浊毒内停而致病[14]。还有学者认为，糖尿病视网膜病变在于血瘀、阴虚、痰阻、气虚，病机为真元耗伤，脏腑虚损、气血在经络输布失常所致[15]。

目前关于糖尿病视网膜病变的治疗主要以西药和激光治疗为主，其中临床常用的药物主要有蛋白激酶抑制剂和抗氧化剂、改善微循环药物，其中羟苯磺酸钙是临床常用的一种药物，其不仅对毛细血管的通透性、血小板高活性具有明显的抑制作用，同时对改善患者微循环和血液高黏滞性也具有显著作用[16]。但长期使用不良反应多，同时不能有效降低患者致盲的危险因素[17]。复方血栓通胶囊主要是由黄芪、三七、玄参、丹参等中药精制而成，方中三七为君药，具有活血化瘀之功效；丹参为臣药，具有破宿血，补新生血，强化君药之功效；黄芪与玄参为佐药，其中黄芪具有补元气、治气虚之功效，而玄参具有滋阴，治气阴两虚之功效，诸药合用共同达到活血化瘀，益气养阴。现代药理研究表明，三七中主要成分三七总皂苷对降低血液黏稠度、扩张血管，提高机体抗缺氧能力以及阻断血管平滑肌D受体操纵钙离子通道的作用[18]。而黄芪具有增加肾血流量、降低血小板黏附率、扩张血管以及降血压、调节免疫力的作用，同时能够有效减少脂质过氧化损伤，达到清除氧自由基的作用[19]；黄芪还具有显著抗肝纤维化作用，可能与抑制干细胞中ICAM21表达有关[20]。丹参不仅具有改善微循环、扩张血管、解除血管痉挛以及增加组织耐氧活力的作用，同时可降低血液黏稠度，激活纤维蛋白质溶解酶，抑制血小板及红细胞凝集，还具有促进组织修复及再生的功能。玄参可改善毛细血管通透性及血管微循环。有研究显示，复方血栓通胶囊不仅能够延长大鼠缺氧的生存时间及提高缺氧耐受力，同时对缩短凝血时间，抗血栓形成，增加外周血管的灌注量也具有显著效果[21]。本研究结果表明，观察组中医证候疗效及综合疗效均优于对照组，中医证候积分及血清CXCL16及VCAM-1水平均明显低于对照组，提示复方血栓通治疗糖尿病视网膜病变可明显改善患者视力，促进眼底微血管循环改善，减少眼底血管渗出，降低血清CXCL16、VCAM-1表达，值得临床推广使用。

[1] 刘家燕,樊映川. 糖尿病视网膜病变的流行病学研究现状[J]. 实用医院临床杂志,2015,12(2):137-139

[2] 李国良,张桓,王恒草. 激光光凝联合注射并口服药物治疗糖尿病视网膜病变黄斑水肿效果观察[J]. 现代中西医结合杂志,2014,23(21):2345-2347

[3] 许家骏,梅冰逸,张南. 复方血栓通对早期糖尿病视网膜病变的疗效观察[J]. 中华中医药杂志,2012,27(12):3247-3249

[4] 中华医学会糖尿病学分会. 中国2型糖尿病防治指南[S]. 北京：北京大学医学出版社,2007:20

[5] 王吉耀. 内科学[M]. 北京：人民卫生出版社，2008:980

[6] 田德禄. 中医内科学[M]. 北京:人民卫生出版社,2002：322-323

[7] 中华人民共和国卫生部. 中药新药临床研究指导原则[S]. 北京:中国医药科技出版社，2002:239

[8] 国家中医药管理局. 中医病症诊断疗效标准[S]. 南京：南京大学出版社,1994:142

[9] 陈庆中.VEGI及其相关因子在糖尿病视网膜病变发病机制中的作用研究[D]. 天津：天津医科大学,2014

[10] 江婷. 芪贞颗粒治疗早期糖尿病性视网膜病变及对CXCL16mRNA表达的影响[D]. 合肥：安徽中医药大学,2014

[11]WangJJ,ZhuM,LeYZ.FunctionsofMüllercell-derivedvascularendothelialgrowthfactorindiabeticretinopathy[J].WorldJDiabetes，2015,6(5):726-733

[12] 陈胜,冯春燕,胡艳红,等. 糖尿病大鼠视网膜组织VCAM-1表达及祛瘀化痰中药干预的研究[J]. 福建中医药大学学报,2013,3(6):20-23

[13]YeEA,SteinleJJ.miR-15b/16protectsprimaryhumanretinalmicrovascularendothelialcellsagainsthyperglycemia-inducedincreasesintumornecrosisfactoralphaandsuppressorofcytokinesignaling3[J].JNeuroinflammation,2015,12:44

[14] 张富文,段俊国,廖品正,等. 糖尿病视网膜病变患者生存质量及其与中医证型的关系[J]. 辽宁中医杂志,2009,36(8):1249-1252

[15] 倪青. 病位侧重肝脾肾治宜祛瘀重养阴——治疗糖尿病视网膜病变的经验[J]. 辽宁中医杂志，2001，28(5)：259-260

[16] 石静丽,阚红卫,王海青,等. 2型糖尿病大鼠视网膜病变模型的建立及羟苯磺酸钙的干预作用[J]. 中国实验方剂学杂志,2011,17(23):180-183

[17] 殷莉,张德龙,任骞,等. 激光光凝治疗增殖期糖尿病视网膜病变疗效分析[J]. 现代中西医结合杂志,2013,22(21):2328-2329

[18] 古丽丽,王慧敏. 三七总皂苷对血液及造血系统的药理作用研究进展[J]. 首都医药,2012,5(10):37-38

[19] 张根荣. 黄芪的现代药理研究及其临床应用[J]. 中国中医药现代远程教育,2010,15(23):68

[20] 李楠,范颖,贾旭鸣,等. 黄芪不同有效部位对糖尿病模型大鼠血清胰岛素、脂联素的影响[J]. 中国实验方剂学杂志,2011,17(5):144-146

[21] 邢玉微. 复方血栓通胶囊对糖尿病大鼠微血管保护作用及机制探讨[D]. 上海：第二军医大学,2010

10.3969/j.issn.1008-8849.2015.36.012

R774.12

B

1008-8849(2015)36-4025-03

2015-06-10