托伐普坦改善失代偿期冠心病心力衰竭患者心脏功能的临床研究＊

王娇 朱涛 张维

（1.四川大学华西医院心脏内科，四川 成都 610041；2.四川大学华西医院呼吸病学研究室／呼吸内科，四川 成都 610041；3.成都医学院第一附属医院内科，四川 成都 610500）

心力衰竭（heart failure，HF）是原发性高血压和冠状动脉硬化性心脏病（coronary heart disease，CHD）等心脏疾病常见的终末期并发症和死亡原因。流行病学调查发现［1～8］，由于社会人口结构老龄化和饮食结构改变等多种原因，致使原发性高血压和CHD等心血管疾病的发病率呈持续上升趋势。根据世界卫生组织（world health organization，WHO）的数据，CHD 已成为导致人类死亡的第一大疾病。同时研究还表明，缺血性心脏病（ischemic heart disease，IHD）已成为导致心力衰竭的最常见原因。托伐普坦（tolvaptan）是特异性血管加压素（vasopressin，VAP）V2受体（V2R）的拮抗剂，可通过特异性的阻断肾小管集合管区V2R 与VAP的结合，抑制肾小管对水的重吸收，促进自由水的排除。同时由于托伐普坦不干预Na＋的重吸收，故具有升高血Na＋的作用［9～12］。本研究的目的是探讨托伐普坦对冠心病心力衰竭患者临床治疗的价值和意义。

1 资料和方法

1.1 一般资料 选取2013年2月～2015年3月我院收治的纽约心功能分级（NYHA）Ⅲ、Ⅳ级CHD 患者80例，即超声心动图证实左室射血分数（LVEF）≤40%、心脏指数（CI）≤2.5L／min·m2、血NTpro－BNP≥1000μg／L的失代偿期心力衰竭患者。同时排除收缩压＞180 mm Hg或＜90 mm Hg，休克，扩张性、肥厚性和限制性心肌病，严重肺部感染，感染性心内膜炎，原发瓣膜病变，肝肾功能不全和恶性心律失常等疾病，以及不愿配合和参加的患者。随机将80例患者均分为两组，即常规治疗组（对照组）和托伐普坦＋常规治疗组（观察组），对照组40例中男22例，女18例，平均年龄（70.9±12.3）岁；观察组40例中男21例，女19例，年龄（71.4±14.5）岁。两组患者性别、年龄等差异无统计学意义（均P＞0.05），具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准并经受试者签署知情同意书。

1.2 治疗方法 两组患者均给予包括洋地黄类药物、多巴酚丁胺、利尿剂、血管紧张素转化酶抑制剂、β受体阻滞剂和血管扩张剂等抗心衰的基础治疗。观察组患者在基础治疗的同时加用托伐普坦（苏麦卡，国药准字：H20110115，浙江大冢制药有限公司）15mg口服，每日1 次，治疗过程中未发现与药物相关的严重不良反应。对照组仅给予抗心衰基础治疗。

1.3 呼吸困难评分标准［13］平卧位1分；夜间阵发性呼吸困难2分；半卧位3分；端坐呼吸4分；全身临床状况（伴有以下特征：肺部啰音、颈静脉怒张、肝肿大、水肿和乏力各1分）。

1.4 心脏功能指标 在治疗前和治疗3天后使用超声心动图记录治疗前后左心室射血分数（LVEF）、每搏输出量（SV）、心输出量（CO）和心脏指数（CI）。该操作均由同一医师完成。

1.5 血浆钠离子水平测定 在治疗前和治疗3天后抽取患者静脉血，对患者血浆钠离子水平进行测定。

1.6 血浆NTpro－BNP水平测定 在治疗前和治疗3天后抽取患者静脉血，测定血浆NTpro－BNP浓度。

2 结果

2.1 呼吸困难评分 与治疗前比较，治疗3 天后两组患者的呼吸困难评分均明显降低，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。同时发现给予托伐普坦辅助治疗的患者（观察组）呼吸困难评分改善水平较对照组患者更加明显，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

2.2 心脏功能指标 与治疗前比较，治疗3 天后两组患者心脏功能指标（LVEF、SV、CO 和CI值）均明显增加，差异均有统计学意义（均P＜0.05）；同时发现给予托伐普坦辅助治疗患者（观察组）的心脏功能指标（LVEF、SV、CO 和CI值）改善幅度较对照组患者更加明显，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表1。

2.3 血浆钠离子浓度 与治疗前比较，治疗3 天后两组患者血浆钠离子浓度均明显升高，差异均有统计学意义（均P＜0.05）；同时发现给予托伐普坦辅助治疗患者（观察组）血浆钠离子浓度升高幅度较对照组患者更加明显，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

2.4 血浆NTpro－BNP水平 与治疗前比较，治疗3天后两组患者的血浆NTpro－BNP 水平均明显下降，差异均有统计学意义（均P＜0.05）；同时发现给予托伐普坦辅助治疗患者（观察组）血浆NTpro－BNP水平下降幅度较对照组患者更加明显，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表1 两组患者呼吸困难评分和心脏功能指标比较（，n＝40）Table 1 Comparison of dyspnea index and heart function indexes between the two groups

表1 两组患者呼吸困难评分和心脏功能指标比较（，n＝40）Table 1 Comparison of dyspnea index and heart function indexes between the two groups

注：与治疗前比较，①P＜0.05；与对照组比较，②P＜0.05

表2 两组患者血浆钠离子浓度和血浆NTpro－BNP水平比较（，n＝40）Table 2 Comparison of the serum levels of sodium and NTpro－BNP between the two groups

表2 两组患者血浆钠离子浓度和血浆NTpro－BNP水平比较（，n＝40）Table 2 Comparison of the serum levels of sodium and NTpro－BNP between the two groups

注：与治疗前比较，①P＜0.05；与对照组比较，②P＜0.05

3 讨论

心力衰竭（heart failure，HF）是指由于各种原发性和继发性原因导致的心脏收缩和／或舒张功能显著下降，不能满足组织器官供血和供氧的代谢需求，并伴有体循环和肺循环淤血的临床综合症［1～8，14］。流行病学调查发现，目前全球心力衰竭患者已超过2250万人，同时发现心力衰竭新发病例约为200万人／年。另有研究显示，心衰的1年死亡率约为10%～20%，3年约为30%～50%［1～8，14］。进一步的研究发现，冠状动脉硬化导致的缺血性心脏病（ischemic heart disease，IHD）是导致心衰的最常见原因，约占所有病因的65%～70%左右［1～8，14］。

心衰时由于心脏的收缩能力明显降低，机体首先反馈性地增加前负荷即容量负荷代偿心功能，此过程主要与肾素血管紧张素系统（RASS）和交感肾上腺系统活化导致的机体水钠储留密切相关［15，16］。随着心功能的持续下降，RASS和交感肾上腺系统异常活化，同时肾小球灌注降低及球管失衡等因素，将进一步加重水钠储留，形成恶性循环［15，16］。心衰治疗过程中在改善心肌功能的同时，减轻液体负荷，促进液体排除，是治疗的关键和核心［15，16］。

研究发现，血管加压素（vasopressin，VAP）即抗利尿激素（antidiuretic hormone，ADH）是调节体内液体平衡的 重要因素［9～12，17，18］。VAP 属于肽类 激素，主要由下丘脑视上核和室旁核的神经细胞分泌，并经下丘脑－垂体束到达神经垂体后叶后释放。VAP的释放主要受血浆晶体渗透压、循环血量和动脉血压调控，其中血浆晶体渗透压是最主要的调控因素［9～12，17，18］。VAP主要通过血管加压素受体（vasopressin receptors，VRs）发挥生理效应。基础研究发现，VR 包 括V1AR、V2R 和V3R3 种。V1AR 主 要表达于血管平滑肌和心肌，具有促进血管平滑肌和心肌收缩的功能［9～12，17，18］。V3R 主要表达于垂体前叶，主要参与VAP释放的反馈性调控。V2R 主要表达于肾小管集合管上皮细胞，V2R 与VAP 结合后可导致集合管上皮对水的重吸收增加，导致机体循环血量增加而使血浆钠离 子浓度降 低［9～12，17，18］。在心衰状态下，由于VAP 过度分泌，集合管上皮对水重吸收增加，最终导致高容量性或等容量性低钠血症［9～12，17～20］。托伐普坦（tolvaptan）是特异性V2R 的拮抗剂，可通过特异性地阻断肾小管集合管上皮细胞表面V2R 与VAP 的结合，抑制肾小管对水的重吸收，促进自由水的排除，减轻患者循环负荷，改善心衰患者的临床症状和高容量性或等容量性低钠血症［9～12，17～20］。在本研究中我们发现，在给予失代偿期冠心病心力衰竭患者3天的有效治疗后，两组患者呼吸困难评分、心脏功能指标（LVEF、SV、CO 和CI值）、血浆钠离子浓度和血浆NTpro－BNP水平均较治疗前有明显改善，差异均有统计学意义（P＜0.05）。同时与对照组比较，给予托伐普坦辅助治疗的患者呼吸困难评分、心脏功能指标（LVEF、SV、CO 和CI值）、血浆钠离子浓度和血NTpro－BNP水平改善更加明显，差异均有统计学意义（P＜0.05）。在本研究中，患者均未出现与药物相关的严重不良反应，表明特异性V2R 拮抗药托伐普坦可以有效促进心衰患者的液体排除，增加患者血浆钠离子浓度，并改善心衰患者的临床症状和心功能。

4 结论

本研究结果表明，特异性V2R 拮抗药托伐普坦可以通过促进心衰患者自由水的排除，有效降低过度的循环负荷，从而改善患者的心脏功能和临床症状。同时仍需大规模多中心临床随机对照实验进一步揭示托伐普坦对于冠心病心力衰竭患者的治疗价值及安全性。

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