基于药物相互作用软件提供的药学服务

顾智淳，崔　敏*，刘晓琰，陈云艳，叶东旭

(1.上海交通大学医学院附属仁济医院药剂科，上海 200127；2.厦门市中医院药剂科，厦门 361009；3.河南省平顶山市第一人民医院药剂科，河南平顶山 467300)



·论著·

基于药物相互作用软件提供的药学服务

顾智淳1，崔敏1*，刘晓琰1，陈云艳2，叶东旭3

(1.上海交通大学医学院附属仁济医院药剂科，上海 200127；2.厦门市中医院药剂科，厦门 361009；3.河南省平顶山市第一人民医院药剂科，河南平顶山 467300)

[摘要]重症监护病房的病人常同时使用多种药物，药物间相互作用可影响药物的疗效或增加药物的毒副作用。基于药物相互作用软件提供的药学服务可高效地筛选出潜在的药物相互作用，使临床药师的干预更快速、有效，提高了临床用药安全性。

[关键词]药物相互作用；重症监护病房；药学服务；临床药师

[Pharm Care Res，2015，15(3): 182-184]

药物间的相互作用可以影响药物的作用，作用减弱导致治疗失败，而作用过度增强导致毒性的产生。医院重症监护病房(intensive care unit,ICU)多为老年病人，常合并多种疾病，需要同时服用多种药物。早期的流行病学研究表明，6%的老年人住院与药物相互作用有关[1]。老年人机体功能衰退，对于药物的处置能力下降，药物相互作用产生的毒性反应更易在这些人群中出现。如何减少药物相互作用给病人带来的潜在风险和不良影响是临床药师需要考虑和解决的问题。

通过人力筛选药物相互作用存在筛选对象少、费时、结果不准确等不足，而使用软件进行智能化筛选能够解决上述问题，国内已有多家软件公司开发的移动药师平台具有此项功能，但存在信息不全、单一化筛选、更新不及时等缺点。国外常用的药物相互作用筛选软件包括Lexi-InteractTM和Micromedex等相互作用数据库，具有信息齐全、组合化筛选、更新及时等特点。本文就上海交通大学医学院附属仁济医院药师在心脏病加护病房(cardiac care unit,CCU)和ICU基于Lexi-InteractTM数据库筛选和优化而提供的药学服务作一阐述。

1Lexi-InteractTM

Lexicomp是由Wolters Kluwer Health开发的一款集药品信息和医疗项目于一体的信息化软件，包括针对医师、药师、护士和牙医的不同板块。其中，Lexi-InteractTM为药师板块中的数据库，用于筛选药物相互作用。该数据库可以同时输入多种药品，经排列组合后依据危险等级筛选出存在相互作用的药品。危险等级分为5级，依据临床重要程度划分，X级：避免组合使用，联合使用的风险往往超过利益，多为配伍禁忌；D级：考虑治疗改进，联合使用的风险和利益需要权衡，应包括积极的监测，经验性的剂量调整，或换用可替代药物等措施；C级：监控治疗，联合使用的利益往往超过风险，应包括适当监测和剂量调整等措施；B级：无需采取措施，相互作用的风险较小；A级：无相互作用。

2基于Lexi-InteractTM筛选提供的药学服务

目前，本院药师基于Lexi-InteractTM筛选提供的药学服务在CCU和ICU开展，分别由5名和3名临床药师参与，每位药师分管3～5张床，每日所有长期医嘱和临时医嘱经Lexi-InteractTM筛选，筛选结果记录在册。对于筛选级别为X级、D级、C级的药物相互作用经心血管或ICU临床药学小组讨论后提出优化建议或监测措施，最终实施干预。以下就基于Lexi-InteractTM筛选并成功干预的经典案例进行分析和讨论。

2.1地高辛与阿托伐他汀、胺碘酮的相互作用病人，男，75岁，因“急性心肌梗死、房颤、心功能不全、高血压”入院。入院后给予阿司匹林肠溶片、硫酸氢氯吡格雷片、阿托伐他汀钙片、酒石酸美托洛尔片、福辛普利片、地高辛片、呋塞米片、盐酸胺碘酮片等治疗。经Lexi-InteractTM筛选后发现存在可优化的药物相互作用，为地高辛与阿托伐他汀的相互作用(C级)和地高辛与胺碘酮的相互作用(D级)。阿托伐他汀为P-糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp)抑制剂，地高辛为P-gp的底物，两者合用增加地高辛的吸收。Boyd等[2]发现，80 mg阿托伐他汀导致地高辛cmax平均增加20%，AUC平均增加15%。同时，胺碘酮可增加地高辛的生物利用度、减少其在肾脏清除[3]，两者合用可使地高辛浓度增加超过70%[4]。基于上述情况，临床药师建议密切监测地高辛浓度，减少胺碘酮用量，同时换用与地高辛无相互作用的瑞舒伐他汀稳定斑块、改善预后，医师采纳。后地高辛浓度回报0.9 ng/ml，病人未出现恶心、呕吐、心电图变化等地高辛中毒情况。

2.2伊曲康唑与地塞米松的相互作用病人，女，27岁，因“系统性红斑狼疮、肺动脉高压、肺部感染”入院。入院先后给予羟氯喹片、地塞米松片、阿法骨化醇胶囊、地高辛片、万古霉素注射液、亚胺培南/西司他汀钠注射液、伊曲康唑注射液等治疗。经Lexi-InteractTM筛选后发现，伊曲康唑与地塞米松存在药物相互作用(D级)。地塞米松为CYP3A4、P-gp强效诱导剂，伊曲康唑为强效CYP3A4抑制剂，两者合用可使地塞米松血药浓度升高，增强药物副作用[5]。临床药师建议换用无需肝脏活化的泼尼松龙或甲基泼尼松龙治疗系统性红斑狼疮，医师采纳。治疗后病人体温平稳，咳嗽咳痰好转，肺部感染控制良好。

2.3胺碘酮与舍曲林、氟哌噻吨美利曲辛的相互作用病人，男，68岁，因“阵发性房颤、高血压、糖尿病、青光眼、前列腺增生、左肾钙化”入院。入院心电图示心率69次/min，QT/QTc为428/447 ms。先后给予胺碘酮(0.2 g，tid，po)、低分子肝素钠注射液、奥美拉唑注射液、氨氯地平片、阿卡波糖片、瑞格列奈片、坦洛新片、舍曲林片、氟哌噻吨美利曲辛片、华法林片等治疗。入院4 d后心电图示心率73次/min，QT/QTc为504/530 ms。经Lexi-InteractTM筛选后发现，胺碘酮与舍曲林、氟哌噻吨美利曲辛存在药物相互作用(D级)。胺碘酮可使QT间期延长，当与三环类抗抑郁药或选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)合用后，QT间期将进一步延长，增加尖端扭转性室速(Tdp)的风险[6]。结合上述情况，临床药师建议减少抗抑郁药剂量，停用胺碘酮或换用普罗帕酮稳定心电活动，同时监测QT/QTc变化，医师采纳，在停用胺碘酮1、2、3 d后，QT/QTc分别为486/512、450/478、445/480 ms，未发生恶性心律失常事件。

2.4波生坦与华法林的相互作用病人，女，41岁，因“肺动脉栓塞、肺动脉高压”入院，入院给予低分子肝素注射液、华法林片、呋塞米片、螺内酯片、地高辛片、波生坦片等治疗。华法林剂量从2.5 mg/d逐步增至3.75 mg/d，期间国际标准化比值(INR)最高为1.58，未达到理想的抗凝强度。经Lexi-InteractTM筛选后发现，波生坦与华法林存在药物相互作用(C级)。波生坦为CYP3A4和CYP2C9的中度诱导剂，而华法林为两种光学同分异构体R型和S型的消旋体混合物，其中S-华法林主要由CYP2C9代谢，R-华法林由CYP3A4、CYP1A2、CYP2C19代谢。Weber等[7]的研究显示，波生坦500 mg与华法林26 mg合用后，S-华法林和R-华法林的AUC分别降低29%和38%。Dingemanse等[8]的一项回顾性分析显示，99例接受华法林和波生坦长期治疗的慢性栓塞性肺动脉高压病人，用药期间导致华法林剂量改变的病人比例为44.4%。结合上述依据，临床药师建议继续增加华法林剂量，并密切监测INR值，在调整波生坦剂量或停用波生坦后，需相应调整华法林剂量，以免INR值的不稳定。后调整华法林剂量为5 mg/d，调整剂量3、5、7 d后INR值分别为1.90、2.15、2.23，达到目标值。

2.5碘帕醇与二甲双胍的相互作用病人，女，68岁， 因“冠心病、2型糖尿病”入院。 入院后肌酐为108 μmol/L， 肾小球滤过率(eGFR)为57.3 ml/min。予阿司匹林肠溶片、硫酸氢氯吡格雷片、阿托伐他汀片、二甲双胍片、格列齐特片、阿卡波糖片等治疗。择日欲行冠状动脉介入治疗(术中需应用碘帕醇)。经Lexi-InteractTM筛选后发现，碘帕醇与二甲双胍存在药物相互作用(D级)。肾功能不全、糖尿病为对比剂诱导肾病(contrast-induced nephropathy,CIN)的危险因素[9]，CIN可导致二甲双胍蓄积。CIN和二甲双胍的蓄积均可导致乳酸酸中毒风险增加。临床药师建议冠脉造影前24 h暂停二甲双胍，术前12 h予0.9%氯化钠注射液水化治疗(60 ml·kg-1·h-1)直至术后12 h，且术中尽量减少碘帕醇用量，医师采纳。术后第3天肌酐为110 μmol/L，未发生CIN和乳酸酸中毒，继续使用二甲双胍控制血糖。

2.6辛伐他汀与克拉霉素的相互作用病人，女，60岁，因“冠心病、高血压、幽门螺杆菌感染”入院。给予阿司匹林肠溶片、酒石酸美托洛尔缓释片、福辛普利片、埃索美拉唑胶囊、克拉霉素片、左氧氟沙星片、辛伐他汀片等治疗。经Lexi-InteractTM筛选后发现，辛伐他汀与克拉霉素存在禁忌(X级)。Jacobson[10]的研究表明，两者合用可使辛伐他汀AUC增加10～12倍。Patel等[11]的一项回顾性研究显示，克拉霉素与辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀合用可增加因横纹肌溶解住院的相对风险[relative risk(RR)=2.2],急性肾损伤(RR=1.8)及全因死亡率(RR=1.6)的风险也相应增加。美国FDA已于2011年6月发出黑框警告，禁止辛伐他汀与克拉霉素合用。临床药师建议换用瑞舒伐他汀降血脂，稳定斑块，医师采纳。后病人未出现肌酸、肌痛、肌酸激酶升高等情况。

2.7达比加群与胺碘酮的相互作用病人，男，60岁，因“阵发性房颤，高血压”入院。入院后肌酐为98 μmol/L，Ccr为60.1 ml/min。房颤射频消融术后给予氨氯地平片、胺碘酮片、达比加群酯片治疗。经Lexi-InteractTM筛选后发现，达比加群与胺碘酮存在药物相互作用(D级)。达比加群为P-gp底物，胺碘酮为P-gp抑制剂，两者合用可使达比加群AUC和cmax分别增加58%和50%[12]。来自RE-LY研究数据显示，两者长期联用可使达比加群生物利用度和AUCss增加12%[12]。临床药师建议，当病人存在高龄、肾功能不全(Ccr<50 ml/min)、与P-gp抑制剂合用时，达比加群酯推荐剂量为110 mg，bid[13]，同时可考虑监测APTT来预测出血风险，医师采纳。后病人使用达比加群酯1个月间未发生出血事件。

3总结

CCU和ICU病人使用多种药物治疗的同时可增加由药物相互作用引起的不良事件风险，基于药物相互作用软件筛选提供的药学服务可高效地发现潜在的药物相互作用。对于筛选结果为X级的药物相互作用，应提醒医师避免联合使用，对于筛选结果为D级、C级的药物相互作用，临床药师需要结合病人特殊病理生理情况，药物用法用量等提出个体化用药方案和监测计划。

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[修回日期]2014-09-10

[本文编辑]刘海涛

Pharmaceutical care based on drug interaction filter application

GU ZhiChun1,CUI Min1*,LIU XiaoYan1,CHEN YunYan2,YE DongXu3

(1.Department of Pharmacy,Renji Hospital Affiliated to School of Medicine,Shanghai Jiaotong University,Shanghai 200127,China; 2.Department of Pharmacy,Xiamen Hospital of Traditional Chinese Medicine,Xiamen 361009,China; 3.Department of Pharmacy,Pingdingshan First People’s Hospital of Henan Province,Henan Pingdingshan 467300,China)

[ABSTRACT]Patients in ICU were often administered with many kinds of drugs simultaneously. The drug-drug interactions can either affect therapeutic efficacy or increase toxicity of the drugs. Pharmaceutical care based on drug interaction filter application can efficiently screen out potential drug interaction, thus enabling clinical pharmacists to intervene in a faster and more effective manner and at the same time increasing clinical medication safety.

[KEY WORDS]drug interaction; intensive care unit; pharmaceutical care; clinical pharmacists

[收稿日期]2014-06-26

DOI：10.5428/pcar20150307

[中图分类号]R969.3,R9-39

[文献标志码]A

[文章编号]1671-2838(2015)03-0182-03

作者简介顾智淳(男)，硕士生，药师.E-mail: guzhichun@renji.com*通信作者(Corresponding author)：崔敏，E-mail: cuimin@renji.com