肥胖者骨代谢与糖脂代谢关系研究进展

王静文(综述)，李　梅(审校)

(南京医科大学附属南京儿童医院临床营养科，南京 210008)

肥胖者骨代谢与糖脂代谢关系研究进展

王静文(综述)，李梅※(审校)

(南京医科大学附属南京儿童医院临床营养科，南京 210008)

摘要：肥胖一直被认为对骨骼发育有保护作用，但是近年来研究发现肥胖会影响骨骼的代谢与发育，肥胖者发生骨折、骨质疏松等骨骼疾病的风险明显增加。大量研究表明，肥胖会导致骨钙素、甲状旁腺激素、维生素D以及血总Ⅰ型胶原羧基端延长肽和Ⅰ型胶原蛋白羧基端肽等骨代谢相关激素产生不同程度的变化，而这几种激素的变化也会影响糖脂的代谢。骨代谢与糖脂代谢之间的相关性还需要进一步的研究。

关键词：肥胖；骨代谢；糖脂代谢

一直以来肥胖被认为是骨骼发育的保护因素之一[1]，但是近年来对这种观点的质疑越来越多，许多专家认为肥胖并不能对骨折起到保护作用，反而越来越多的证据表明超重和肥胖是引起儿童青少年骨质疏松甚至骨折的主要危险因素[2]，体脂肪含量较高的儿童骨折的风险明显增加。动物实验中也发现，高脂饮食诱导的肥胖大鼠体质量增加与骨质含量和骨密度之间呈明显负相关[3]。近年来有关肥胖与骨代谢相关指标的研究越来越多。骨钙素、甲状旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)、维生素D等骨代谢相关激素以及血总Ⅰ型胶原羧基端延长肽(procollagen type Ⅰ amino propeptide，PⅠNP)和Ⅰ型胶原蛋白羧基端肽(cross-linked telopeptides of type Ⅰ collagen，CTX-Ⅰ)等骨代谢标志物不仅与骨骼的生长发育有密切的关系，而且对肥胖的发生以及糖脂代谢也有重要的影响。研究骨代谢相关激素与肥胖之间的关系，有利于临床对相关患者进行指导，有利于减少肥胖相关疾病尤其是骨骼疾病的发生。现对肥胖者骨代谢与糖脂代谢关系研究进展进行综述。

1骨钙素与肥胖者糖脂代谢的关系

骨钙素作为成骨细胞来源的一种蛋白质，是骨细胞外基质的组成成分，是评估骨转换率及骨形成的特异性标志物。Reinehr和Roth[4]研究发现，肥胖儿童血清中的骨钙素水平比正常儿童要低，并且在体质量减轻后骨钙素的水平增加。肥胖者低骨钙素水平可能与肥胖者体内瘦素水平的变化有关。瘦素还可以调节血液中骨钙素的水平，动物实验发现瘦素缺乏和瘦素抵抗的大鼠血中的骨钙素水平明显升高[5]。而瘦素主要是由脂肪组织产生，对骨代谢有重要作用，在体外瘦素具有抑制成骨细胞的生成以及抑制成骨细胞分泌骨钙素的作用[6]。给动物脑室灌注瘦素不仅可以使体质量下降，而且可以导致骨质流失增加，进一步研究发现瘦素对骨代谢的影响是通过下丘脑通路来实现的[7]。

近年来研究发现，骨钙素不仅在骨骼的形成过程中起重要的调节作用，而且在糖和脂肪的代谢中也发挥重要作用[8]。从内分泌调节方面对骨钙素与能量代谢之间的关系进行研究[8]，发现分别给予骨钙素活性增加的小鼠以及对照组高脂饮食6周，骨钙素活性增加组(Esp-/-)小鼠体质量增加显著低于对照组，并且不会出现对照组所出现的糖耐量受损和胰岛素抵抗。进一步研究发现，骨钙素活性增加组小鼠身体脂肪含量低于对照组是由于白色脂肪组织过氧化物酶增殖激活的受体γ共活化因子1α(peroxisome proliferator activated receptors γ-coactivator 1α，Pgc1α)及白色和褐色脂肪组织的解偶联蛋白1(uncoupling protein 1，Ucp1)表达增加，这些变化都会影响脂肪含量的增加，使体质量减轻[9-11]。反过来骨钙素基因敲除(Ocn-/-)小鼠的脂肪含量和脂肪细胞数目均显著增加，肥胖的发生率也升高。此外Ferron等[12]还发现，给8周龄野生型小鼠皮下置泵并向体内持续输注重组骨钙素，4周后发现小鼠体内的脂肪含量有明显的下降趋势。Zhou等[13]在对247例正常糖耐量和年龄、性别及体质指数匹配的253例新诊断2例糖尿病人群的研究中发现，身体脂肪百分比是血清骨钙素的独立负影响因子(β=-0.003，P=0.029)。在男性高血清骨钙素水平者的高密度脂蛋白胆同醇水平降低(β=-0.50，P=0.016)，而在绝经前女性则表现为三酰甘油升高(β=0.104，P=0.001)。目前在人群中骨钙素与脂肪代谢和血脂的关系研究还不是很多，结论也不尽一致。Fernández-Real等[14]对19例肥胖两班牙非糖尿病妇女(年龄40~60岁)的研究发现骨钙素与血脂之间无明显相关性，然而经减重治疗干预之后，骨钙素与三酰甘油之间呈明显负相关(r=-0.540，P=0.010)。

骨钙素水平还与糖的代谢有一定的关系， Zhou等[13]发现空腹血糖和糖化血红蛋白水平与骨钙素水平呈反比。其他几项流行病学调查也发现骨钙素在2型糖尿病患者中明显降低，并且随着血糖的控制的改善而升高[13]。骨钙素活性增加(Esp-/-)小鼠的B细胞增殖增加，B细胞含量及胰岛的体积也增加，而在骨钙素基因敲除小鼠Ocn-/-，胰岛体积、B细胞水平均显著降低。较低剂量的骨钙素可以上调胰岛B细胞的增殖。腹腔内葡萄糖刺激胰岛素分泌试验显示，Esp-/-小鼠胰岛素分泌显著高于对照组。此外骨钙素还可以通过增加脂联素的表达来增强胰岛素的敏感性。综上所述，骨钙素可以通过促进胰岛B细胞的增殖、促进胰岛素分泌以及增加胰岛素敏感性等方式反过来影响糖的代谢[8,11]。因此骨钙素成为联系肥胖与糖脂代谢以及骨代谢之间的一个新的纽带。

2PTH与糖脂代谢的关系

PTH在钙、磷的代谢过程中发挥了有重要的作用，一方面能通过提高骨细胞膜对Ca2+的通透性和刺激破骨细胞生成及增强溶骨作用，而使骨Ca2+入血增加，升高血钙。另一方面，PTH也能促进近端肾小管对Ca2+的重吸收，也使血钙升高。如果PTH的分泌过于旺盛，骨形成与骨消蚀的平衡遭到破坏，破骨细胞活性占优势，长期下去会引起骨钙的消蚀而易于骨折或骨畸形，并还会因血钙量过高而导致一系列恶果。

甲状旁腺疾病、膳食钙和维生素D的摄入都会影响PTH的分泌。有研究发现肥胖者的PTH水平增加[15]。肥胖增加PTH水平可能是通过降低25-羟维生素D (25-hydroxyvitamin D，25-OHD)水平实现的。Pitroda 等[16]发现肥胖的健康老年人PTH水平升高而25-OHD水平降低，因此他们认为肥胖者的低维生素D是导致PTH升高的独立影响因素。长期肥胖通过影响维生素D水平而对PTH产生影响。尽管维生素D可以解释肥胖与PTH之间的关系，但是控制25-OHD后发现它并不是唯一的因素[15-17]。过多的脂肪组织会影响骨的代谢，降低骨转换率，使骨释放入周围循环的钙减少，这就需要较高PHT去维持血液中离子钙的浓度，从而使血液中的PTH水平升高。

反过来PTH也可以对体质量产生不利的影响，它可以通过抑制脂肪分解、促进胰岛素抵抗的发生来增加体质量[18-19]。提高PTH水平也可以导致体质量的增加[20]和肥胖的发生增加[21]。动物实验中间歇的注射PTH不仅能刺激骨的形成和显著的增加骨质含量，并且还可以降低血糖水平[20]。研究发现，注射重组PTH可以增加绝经后骨质疏松患者的骨的转化以及骨密度降低骨折的发生率[22]。PTH可以通过增加骨钙素的水平[23]来调节糖代谢，如前所述，骨钙素作为糖代谢的一种新的调节物不仅影响骨的形成和发育，而且还可以降低血糖水平、增加胰岛素水平和胰岛素抵抗[8]，肥胖SD大鼠血液中的骨钙素水平明显降低，注射重组PTH可以通过提高血中的骨钙素水平从而影响糖脂代谢[20]，所以Kimura等[20]认为PTH可以作为之治疗糖尿病患者骨质疏松的一种新型药物。

3维生素D与糖脂代谢的关系

人类维生素D主要是由皮肤经紫外线照射合成的，小部分是直接来源于饮食(鱼油、蛋类、强化食品如乳类、谷类)。维生素D为脂溶性维生素，可以被身体的脂肪组织结合。对于体质量正常的人来说，身体脂肪储存的维生素D成为冬季日照不足时身体所需量的主要来源[23]。Worstman等[24]认为肥胖者的身体脂肪含量明显增多，使维生素D过多地与脂肪组织结合；而当机体需要时不能释放入血液，使肥胖者血液中的维生素D水平降低。Cheng等[25]也发现腰围与维生素D水平呈明显的反比关系，甚至在较瘦的人群中也存在这种反比关系，所以他们认为脂肪含量尤其是内脏脂肪含量是影响肥胖者体内维生素D水平的重要的因素之一。此外肥胖者较少的户外活动阳光照射量少，由皮肤合成的维生素D减少，也是造成肥胖者体内维生素D异常的原因之一。

血液中的25-OHD水平可以作为评价体内维生素D水平的较好指标[26]。Holecki等[27]在一项47例肥胖妇女的研究中发现，肥胖组比非胖组血液中的25-OHD3水平要低，并且3个月的减重之后发现，维生素D异常率从78.7%降低到了53.2%。并且他们还发现25-OHD 水平与体质量和腰围也有一定的关系[27]。虽然到目前为止可以接受的维持健康所需要的25-OHD浓度还没有统一，但是最近的维生素D指南中许多专家得到共识[28]，认为血液中25-OHD>75 nmol/L是维持骨骼健康所需要的最低浓度，25-OHD<50 nmol/L可以认为是维生素D缺乏。

维生素D缺乏不仅会影响钙平衡和骨代谢，还会影响其他组织的生长和发育[29]。维生素D的内分泌功能在糖代谢中发挥了重要的作用，尤其是在胰岛素的分泌过程中发挥了重要的作用[30]。维生素D缺乏影响胰岛B细的功能，是胰岛素分泌明显受损。给予维生素D缺乏者以维生素D替代治疗可以明显改善B细胞功能，胰岛素的分泌明显增加[31]。Alemzadeh等[32]研究也发现，在127例肥胖的儿童和青少年(6~17岁)中有74.%的人维生素D减低(<75 nmol/L)，大约有1/3者是维生素D缺乏(<50 nmol/L)，25-OHD水平与体质指数和体脂肪含量呈负相关关系。他们还发现血中25-OHD 水平高者的胰岛素的敏感性较高，而25-OHD减低者胰岛素敏感性明显降低。Chiu等[31]也发现增加25-OHD水平能使胰岛素敏感性增加。可见肥胖者的25-OHD水平降低可能是导致肥胖者胰岛素敏感性降低的原因之一，同样也增加了维生素D水平低的肥胖者将来发生糖耐量受损或糖尿病的风险。因此给予肥胖者维生素D补充治疗是否可以降低其将来发生胰岛素抵抗、糖耐量受损和糖尿病的发生还需要更深入的研究来证实。

维生素D缺乏还会导致体质量的增加和脂肪生成增多。其机制主要有以下几个方面，维生素D不足会引起血中PTH水平升高，会导致脂肪细胞内的钙增加，从而使脂肪生成增加[20]。维生素D减少时，脂肪组织中储存的维生素D成为机体所需要的主要来源，然而有研究认为当机体消耗储存的维生素D时会使前脂肪细胞转化为脂肪细胞增多[33],从而导致机体的脂肪细胞增多，最终也会使体质量增加。

4总PⅠNP及CTX-Ⅰ与肥胖的关系

骨骼的有机成分主要由Ⅰ型胶原蛋白(90%)、骨结合蛋白(10%)及微量蛋白组成。胶原蛋白是维持骨骼完整结构的主要决定成分。总PⅠNP反映了新合成的Ⅰ型胶原蛋白的变化，可以作为骨形成的标志。CTX-Ⅰ是骨重吸收过程中Ⅰ型胶原蛋白的降解产物，它可以作为骨重吸收的标志。近年来文献报道，无法控制的骨吸收是导致肥胖者骨质含量急剧下降的一个主要原因[34]。肥胖儿童体内总PⅠNP水平下降，CTX-Ⅰ水平升高，并且CTX-Ⅰ与PⅠNP的比值增高，这都表明肥胖儿童的骨骼重吸收大于形成[22,34]。动物实验也发现肥胖大鼠的CTX-Ⅰ水平明显高于对照组[3]，并且BMD降低。有人认为肥胖和糖尿病会造成成骨细胞缺陷，使骨的形成受到抑制，同时重吸收增加，从而造成患者的骨密度和骨质含量将低，骨折风险增加[35]。除此之外Patsch等[3]还认为高脂饮食使骨的重吸收增加，并且严重破坏了骨的微体系结构，也造成潜在性的成骨细胞功能缺陷，影响骨的形成和重吸收。

5小结

肥胖与骨代谢之间有着密切的联系，而糖脂代谢与骨骼代谢之间的相互联系是一项很复杂的课题，需要更加深入的研究去进一步了解它们之间的相互影响，加强肥胖者相关激素和指标的检测，并及时进行指导和治疗，对于改善肥胖儿童骨的健康状况，防止发生糖尿病、高脂血症以及骨代谢等肥胖相关疾病具有重要的指导意义。

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Research Progress on the Relationship Between Bone Metabolism and Glucolipid Metabolism in Obese People

WANGJing-wen,LIMei.

(DepartmentofClinicalNutrition,NanjingChildren′sHospitalAffiliatedtoNanjingMedicalUniversity,Nanjing210008,China)

Abstract:Obesity has been recognized to have a protective effect on bone development,but in recent years, studies have found that obesity has detrimental effect on the bone metabolism and development of several hormones related to common bone metabolism.Obesity significantly increases the risks for fracture,osteoporosis and other bone diseases.A lot of studies have shown obesity can lead to various degrees of changes of hormones related to common bone metabolism,such as osteocalcin,parathyroid hormone,Vitamin D, procollagen type Ⅰ amino propeptide and cross-linked telopeptides of type Ⅰ collagen,etc,such changes will impact on glucolipid metabolism in different ways.The relationship between the glucolipid metabolism and bone metabolism needs further research.

Key words:Obesity; Bone metabolism; Glucolipid metabolism

收稿日期：2014-05-26修回日期：2014-10-29编辑：相丹峰

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.10.012

中图分类号：R589.9

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)10-1759-04