HPV相关性宫颈癌的研究现况

梁荣中(综述)，黄显实，赵婷婷(审校)

(1.广西壮族自治区民族医院肿瘤科，南宁 530001； 2.广西医科大学公共卫生学院流行病学教研室，南宁 530022)

HPV相关性宫颈癌的研究现况

梁荣中1(综述)，黄显实1，赵婷婷2※(审校)

(1.广西壮族自治区民族医院肿瘤科，南宁 530001； 2.广西医科大学公共卫生学院流行病学教研室，南宁 530022)

摘要：宫颈癌是世界范围内女性人群第二大常见的恶性肿瘤，宫颈癌患者中最主要的风险因素90%以上是早期有过人乳头瘤病毒(HPV)感染史。HPV疫苗接种是预防宫颈癌发病、降低病死率的有效方法。宫颈癌的危险因子包括生物学因素、行为因素、遗传易患性等。HPV筛查可选用宫颈巴氏涂片筛查、医师取样HPV检测等方法。该文就HPV相关宫颈癌的流行病学状况、基因分型、危险因子、疫苗研究进展及筛查方式等方面进行综述。

关键词：宫颈癌；人乳头瘤病毒；危险因素；筛查

宫颈癌是全球女性人群最常见的生殖道恶性肿瘤，人乳头瘤病毒(human papillomavirus，HPV)持续感染现已被公认为是宫颈癌发生、发展的关键因素。目前已经证实的HPV亚型有120多种，不同亚型或多重感染均与宫颈病变有密切关系，可促进宫颈癌的发生。以HPV感染为出发点的研究是全世界研究的热点，研究证实多种HPV疫苗是治疗宫颈癌的好方法，目前部分疫苗已进入临床试验阶段。现就HPV相关性宫颈癌的研究现况予以综述。

1HPV相关性宫颈癌的流行情况

宫颈癌是世界范围内女性人群第二大常见的恶性肿瘤，平均每年报告新发病人数50万例，死亡25万例[1]。近年来年轻妇女宫颈癌发病率有升高趋势，已引起广泛重视。其中，80%的死亡病例发生在东南亚、拉丁美洲、非洲和高加索等发展中国家或地区，对该地区造成了巨大的疾病负担。就世界范围而言，宫颈癌发病率最高的地区是非洲撒哈拉沙漠以南区域，其女性标化年龄病死率为31/10万[2]。

中国是亚洲一个经济高速发展、人均GDP中等水平的国家，其宫颈癌疾病负担极为严重。宫颈癌在我国每年新增发病数超过13万人，占全球报告新发宫颈癌病例数的25%[3]。就中国宫颈癌病死率而言，经济落后省市高于经济发达地区、农村地区高于城市、山区高于平原，其中山西省宫颈癌病死率最高、西藏自治区宫颈癌病死率最低[4]。广西壮族自治区为老少边山穷地区，其宫颈高危型HPV感染率为23.78%，略高于广东地区20.3%的水平，远高于全国的15.0%的水平[5]。

2HPV相关性宫颈癌的基因型

宫颈癌患者中，最主要的风险因素90%以上是早期有过HPV感染史。据研究，40多种HPV基因型可能引起女性生殖道感染或病变，其中15～18种HPV类型被认为是致癌性高危基因型，与宫颈上皮内瘤样病变(Ⅱ/Ⅲ)、宫颈癌、头颈部肿瘤和直肠肛门肿瘤的发生有关[6]，它们是HPV-16、HPV-18、HPV-31、HPV-33、HPV-35、HPV-39、HPV-43、HPV-45、HPV-51、HPV-52、HPV-56、HPV-58、HPV-59、HPV-68、HPV-73和HPV-82基因型。然而，HPV-6、HPV-11、HPV-40、HPV-42、HPV-43、HPV-44、HPV-54、HPV-55、HPV-57、HPV-61、HPV-70、HPV-72、HPV-81、HPV-83和HPV-84等基因型是非致癌性低危基因型，通常导致生殖道尖锐湿疣[2,7]。就宫颈癌或宫颈上皮肉瘤样变患者数而言，HPV-16(约50%)和HPV-18(12.0%～30.0%)是全球最主要的致癌性基因型，但是HPV基因型具有地区差异性，不同地区的主要致癌性HPV基因型不同[2]。在亚洲，HPV相关性宫颈癌其主要致癌基因型依次是HPV-16、HPV-18、HPV-33、HPV-58和HPV-52[8-11]。而在非洲，HPV-35、HPV-16、HPV-31、HPV-45、HPV-56和HPV-58依次是宫颈癌的主要致癌性基因型[2,12]。在欧洲，HPV-16、HPV-31和HPV-18是最重要的宫颈癌相关基因型[13]。然而在南美洲，HPV-16和HPV-58是最主要的宫颈癌基因型[14]。

据估计，在我国宫颈细胞学正常的女性中，约15%的女性将可能被感染高危型HPV(HR-HPV)。在中国，每年约70%的宫颈癌患者源于HPV-16(感染率为79.6%，明显高于国外)、HPV-18、HPV-58和HPV-52感染所致[15]。广西宫颈癌中最常见的高危型基因型是HPV-16，占74.31%，其次是HPV-58、HPV-18、HPV-52和HPV-33；而HPV-6、HPV-11是广西常见的低危型HPV基因型。其中宫颈鳞癌与HPV-16关系密切(占78.6%)，腺癌与HPV-18(占59.4%)关系较为密切。就地区而言，HPV基因型在广西同样具有地区差异性[16-18]：广西沿海地区宫颈癌患者以HPV-16、HPV-58、HPV-18 和HPV-33型为主；广西桂东南地区HR-HPV亚型以HPV-16、HPV-58、HPV-18和HPV-31型为主；广西桂西地区高危型以HPV-16、HPV-58、HPV-52和HPV-18型为主。

宫颈组织进展为宫颈上皮内瘤样病变，再转变为浸润性宫颈癌。这一过程发展非常缓慢且大部分病变是无症状，但是可以通过宫颈筛查来早期发现宫颈恶性病变，从而做到早期发现、早诊断、早治疗。因此，宫颈早期筛查是有效预防宫颈癌的首选重要措施。诸如欧洲和北美等发达国家或地区实施全人口宫颈癌早期筛查，女性宫颈癌早期筛查率普遍较高，因而该地区宫颈癌病死率显著降低了20%～60%[19]。

3宫颈癌的危险因子

尽管在发达国家通过全人口的宫颈癌早期筛查和HPV疫苗接种，宫颈癌发生率已经极大地降低。然而，在发展中国家或地区，宫颈癌仍是一个严重的重大公共卫生问题。一方面居民经济水平低下、HPV疫苗种类有限，HPV免疫接种不足以提供全面长期有效的宫颈癌预防效果；一方面由于发展中国家缺乏有效的宫颈癌细胞学筛查项目；另一方面由于居民卫生知识缺乏，对宫颈癌筛查认知不足，导致宫颈癌筛查参与率过低。此外，宫颈癌在发展中国家呈高发态势，在一定程度上还与该地区中长期存在某些固定的宫颈癌高危因素有关[20-23]。①生物学因素：HPV感染、宫颈糜烂、息肉、宫颈慢性炎症、宫颈裂伤与外翻、包皮垢因素、宫颈上皮内瘤样病变；②行为因素：结婚次数、性生活频率、首次性交年龄、多性伴侣、多孕多产、早育、流产、吸烟、被动吸烟、性激素使用、口服避孕药、免疫抑制剂使用、分娩方式、避孕方式、饮酒、经期性交、性卫生不良、经期清洗、阴道冲洗及频率、月经期及产褥期卫生不洁、怀孕接受治疗、宫内避孕环等；③遗传易感性：宫颈癌家族史；④社会经济因素：少数民族农村地区、低教育水平、经济落后、卫生条件差、营养不良、职业、年龄、居住情况、洗浴方式、浴室类型、维生素每天摄入量等；⑤对宫颈癌及HPV早期筛查的知识、态度和行为情况。

4HPV疫苗

研究表明[1]，HPV疫苗接种是预防宫颈癌发病、降低病死率的有效方法。特别是在卫生资源缺乏、细胞学早期筛查不可及和筛查成本效果不显著等地区，HPV疫苗接种就显得更加重要。然而，仅通过HPV疫苗接种等途径，不足以提供全面的宫颈癌预防保护措施。一方面HPV疫苗昂贵，经济欠发达地区居民接种HPV疫苗的经济承担能力有限；另一方面目前市场提供的HPV疫苗仅覆盖少数几种主要的HPV基因型(如HPV-16和HPV-18)，其他致癌性基因型并未研制出有针对性的HPV疫苗，而且目前尚不能确定HPV疫苗接种是否能长期有效预防宫颈癌的发病。目前研究的治疗性疫苗包括以下几种。

4.1载体疫苗又分为病毒载体疫苗和细菌载体疫苗。病毒载体疫苗包括腺病毒、重组痘苗病毒等，有实验表明，将E7/热激蛋白70融合腺病毒疫苗注[24]和λ-ZAPE7噬菌体疫苗[25]注射入小鼠体内，均能产生特异性的免疫反应，使小鼠体内的肿瘤细胞破坏及消减。目前病毒载体已经进入临床试验阶段。细菌载体疫苗：其载体主要包括伤寒杆菌、链球菌、单核细胞增多性李斯特菌和乳酸杆菌等。Maciag等[26]用分泌HPV16E7抗原的单核细胞增多性李斯特菌与其蛋白溶血素O的非溶血部分构建的Lm-LLO-E7疫苗已安全用于临床治疗浸润性宫颈癌。

4.2肽段疫苗目前主要针对HPV16基因型研制，其原理是诱导机体自身T淋巴细胞产生特异性的免疫反应，不仅在动物实验阶段，而且在临床研究中也取得了良好效果[27-28]。

4.3重组蛋白疫苗主要以HPVE6E7为靶抗原。目前的实验针对的HPV16E7、HPV16E6重组蛋白以及HPV58L1E6和E7融合蛋白已经成为治疗HPV相关宫颈疾病的首选疫苗，并已取得明显成果[29-30]。

4.4基因疫苗又称DNA疫苗，将含有编码抗原基因的真核表达质粒接种进入机体，经体细胞摄取后表达相应抗原，激发机体产生特异性免疫应答。目前治疗性的HPV-DNA疫苗还需要更高级阶段的临床试验。

4.5基于细胞的疫苗包括树突状细胞疫苗、肿瘤细胞疫苗、HPV2疫苗等。树突状细胞疫苗通过诱导T淋巴细胞活化来产生一系列特异性的免疫反应；肿瘤细胞免疫是通过肿瘤细胞或肿瘤抗原物质，诱导机体产生特异性细胞免疫和体液免疫应答来增强机体的抗肿瘤能力，然而在肿瘤患者体内引入新的肿瘤细胞，其安全性尚未得到普遍认可。HPV E2蛋白能够抑制E6E7蛋白这一主要致癌蛋白的转录，该疫苗将有希望成为治疗相关HPV疾病的广谱疫苗[31]。

值得注意的是，有研究推测，HPV多重感染可能是宫颈癌预后的一个独立的预报因子[32]，因此多重感染的存在也对目前HPV疫苗的研制和推广应用提出了新的挑战[33]。

5HPV筛查方式

根据地区资源条件和个人意愿，HPV筛查可选用宫颈巴氏涂片筛查、薄层液基细胞学、荧光镜检、醋酸染色法、阴道镜检查、自我取样HPV检测和医师取样HPV检测、液基细胞学，DNA荧光定量聚合酶链反应分析、HR-HPV基因分型检测试剂盒、基因芯片技术、DNA杂交技术、荧光原位杂交技术检测宫颈端粒酶基因表达法、活组织病理学检查等方法[34]。经济发达地区可选用HPV初筛薄层液基细胞学分流方法或薄层液基细胞学初筛HPV分流方法作筛查手段；中等经济发展水平的中小城市可选用单独以薄层液基细胞学或HPV检测方法作为筛查手段；醋酸染色法是欠发达地区可行的筛查方法，在廉价HPV检测试剂盒上市后，可选择HPV初筛醋酸染色法分流方法，以进一步提高宫颈癌的筛查效力。

6小结

宫颈癌是危害妇女健康的主要恶性肿瘤之一，近年来年轻妇女宫颈癌发病率有升高趋势，已引起广泛重视。经济落后地区的HPV宫颈癌病死率高于经济发达地区。其危险因素包括生物学因素、行为学、遗传易患性、社会经济学等方面。迄今为止已分离出100余型HPV-DNA，其中40多种与宫颈病变有关，而高危型主要以HPV 16/18型多见，针对这些基因型的疫苗研制成为治疗该病的研究热点。采取宫颈癌早期筛查能大大降低该病的病死率。

参考文献

[1]Poole DN,Tracy JK,Levitz L,etal.A cross-sectional study to assess HPV knowledge and HPV vaccine acceptability in Mal[J].PLoS One,2013,8(2):e56402.

[2]Bruce A,Dianne JM,Margaret H,etal.Cervical human papillomavirus (HPV) infection in south African women:implications for HPV screening and vaccine strategies[J].J Clin Microbiol,2008,46(2):740-742.

[3]Shi JF,Belinson JL,Zhao FH,etal.Human papillomavirus testing for cervical cancer screening:results from a 6-year prospective study in rural China[J].Am J Epidemiol,2009,170(6):708-716.

[4]钟伟明，黄善忠，韦干芬.HPV病毒与宫颈癌的研究进展[J].中国社区医师,2011,13(17):95.

[5]叶健，党裔武，刘琼东，等.广西地区宫颈癌患者HPV感染情况分析[J].山东医药，2010,50(46)：20-22.

[6]Jin XW,Lipold L,McKenzie M,etal.Cervical cancer screening:what′s new and what′s coming?[J].Cleve Clin J Med,2013,80(3):153-160.

[7]Ghotbi N,Anai A.Assessment of the knowledge and attitude of female students towards cervical cancer prevention at an international university in Japan[J].Asian Pacific J Cancer Prev,2012,13(3):897-900.

[8]Othman NH,Rebolj M.Challenges to cervical cancer screening in a developing country:the case of Malaysia[J].Asian Pac J Cancer Prev,2009,10(5):747-751.

[9]Weinberg CR.HPV screening for cervical cancer in rural India[J].N Engl J Med,2009,361(3):305-306.

[10]Wang SZ,Wei H,Wang N,etal.The prevalence and role of human papillomavirus genotypes in primary cervical screening in the northeast of China[J].BMC Cancer,2012,12:160.

[11]Chansaenroj J,Lurchachaiwong W,Termrungruanglert W,etal.Prevalence and genotypes of human papillomavirus among Thai women[J].Asia Pac J Cancer Prev,2010,11(1):117-122.

[12]Peters LM,Soliman AS,Bukori P,etal.Evidence for the need of educational programs for cervical screening in rural Tanzania[J].J Cancer Educ,2010,25(2):153-159.

[13]Carozzi FM,Tornesello ML,Burroni E,etal.Prevalence of Human Papillomavirus types in high-grade cervical intraepithelial neoplasia and cancer in Italy[J].Cancer Epidemiol Biomarker Prev,2010,19(9):2389-2400.

[14]Munoz M,Camargo M,Soto-De Leon SC,etal.Human papillomavirus detection from human immunodeficiency virus-infected Colombian women′s paried urine and cervical samples[J].PLoS One,2013,8(2):e56509.

[15]张家合，郑全庆.不同民族和人种宫颈癌发病率的比较[J].国外医学：医学地理分册，2008,29(2)：78-81.

[16]高琨，李力，杨梅.广西南宁地区妇女子宫颈HPV感染型别的分析[J].中国癌症防治杂志，2011，3(3)：203-206.

[17]杨丹秋，陈凤坤，唐惠英.广西沿海地区妇女宫颈癌患者人乳头病毒(HPV)感染各亚型分布特点[J].中国妇产科临床杂志，2011，12(1)：14-16.

[18]常正义，吴惠珍，黄燕，等.桂西地区HPV感染与宫颈病变关系探讨[J].中国妇幼保健，2007，22(22)：3053-3054.

[19]Leung SS,Leung L.Cervical cancer screening:knowledge,health perception and attendance rate among Hong Kong Chinese women[J].Inter J Womens Health,2010,2:221-228.

[20]Abdullah F,Aziz NA,Su TT.Factors related to poor practice of Pap Smear screening among secondary school teachers in Malaysia[J].Asia Pac J Cancer Prev,2011,12(5):1347-1352.

[21]Hansen BT,Hukkelberg SS,Haldorsen T,etal.Factors associated with non-attendance opportunistic attendance and reminded attendance to cervical screening in an organized screening program:a cross-sectional study of 12058 Norwegian women[J].BMC Public Health,2011,11:264.

[22]Bailey H,Thorne C,Semenenko L,etal.Cervical screening within HIV care:findings from an HIV-Positive Cohort in Ukraine[J].PLoS One,2012,7(4):e34706.

[23]Tran NT,Choe SI,Taylor R,etal.Knowledge,attitude and practice(KAP) concerning cervical cancer and screening among rural urban women in six provinces of the democratic people′s Republic of Korea[J].Asian Pac J Cancer Pre,2011,12(11):3029-3033.

[24]Zhou LQ，Zhu T，Ye X J，etal．Long term protection against human papillomavirus E7-Positive tumor by a single vaccination of adeno-associated virus vectors encoding a fusion protein of inactivated E7 of human papillomavirus 16/18 and heat shock protein 70 [J]．Hum gene ther，2010，21(1)：109-119．

[25]Ghaemi A，Soleimanjahi H，Gill P，etal．Protection of mice by a lambda-based therapeutic vaccine against cancer associated with human papillomavirus type 16[J].Intervirology，2011，54(3)：105-112．

[26]Maciag PC，Radulovic S，Rothman J．The first clinical use of a live-attenuated Listeria monocytogenes vaccine：a Phase Ⅰ safety study of Lm-LLO-E7 in patients with advanced carcinoma of the cervix[J].Vaccine，2009，27(30)：3975-3983．

[27]Lee YS，Lee CW，Song MJ，etal．Cell-mediated immune response to human papillomavirus 16 E7 peptide pools in patients with cervical neoplasia[J].Acta Obstet Gynecol Scand，2011，28(6)：106-110．

[28]Granadillo M，Vallespi MG，Batte A，etal．A novel fusion protein-basedvaccine comprising a cell penetrating and immunostimulatory peptide linked to human papillomavirus (HPV) type 16 E7 antigen generates potent immunologic and anti-tumor responsesin mice[J]．Vaccine，2011，29(5)：920-930．

[29]Li YL，Qiu XH，Shen C，etal.Vaccination of full-length HPV16 E6 orE7 protein inhibits the growth of HPV16 associated tumors[J]．Oncol Rep，2010，24(5)：1323-1329．

[30]Chan PK，Liu SJ，Cheung TH，etal．T-Cell response to human papillomavirus type 58 L1，E6，and E7 peptides in women with cleared infection，Cervical intraepi-thelial neoplasia，or invasive cancer[J]．Clin vaccine Immunol，2010，17(9)：1315-1321．

[31]Blakaj DM，Fernandez-Fuentes N，Chen Z，etal．Evolutionary and biophysical relationships among the papillomavirus E2 proteins[J].Frontiers In Bioscience，2009，14(1)：900-917．

[32]刘洋，凌志强，陈鲁，等.HPV多重感染与宫颈癌患者临床病理学特征分析[J].中国肿瘤临床，2011,38(5)：268-271.

[33]马正海.人乳头状瘤病毒疫苗的研究进展[J].肿瘤学杂志,2009,15(3):242-245.

[34]赵方辉，章文华，潘秦镜，等.宫颈癌多种筛查方案的研究[J].中华肿瘤杂志，2010，32(6)：420-424.

Research Status of Human Papillomavirus-Related Cervical CancerLIANGRong-zhong1,HUANGXian-shi1,ZHAOTing-ting2.(1.DepartmentofOncology,NationalHospitalofGuangxiZhuangAutonomousRegion,Nanning530001,China; 2.DepartmentofEpidemiology,PublicHealthCollegeofGuangxiMedicalUniversity,Nanning530022,China)

Abstract:Cervical cancer is the second most common malignant tumor in the world,and the history of human papillomavirus(HPV) infection is the most important risk factor of cervical cancer since 90% of the patients have the history in early stage.HPV vaccination is an effective method to prevent cervical cancer and reduce the mortality.Risk factors for cervical cancer include biological factors,behavioral factors,genetic susceptibility,etc.Cervical Pap smear screening,physician sampling HPV testing and other methods can be adopted for HPV screening.Here is to make a review of the epidemiology of HPV related cervical cancer,gene typing,risk factors,vaccine research progress and screening methods.

Key words:Cervical cancer; Human papillomavirus; Risk factors; Screening

收稿日期：2014-09-01修回日期：2015-07-13编辑：伊姗

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.24.019

中图分类号：R730

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)24-4473-03