炔雌醇环丙孕酮片联合坤泰胶囊对多囊卵巢综合征患者内分泌和排卵的影响

徐　瑶，吴海燕，邓晓杨，彭　聪

(成都医学院第一附属医院妇科,成都 610500)

炔雌醇环丙孕酮片联合坤泰胶囊对多囊卵巢综合征患者内分泌和排卵的影响

徐瑶，吴海燕※，邓晓杨，彭聪

(成都医学院第一附属医院妇科,成都 610500)

摘要：目的探讨炔雌醇环丙孕酮片联合坤泰胶囊对多囊卵巢综合征(PCOS)患者内分泌和排卵的影响。方法选取自2013年1月至2014年1月成都医学院第一附属医院收治的诊断为多囊卵巢综合征患者80例,按随机数表法将其随机分为对照组和观察组，各40例。对照组采用炔雌醇环丙孕酮片单独治疗，每晚口服1片炔雌醇环丙孕酮片，连续口服21 d后停药；观察组采用炔雌醇环丙孕酮片联合坤泰胶囊治疗，每次口服坤泰胶囊4粒，每日3次，连续治疗3个周期。两组患者均连续用药治疗3个月，检测并比较两组患者治疗前后的生殖内分泌指标情况，记录两组患者治疗后的成熟卵泡数、诱排日子宫内膜厚度、人绒毛膜促性腺激素(HCG)、雌二醇(E2)值、宫颈黏液评分及排卵率、妊娠率情况，并进行比较。结果治疗后两组患者的黄体生成素(LH)、卵泡刺激素(FSH)、LH/FSH、E2、睾酮等性激素水平均较治疗前显著降低(P<0.05)；观察组治疗后的FSH、瘦素水平显著低于对照组[(3.4±1.0) U/L比(5.4±2.2) U/L，(17±4) μg/L比(26±7) μg/L]，SHBG水平为显著高于对照组[(62±13) nmol/L比 (32±11) nmol/L](P<0.01)。观察组患者治疗后的成熟卵泡数、诱排日子宫内膜厚度、HCG日E2值及宫颈黏液评分均显著高于对照组[(4.4±1.3)个比(3.3±1.2)个；(10±4) mm比(7±3) mm；(1348±184) ng/L比(893±175) ng/L；(12.4±2.3)分比(7.0±2.7)分] ，差异有统计学意义(P<0.01)；观察组患者治疗后的排卵率、妊娠率显著高于对照组[92.5%(37/40)比70.0%(28/40)，60.0%(24/40)比25.0%(10/40)]，差异有统计学意义(P<0.05)。结论炔雌醇环丙孕酮片联合坤泰胶囊治疗PCOS的效果较单独炔雌醇环丙孕酮片治疗更为显著，能明显改善患者的内分泌紊乱，促排卵作用好，可作为一种较为理想的PCOS治疗方案。

关键词：多囊卵巢综合征；炔雌醇环丙孕酮片；坤泰胶囊；内分泌

多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)是一种内分泌代谢性综合征，其主要特征有高雄激素症状、胰岛素抵抗、高胰岛素血症、长期无排卵等，PCOS在生育期妇女不孕症的发病原因中占有较大地位，对妇女的身心健康及生育功能均造成较大的影响[1]。PCOS治疗的根本在于调整激素水平和促进排卵，在临床上最常应用的促进排卵药物是克罗米芬，这类药物具有很好的促排卵效果，患者服用后的排卵率明显升高，但妊娠率却明显降低；此外，还有部分患者对炔雌醇环丙孕酮片出现抵抗[2]。炔雌醇环丙孕酮片作为一种17-羟孕酮衍生物具有极强的抗睾酮(testosterone，T)作用，对雄激素分泌具有很强的抑制作用，能够有效降低其分泌水平，同时对黄体生成素(luteinizing hormone，LH)的分泌也有一定的抑制作用，促进体内激素水平的恢复及各功能的维持[3]。坤泰胶囊是由多种中药成分制成的中药制剂，其对机体内各种激素如卵泡刺激素(follicle stimulating hormone，FSH)、LH、雌二醇(estradiol，E2)、T水平具有很好的内源性调节作用，因而对卵巢功能的改善作用较好，可用于卵巢功能早衰的预防，同时对排卵具有很好的促进作用[4]。本研究探讨炔雌醇环丙孕酮片联合坤泰胶囊对PCOS患者内分泌和排卵的影响，现报道如下。

1资料与方法

1.1一般资料选取自2013年1月至2014年1月成都医学院第一附属医院收治的符合鹿特丹欧洲人类生殖和胚胎与美国生殖医学学会(European Society of Human Reproduction and Embryology/American Society for Reproductive Medicine,ESHRE/ASRM)主办的PCOS 协调会上诊断标准[5]的PCOS患者80例,按随机数表法将其随机分为对照组和观察组，各40例。纳入本研究的患者均对克罗米芬不敏感，且使用克罗米芬3个疗程后的效果不佳。对照组年龄23～35岁，平均(29.4±2.3)岁，临床表现：18例患者出现月经不规则，9例患者出现闭经，13例患者出现多毛、痤疮。观察组年龄22～34岁，平均(29.1±2.5)岁，临床表现：17例患者出现月经不规则，8例患者出现闭经，15例患者出现多毛、痤疮。纳入标准：符合PCOS 的诊断标准；患者有生育要求；肝、肾功能正常；近期(3个月内)未使用激素类及影响胰岛素的药物；患者知情并签署知情同意书。排除标准：排除由男方因素、输卵管因素导致的不孕症；排除其他如先天性肾上腺皮质增生、分泌雄激素的肿瘤、库欣综合征等内分泌疾病导致的高雄激素血症。所有PCOS患者经B超检查发现，卵巢的多囊性改变明显且每侧卵巢中直径为2～8 mm的卵泡至少有10个，对PCOS患者的激素检查：LH与FSH比例在2.5以上，或T浓度>1.2 U/L。本研究经医院伦理委员会批准。两组患者在年龄、病情、临床表现等方面比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2PCOS的诊断标准诊断标准参照鹿特丹ESHRE/ASRM 主办的PCOS协调会上制定的PCOS诊断标准[5]：①患者存在明显的高雄激素血症的临床表现，和(或)生化特征明显；②患者排卵较少，甚至不排卵；③B超检查显示卵巢出现明显的多囊样改变。满足以上3项条件中任2项者即可作出PCOS的诊断。

1.3方法在月经周期的第2～4日对两组患者进行空腹抽血检查，以测定血中激素水平情况。抽血后给予对照组炔雌醇环丙孕酮片(德国先灵公司生产，批号：20100111，规格：醋酸环丙孕酮2 mg/片、炔雌醇35 μg/片)治疗，于每晚口服1片炔雌醇环丙孕酮片，连续口服21 d后停药，即为1个疗程。直至下次月经来潮的第5日开始口服炔雌醇环丙孕酮片治疗，如此循环治疗3个疗程，于第4次月经来潮的第2～4日再次抽血检查血中激素水平，第5日对患者进行促排卵治疗，连续口服50 mg的克罗米芬(广州康和药业有限公司，批号：20100223)5 d，每日口服1次，停药后经阴道B超检查卵泡的发育情况，以卵泡的大小及内膜厚度为依据选择药物治疗，当卵泡直径≥18 mm时，每日肌内注射人绒毛膜促性腺激素(human choionic gonadotophin,HCG)以对患者的排卵产生激发作用，每日注射的HCG剂量为10 000 U，HCG注射治疗的同时对患者同房进行指导，注射HCG 36 h后，B超监测排卵情况，若患者出现排卵，则对血中雌孕激素水平进行定期监测，同时给予患者黄体支持治疗。观察组患者在上述炔雌醇环丙孕酮片治疗的基础上，再于经期第5日给予坤泰胶囊

(贵阳新天药业股份有限公司，批号：2012624)治疗，每次口服坤泰胶囊4粒，每日3次，连续治疗3个周期，月经来潮期间停止用药。患者于第4个月经周期抽血行激素水平检测，其余用药及检查同对照组。

1.4观察指标检测两组患者治疗前后的生殖内分泌指标如FSH、LH、E2、T、泌乳素(prolactin,PRL)、性激素结合蛋白(sex hormone binding globulin,SHBG)及瘦素水平，并进行比较。由一名专业的B超医师测量两组患者治疗后的成熟卵泡数、诱排日子宫内膜厚度及HCG日E2值，采用Insler宫颈评分法[6]评估宫颈黏液评分，记录后进行比较。记录并比较两组患者治疗后的排卵率及妊娠率。排卵的判断[6]：于卵泡成熟后给予患者HCG注射，并于隔日后行阴道B超检查，B超检查显示原优势卵泡消失或萎缩且子宫直肠窝存在明显的液性暗区(直径为3～10 mm)，即提示出现排卵。妊娠诊断[6]：若排卵14 d后检测出血中HCG水平升高，即可做出妊娠的诊断；于排卵后35 d行阴道B超检查，检查显示宫腔内出现孕囊回声，以及出现原始的心血管搏动，即可诊断为临床妊娠。

2结果

2.1两组治疗前后的生殖内分泌指标情况比较治疗前两组患者的生殖内分泌指标如LH、FSH、LH/FSH、E2、T、PRL、SHBG、瘦素等比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后两组患者的LH、FSH、E2、T、LH/FSH等性激素水平较治疗前显著降低(P<0.05)，对照组PRL、SHBG、瘦素与治疗前比较，差异无统计学意义(P>0.05)，观察组PRL与治疗前比较，差异无统计学意义(P>0.05)，SHBG显著高于治疗前，瘦素显著低于治疗前(P<0.01)；观察组患者治疗后的FSH、瘦素水平显著低于对照组，SHBG水平显著高于对照组(P<0.01)，观察组LH、E2、T、LH/FSH、PRL与对照组比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

2.2两组治疗后成熟卵泡数、诱排日子宫内膜厚度、HCG日E2值及宫颈黏液评分比较治疗后，观察组患者的成熟卵泡数显著多于对照组，诱排日子宫内膜厚度较对照组厚、HCG日E2值及宫颈黏液评分均显著高于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)。见表2。

PCOS：多囊卵巢综合征；LH：黄体生成素；FSH：卵泡刺激素；E2：雌二醇；T：睾酮；PRL：泌乳素；SHBG：性激素结合蛋白；对照组：采用炔雌醇环丙孕酮片单独治疗；观察组：采用炔雌醇环丙孕酮片联合坤泰胶囊治疗

PCOS：多囊卵巢综合征；HCG：人绒毛膜促性腺激素；E2：雌二醇；对照组：采用炔雌醇环丙孕酮片单独治疗；观察组：采用炔雌醇环丙孕酮片联合坤泰胶囊治疗

2.3两组治疗后的排卵及妊娠情况比较观察组患者治疗后的排卵率、妊娠率分别为92.5%(37/40)、60.0%(24/40)，均明显高于对照组的70.0%(28/40)、25.0%(10/40)，差异有统计学意义(χ2=6.646,10.026，P<0.05)。

3讨论

PCOS是一种与生殖及代谢有关的内分泌综合征，涉及多个系统的功能失调，胰岛素抵抗、高胰岛素血症、血脂异常、肥胖等是PCOS患者常见的代谢功能失调。丘脑促性腺激素释放激素脉冲分泌加速是PCOS的主要病理改变，在这种病理改变的基础下，垂体可分泌过多的LH并作用于卵泡膜细胞，使分泌的雄激素大大增加，最终导致高雄激素血症的形成[7]。PCOS的患者除了存在高雄激素血症外，还出现明显的高胰岛素血症和胰岛素抵抗，在胰岛素抵抗和高胰岛素血症的间接影响下又进一步增强垂体对促性腺激素释放激素的反应，使分泌的LH更多，导致LH分泌亢进，使血中雄激素水平大大增加[8]。文献报道，血中雄激素水平与胰岛素水平密切相关，呈现出正相关性，高雄激素血中的患者其体内下丘脑-垂体-性激素轴发生明显的紊乱，可引起一系列内分泌紊乱的临床症状，如月经紊乱、闭经、无排卵、 多毛、 肥胖等，B超检查还可见卵巢出现明显的增大或是囊性改变，严重的患者甚至出现不孕症[9]。此外，高雄激素血症又可进一步使胰岛素抵抗加剧，两者之间相互作用形成恶性循环，加重病情，对患者的身心健康及生殖功能造成极大的影响。由此可见，对PCOS患者治疗的目的在于降低雄激素水平，并减轻胰岛素抵抗。PCOS治疗的最终目的在于调整月经周期、减轻代谢紊乱，最终促进排卵及妊娠。PCOS在无排卵性不孕症中所占的比例较大，PCOS导致的不孕症主要是由于排卵障碍引起的，PCOS患者排卵障碍与体内高雄激素和高LH水平有关，这些激素水平的增加对卵泡发育形成了抑制，从而使得排卵障碍，此外，高胰岛素抵抗也是引起排卵障碍的原因之一。以往临床上常采用克罗米芬促排卵治疗，虽然可产生一定的促排卵效果，但该药物使用后并发症的发生率较高，尤其是黄素化未破裂卵综合征，同时妊娠率也大大降低，因此该药物使用时应联合其他药物治疗，弥补其不足[10]。

炔雌醇环丙孕酮片是一种具有抗雄激素作用的复合口服避孕药，一方面其对下丘脑促性腺激素释放激素的分泌可产生明显的抑制作用，从而避免促性腺激素过度分泌，尤其是抑制LH过度分泌，使LH/FSH比例紊乱得以调整，降低血中LH、FSH水平，从而使雄激素的分泌减少；另一方面，炔雌醇环丙孕酮片还能刺激肝脏增加其合成的SHBG，SHBG合成的增加能够使睾丸酮的清除明显加快，从而使循环血中的雄激素水平降低。炔雌醇环丙孕酮片上述降低雄激素水平作用的发挥与其所含的醋酸环丙孕酮和乙炔雌二醇两种成分密切相关[11]。炔雌醇环丙孕酮片除了能通过抑制LH分泌而使PCOS患者循环血中的雄激素水平降低、改善患者的内分泌外，还能对PCOS患者产生一定的促排卵作用，在高LH水平下，卵巢的体积明显增大，而炔雌醇环丙孕酮片的应用使高LH明显改善，卵巢的体积也明显缩小，月经周期得以恢复，从而促进卵巢自然排卵。文献报道，炔雌醇环丙孕酮片治疗3个月后与克罗米芬、HCG联合治疗可使患者的排卵率和妊娠率明显提高，但存在较多的并发症，如肝肾损害、肥胖等，甚至可降低自身的免疫功能[11]。

坤泰胶囊是一种由熟地黄、黄连、阿胶、白芍、黄芩、茯苓等中药成分制成的纯中药制剂，其中的熟地黄、阿胶成分具有活血气、滋肾气的功效，这两种药物成分对卵泡的生长十分有利。口服坤泰胶囊可对体内性激素水平进行有效的内源性调节，坤泰胶囊因能够内源性调节性激素而产生有效的改善卵巢的功能。坤泰胶囊作为一种纯中药制剂，其成分内不含性激素，因而不会出现激素致癌风险，同时坤泰胶囊长期口服后的毒性甚少或无毒性。近年来，坤泰胶囊已在临床上得到了广泛的应用，对围绝经期综合征具有很好的疗效，不仅能使患者的症状得到改善，还能使患者的生活质量得以提高。国内学者研究发现，对PCOS患者采取炔雌醇环丙孕酮片联合坤泰胶囊治疗后，不仅生殖内分泌指标大大改善，雄激素水平明显降低，且长期服用炔雌醇环丙孕酮片的不良反应也明显减少，故坤泰胶囊是治疗PCOS的一种有效药物[12]。

本研究对比了炔雌醇环丙孕酮片单独治疗与炔雌醇环丙孕酮片联合坤泰胶囊治疗PCOS的内分泌改善效果及促排卵效果，结果显示，两组患者治疗后的LH、FSH、LH/FSH、E2、T等性激素水平均较治疗前显著降低，表明炔雌醇环丙孕酮片的抗雄激素作用十分显著，能显著降低循环血中雄激素水平，观察组治疗后的FSH变化更为明显，较对照组低(P<0.01)；观察组治疗后的瘦素水平低于对照组，SHBG水平显著高于对照组(P<0.01)，这一结果提示炔雌醇环丙孕酮片联合坤泰胶囊治疗较炔雌醇环丙孕酮片单独治疗能更好地改善机体的内分泌紊乱情况，这与宋晖等[13]的研究结果较为一致。研究还显示，观察组患者的成熟卵泡数、诱排日子宫内膜厚度、HCG日E2值及宫颈黏液评分均明显高于对照疗组，排卵率、妊娠率也较对照组高，表明炔雌醇环丙孕酮片联合坤泰胶囊治疗可产生更好的促排卵效果，更好地提高排卵率及妊娠率，促排卵作用优于单独炔雌醇环丙孕酮片治疗。

综上所述，炔雌醇环丙孕酮片联合坤泰胶囊治疗对改善PCOS患者临床症状、生殖内分泌激素水平调节的效果优于单独炔雌醇环丙孕酮片治疗，且排卵率及妊娠率提高的效果更佳，值得在临床上推广应用。

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Effect of Ethinylestradiol and Cyproterone Acetate Tablets Joint Kuntai Capsule on Endocrine and Ovulation of Patients with Polycystic Ovary SyndromeXUYao,WUHai-yan,DENGXiao-yang,PENGCong. (DepartmentofGynecology，theFirstAffiliatedHospitalofChengduMedicalCollege,Chengdu610500,China)

Abstract：ObjectiveTo investigate the effect of ethinylestradiol and cyproterone acetate tablets joint kuntai capsule on endocrine and ovulation in patients with polycystic ovary syndrome(PCOS).MethodsFrom Jan.2013 to Jan.2014,80 patients with PCOS from the First Affiliated Hospital of Chengdu Medical College were included in the study,according to the random number table method they were divided into control group and observation group,40 cases in each group.The control group was treated with ethinylestradiol and cyproterone acetate tablets monotherapy,one tablet every night for 21 d;the observation group was treated with ethinylestradiol and cyproterone acetate tablets joint kuntai capsule treatment,4 kuntai capsules every time,3 times a day,for three cycles.All patients were medicated for 3 months,and the reproductive endocrinology indicators before and after treatment were tested and compared,recording the number of mature follicles,endometrial thickness,human chorionic gonadotropin(HCG),estradiol(E2),cervical mucus score,ovulation rate,and pregnancy rate of the two groups for comparison.ResultsCompared with before treatment,luteinizing hormone(LH),follicle stimulating hormone (FSH),LH/FSH,E2,testosterone and other sex hormone levels were significantly decreased after treatment(P<0.05);the FSH,leptin levels were significantly lower than the control group[(3.4±1.0) U/L vs (5.4±2.2) U/L，(17±4) μg/L vs (26±7) μg/L], SHBG levels significantly higher than the control group[(62±13) nmol/L vs (32±11) nmol/L] (P<0.01).Mature follicles endometrial thickness,HCG day E2value and cervical mucus scores of the observation group were significantly higher than the control group[(4.4±1.3) vs (3.3±1.2);(10±4) mm vs (7±3) mm;(1348±184) ng/L vs (893±175) ng/L;(12.4±2.3) vs (7.0±2.7)],the differences were statistically significant(P<0.01); ovulation rate and pregnancy rate of the observation group were significantly higher than the control group [92.5%(37/40) vs 70.0%(28/40),60.0%(24/40) vs 25.0%(10/40)],the differences were statistically significant(P<0.05).Conclusion Ethinylestradiol and cyproterone acetate tablets joint kuntai capsule treatment of PCOS is better than ethinylestradiol and cyproterone acetate tablets monotherapy,which can improve endocrine disorders and promoteovulation,thus can be used as an ideal PCOS treatment.

Key words:Polycystic ovary syndrome; Ethinylestradiol and cyproterone acetate tablets; Kuntai capsule; Endocrine

收稿日期：2015-07-07修回日期：2015-09-10编辑：相丹峰

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.24.044

中图分类号：R711

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)24-4541-04