迷走神经与心血管疾病关系的研究进展

金爱卿(综述),陈　椿(审校)

(南京医科大学第一附属医院心内科，南京 210029)

迷走神经与心血管疾病关系的研究进展

金爱卿(综述),陈椿※(审校)

(南京医科大学第一附属医院心内科，南京 210029)

摘要：自主神经系统在顽固性高血压、恶性心律失常、心力衰竭、缺血/再灌注损伤等心血管疾病的发生和发展中有重要作用。自主神经系统主要由交感神经和副交感神经(迷走神经)系统构成。动物实验及临床研究主要集中于交感神经，证实交感神经张力增高与多种疾病相关。近年来，大量研究发现迷走神经在心力衰竭、心肌梗死、心律失常、晕厥、冠心病等心血管疾病中也有重要作用。该文就迷走神经调节与心血管病的关系及治疗进展予以综述。

关键词：心血管疾病；交感神经；迷走神经

自主神经系统在心血管功能的调节中发挥重要作用，与心血管疾病的发生、发展也有密切关系。心脏自主神经分为交感神经和副交感神经(迷走神经)两大分支，其中交感神经兴奋释放大量儿茶酚胺，心肌收缩力、心率、心脏传导组织传导性均增加，激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统，增加外周血管及内脏容量血管张力，加剧心脏、肾脏、脑组织血管组织重构；迷走神经可拮抗交感神经作用，迷走神经兴奋在心脏产生负性肌力、负性心律、负性传导作用；抑制心肌细胞后除极，预防心律失常。目前交感神经神经对心血管疾病影响的研究较多，而迷走神经对心血管疾病影响的研究较少，迷走神经刺激(vagus nerve stimulation，VNS)对顽固性高血压、冠心病、心肌梗死、心力衰竭、心律失常均有一定的有益效应，而去迷走神经作用对心房颤动、血管迷走性晕厥有一定的疗效。现对迷走神经与心血管疾病关系的研究进展进行综述。

1 心脏迷走神经解剖分布及功能

心脏迷走神经起于延髓背外侧核，节前纤维下行至颈部，形成左右迷走神经主干，进入胸腔后发出心支，于心脏表面节后神经元换元，发出节后神经纤维，与交感神经节后纤维交织于心脏表面，形成心脏神经丛。迷走神经在心脏分布不均匀，心底部尤其窦房结及房室结分布丰富，心尖部较少；心房分布多于心室；右侧多于左侧；心室内肌组织分布稀少。

心脏神经节多位于心脏表面脂肪垫中，多达14 000个[1]，其中功能比较清楚的有：右前神经节，位于右上肺静脉与右房交界处脂肪垫，刺激该神经节，可选择性降低窦房结节律；右下神经节，位于左房与下腔静脉交界处，刺激该神经节可抑制房室结，传导延迟；此外还有左上神经节，位于左上肺静脉与左肺动脉之间，左下神经节，位于左上肺静脉与左肺动脉之间，两者作用尚不清楚。通过直视下电极刺激或经心内电极刺激，可选择性刺激脂肪垫中分布的神经节，靶向作用于心脏，对其他系统组织影响小[2]。

VNS的电生理特性：VNS后，末梢神经释放乙酰胆碱(acetylcholine，Ach)，与靶细胞M2受体结合，IK-Ach开放，窦房结、心房肌及心室肌细胞3相复极加速，同时细胞膜电位超极化，最大静息电位负值增大，降低兴奋性；同时乙酰胆碱使窦房结4相If电流左移，降低If幅度，降低窦房结自律性；此外，乙酰胆碱激活Gi抑制Ca通道开放，房室结动作电位波幅降低，0期除极速度及振幅降低，传导减慢，缩短动作电位时程及有效不应期[3-4]。VNS已经在临床使用作为辅助治疗某些类型的难治性癫痫和抑郁症。VNS使用在颈部皮下植入刺激器,通过皮下导线发放电冲动刺激左迷走神经。

2 迷走神经与心力衰竭

心力衰竭发生时，自主神经紊乱表现为交感神经过度激活，迷走神经张力降低。交感神经激活作为心脏代偿机制，可以改善心脏收缩功能，提高射血分数，保证靶器官血流灌注，然而交感神经长期过度激活，心肌细胞肾上腺素能受体对儿茶酚胺敏感性降低，积聚的儿茶酚胺激活细胞氧化应激，促使心肌细胞凋亡[5]大量研究证明，交感神经持续兴奋可显著降低心力衰竭患者长期生存率[6-7]。

Li等[8]通过结扎大鼠前降支建立急性心肌梗死诱导心力衰竭模型，2周后予以VNS 6周(右VNS，频率20 Hz，工作方式10 s/min，基础心率降低20～30次/min，未见明显血流动力学变化)。与假手术组相比，VNS组左心室舒张末期压力降低[(17.1±5.9) mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)比(23.5±4.2) mmHg]，反映心室收缩功能的dp/dt max增高[(4152±237) mmHg比(2987±4.2) mmHg]；140 d病死率下降73%。其他团队采用不同动物建立心梗模型获得相同结论[9-11]。

Zhao等[12]通过缺血/再灌注诱导心力衰竭模型，右侧迷走神经近心端给予刺激(5 Hz，持续1 ms,2～6 V,基础心率降低10%)15 min，前降支阻断60 min，再通灌注120 min。发现与缺血/再灌注组相比，缺血/再灌注+VNS组大鼠心脏梗死面积减小[(26.5±2.8)%比(46.5±4.3)%]，dp/dt升高；同时血管环实验证实，VNS可改善主动脉及肠系膜动脉血管舒张功能；VNS促进Ach释放，促进磷酸化信号转导蛋白和转录激活物3表达上调，磷酸化p65表达下调，血浆肿瘤坏死因子α、白细胞介素1β等炎性因子下调，发挥抗炎作用。而外源性腹腔注射Ach受体拮抗剂甲基牛扁亭碱，或过表达M3型受体特异性短发夹RNA，可逆转VNS在缺血/再灌注中的保护效应。研究发现，VNS可缓解缺血区局部、多系统炎症反应，从而缓解大鼠缺血/再灌注损伤[13-14]。

有研究通过犬持续VNS(频率20 Hz,工作方式14 s/12 s，6～8 V，基础心率降低20%)，右心室持续性快速起搏8周诱导心力衰竭，建立快速心室起搏诱导心力衰竭模型。结果发现：持续VNS组左心室收缩末期和左心室舒张末期容积降低，左心室射血分数值升高，心功能改善。同时反映迷走神经张力的心率变异性及压力感受器敏感度有所升高，说明心力衰竭时持续VNS可改善自身迷走神经敏感性[15-17]。De Ferrari等[18]进行多中心Ⅱ期临床研究纳入32例患者[纽约心脏学会心功能分级Ⅱ～Ⅳ级，年龄(56±11)岁，左心室射血分数(23±8)%]，皮下植入装置持续刺激右侧迷走神经，缓慢提高刺激强度，随访期限1年。结果显示，慢性VNS可显著改善慢性心力衰竭患者1年生存率，6 min步行试验距离从(411±76) m提高到(471±111) m、左心室射血分数从(22±7)%提高到(29±8)%、左心室收缩期容积从(103±35) mL/m2降低到(89±38) mL/m2(P<0.02)。另一项研究也证实[19]，VNS可改善慢性心力衰竭心功能和短期生存率。

3 迷走神经与心房颤动

心房颤动异位冲动发放点多位于肺静脉肌袖，结构上存在有效不应期长短不一的微折返环路，快速心房起搏可诱发心房颤动。以往研究发现，迷走神经兴奋可缩短动作电位时程和有效不应期，缩短折返环路径，加重心房肌不应期离散度，在期前收缩诱导下，形成心房颤动[20]。高强度VNS以往用于诱导并维持心房颤动。在正常无器质性心脏病动物模型中，高强度VNS(窦性心律周期延长超过基线水平60%)是心房颤动诱导和持续发生的先决条件，去除迷走神经，心房颤动无法诱导；然而低中强度VNS(窦性心律周期延长不超过基线水平40%)无法诱导心房颤动[21]，因此，心力衰竭治疗时VNS始终为低强度刺激。迷走神经介导的心房颤动多见于无器质性心脏年轻患者，休息时或夜间发病，心率变异性高频成分(迷走神经张力指标)比例增高；交感神经介导心房颤动多见于器质性心脏病，经常发生于运动或应激，心率变异性低频成分(交感神经张力指标)比例增高。特发性心房颤动发生时，低频/高频比例增高，交感神经张力先增强，随后迷走神经张力占优势[2,22]。由于VNS诱导心房颤动存在“剂量”依赖性，且尚无临床研究报告证实VNS治疗会导致心房颤动并发症发生。临床上，Sheng等[23]研究人员通过6 h持续心房快速起搏诱导心房颤动，低强度VNS(low-level VNS，LL-VNS)4～6 h，观察心房肌有效不应期和心房易损窗，发现LL-VNS可抑制快速心房起搏诱导心房颤动。研究表明,通过导丝直接刺激右前神经节、左上神经节，缩短心房肌有效不应期，增加心房易损窗，心房颤动发生率增高；而神经节刺激+LL-VNS，抑制心房颤动发生。说明内源自主神经张力增高，促进心房颤动发生，而给予外源性VNS，可抑制内源性自主神经所诱导的心房颤动发生[24-27]。慢性心力衰竭合并心房颤动时，交感神经过度兴奋，持续CNS治疗降低心房颤动发生，改善心房纤维化[28]。目前临床上心房颤动介入治疗的方法之一便是消融心房周围的自主神经节，并取得了一定的疗效[29]。

值得一提的是，VNS在某些特殊心律失常中不仅不能起到抗心律失常作用，反而会诱导致死性恶性心律失常发生。Brugada综合征患者心电图异常在服用钠离子阻断剂、迷走神经激动剂、瓦尔萨瓦动作呼吸或服用交感神经抑制性药物(如普萘洛尔)后，ST段上抬更加明显，诱导特发性心室纤颤发生。而异丙肾上腺素、阿托品、运动可缓解ST段上抬，降低心室纤颤发生率。长QT综合征3型患者主要表现为异常心动过缓，易诱导心脏停搏或猝死，多发生在夜间睡眠期间，可能与夜间Ach导致心肌细胞复极过快有关。

4 迷走神经与顽固性高血压

顽固性高血压是指在改善生活方式基础上，联合应用3种或3种以上降压药(其中包括利尿剂)，血压仍然≥140/90 mmHg。左侧的迷走神经和延髓腹外侧受到搏动性血管压迫后确能引起持续的血压升高，而迷走神经血管减压手术确有一定的降压疗效。既往有动物实验及临床研究证实[25]，压力感受器刺激疗法和肾交感神经去除术可有效控制血压，但远期控制效果不佳。Plachta等[30]通过自发性高血压大鼠模型，予三相电极刺激压力感受器附近迷走神经，可使血压降至基础值60%，同时可避免心动过缓、呼吸过慢等并发症。长期VNS可有效缓解顽固性高血压，但尚缺乏大型临床研究证据支持[31]。

5 迷走神经与冠心病

冠心病患者的发病大部分由自主神经功能紊乱引起，表现为迷走神经活性降低和交感神经活性升高。Calvillo等[32]通过大鼠缺血/再灌注建立心肌梗死模型，发现心肌梗死+VNS组较对照组梗死面积缩小[(53±18)%比(6.5±3)%]，局部炎症与凋亡减轻(濒临梗死区中性粒细胞、巨噬细胞减少)。而心肌梗死+迷走刺激+胆碱能受体拮抗剂美加明，心肌梗死面积比心肌梗死+迷走刺激组增加，炎性细胞、凋亡细胞增加，血浆炎性因子水平增加。VNS可降低交感神经过度兴奋，增加冠状动脉储备，减少濒死心肌区域盗血，提高氧供，改善心肌能量供应，挽救濒死心肌，并提高患者对旁路移植手术的耐受能力[33]。

6 迷走神经与晕厥

血管迷走性晕厥是由于神经反射调节功能的一过性异常引起交感神经张力的降低和(或)迷走神经张力升高，导致血管扩张、血压降低，心率减慢、心动过缓，最终导致晕厥发生。诊断需要排除创伤、癫痫、短暂性脑缺血、低血糖、心理性以及其他少见原因引起的短暂意识丧失，需要详细病史询问、体格检查和相关辅助检查。确定是真正晕厥后，首先要排除心源性晕厥(心脏排血受阻或心律失常)，然后才考虑迷走反射性晕厥。

因而，拮抗交感神经的降低以及迷走神经张力的升高就成为治疗血管迷走性晕厥的一种方法。早期有研究报道，应用普鲁本辛可以预防血管迷走性晕厥的发生[34]。近年来，对于难治性血管迷走性晕厥，选择性心房或房室结迷走神经去除术有一定治疗效果[35-36]。任何新技术出现之后都将经历一番长期的试验研究证实其有效性和安全性，但不可否认随着电生理标测及消融技术的发展，去心脏迷走神经技术在未来血管迷走性晕厥的防治中可能会有广阔的发展前景。

7 展望

大量临床研究证实持续低强度VNS可改善慢性心力衰竭、心房颤动患者的心功能，提高生存质量，降低病死率。对于高血压、冠心病及迷走张力性晕厥有治疗效果。而不同疾病、合并多器官病变时，VNS的频率、电流强度、持续性刺激或者同步化刺激、刺激间隙时间长短、心率控制水平等不同参数设定尚无标准化方案。但LL-VNS对心力衰竭、心房颤动等心血管疾病的预防及治疗是有可能运用到临床的，随着研究的深入完善及治疗方式的发展，VNS会成为安全、有效、微创的心血管疾病的治疗方法，为心血管疾病的治疗提供新的选择。

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Advance in Vagus Nerve System and Cardiovascular DiseasesJINAi-qing，CHENChun.(DepartmentofCardiology,theFirstAffiliatedHospitalofNanjingMedicalUniversity,Nanjing210029,China)

Abstract：Autonomic nervous system composed of sympathetic nerve and vagus nerve plays a critical role in the pathogenesis and development of multiple cardiovascular diseases such as refractory hypertension,malignant arrhythmia,heart failure and cardiac ischemia/reperfusion.A great amount of trials in vitro and clinical practices are concentrated upon sympathetic nerve.It has been proved that the hyperactivity of sympathetic nerve contributes to the pathogenesis of the diseases above.However,a quantity of studies found the vagus nerve also plays indispensible roles in heart failure,myocardial infarction,arrhythmia,syncope and coronary heart disease.Here is to make a re view of the vagus nerve in relationship with cardiovascular disease and the progress in the treatment.

Key words：Cardiovascular diseases; Sympathetic nerve; Vagus nerve

收稿日期：2015-06-20修回日期：2015-11-05编辑：伊姗

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.24.025

中图分类号：R459.9

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)24-4491-03