脑白质疏松的相关研究新进展

霍　迪(综述)，丰宏林(审校)

(哈尔滨医科大学附属第一医院神经内科，哈尔滨 150001)



脑白质疏松的相关研究新进展

霍迪△(综述)，丰宏林※(审校)

(哈尔滨医科大学附属第一医院神经内科，哈尔滨 150001)

摘要：脑白质疏松(LA)是一个影像学描述性术语，磁共振检测效果优于CT。内皮功能障碍、慢性缺血及血脑屏障受损可能在发病机制中起主要作用，但具体的机制尚需完善。LA被认为是小血管疾病，常见于老年人群中，LA与很多血管相关危险因素的关联性仍存在诸多争议，尚需大量试验验证。不同程度LA可影响认知功能，LA可能加重缺血性卒中预后不良，同时可能增加溶栓后出血的风险性。该文对LA的发病机制、影像学特点、危险因素以及临床表现进行阐述。

关键词：脑白质疏松症；危险因素；脑血管障碍

脑白质疏松(leukoaraiosis, LA)是纯粹用来形容白质病变在脑部扫描上看到的描述性的词语，而不是一个在病理实体上看到的明确定义。在很长一段时间里，LA被视为是没有治疗结果的偶然的表现，然而现在越来越多的证据表明它与认知功能下降、脑卒中高风险性等有关。近几年LA患病率越来越高，且其临床重要性越来越被大家所认可。随着人口老龄化加重，LA患者可能会逐渐增多，其严重程度也可能会进一步加重。因此，对LA的相关危险因素、发病机制以及临床表现等的认识就变得越来越重要。现对LA的发病机制、影像学特点、危险因素及临床表现进行综述。

1LA的病理生理学变化及发病机制

1.1LA的病理学变化主要病理表现为脑室周围前后角、深部及半卵圆中心的脑白质脱髓鞘改变。内皮细胞功能障碍被认为在LA的病理学变化中发挥了重要作用[1]。然而,研究显示，虽然内皮细胞功能障碍可能在小血管疾病发展中发挥作用，但其不太可能只对这一个类型的血管病起作用，也会发生在其他类型的脑血管病中[2]。受损的内皮细胞使血浆蛋白泄漏到血管壁，然后血管壁膨胀，随后透明变性并纤维化，导致血管壁增厚、血管腔变窄、血流减少。慢性局部缺血及血脑屏障破坏等原因所导致的潜在的有毒物质进入大脑，可损害神经元和胶质细胞。LA患者脑组织中常发现伴有腔隙性脑梗死。在小血管性LA患者中脑小血管周围空间可能扩大[3]。由于血管壁通透性增加，造成血液成分的渗漏，在血管周围可出现血液成分，引起脑部微出血，这在LA中较常见。

1.2LA的发病机制

1.2.1血管结构因慢性缺血而引起组织损伤可能是LA发展的原因[3]。LA病变主要位于大脑半球深部脑白质, 该区由深穿支动脉供血, 很少或完全没有侧支循环，同时很多学者认为脑白质处于分水岭区域，即供血动脉之间的边界地带，因此这些供血区域的白质可能存在相对低的灌注压，由此导致全身动脉血压相应降低的可能性增加，进而导致缺血。

1.2.2小血管疾病缺血再次发生而引起缺血动脉供应的白质发生病变，是更为广泛接受的理论[3]。动脉狭窄引起血管下游区域慢性低灌注，导致脑白质病变。也有人发现，动脉病理改变降低了血管自动调节扩张的能力，使大脑易受全身动脉血压降低的影响[4]。

1.2.3血脑屏障血脑屏障受到破坏时，一般不能穿透血脑屏障的血浆成分因此进入脑间隙和脑实质，受损害的部分可能在脑成像及组织学中呈现出白质病变[5-6]。年龄的增长可增加血脑屏障的通透性。Topakian等[5]证实在小血管疾病中，血脑屏障的通透性增加，在伴LA的小血管疾病中尤为明显。

1.2.4炎性反应炎性反应破坏血脑屏障通透性，导致LA形成[7]。同时有人认为炎性反应隐匿于动脉硬化过程中[8]。在炎性反应过程中，可产生不同的炎性反应因子，其中高敏C反应蛋白、髓过氧化物酶及脂蛋白相关磷脂酶A2被食品药品管理局批准为血管风险预测标志。Wright等[9]研究发现，在随机卒中样本中，高敏C反应蛋白和髓过氧化物酶与脑白质病变的容积存在相关性，进一步提示血管炎性在病因中的作用。

1.2.5颈静脉回流受阻LA患者中血管性水肿、微出血及内皮功能障碍可促进静脉缺血，在侧脑室及皮质下区域的LA为大脑深静脉回流部位及脑深浅静脉之间的分水岭区域[10]。另外脑室周围小静脉胶原纤维、视网膜及脑实质内及静脉扩张与LA严重度相关。脑静脉高压引起下游静脉流出减少可能在LA发病机制中发挥重要作用。颈内静脉是主要的脑静脉引流途径，随年龄的老化回流频率增加，长期持续或重复逆行传播脑静脉压和静脉流出的不足，可能会导致慢性脑静脉高血压、脑静脉结构异常的变化。

2LA的影像学表现

LA的CT表现为脑白质区域内双侧对称呈斑片状或弥漫性分布的低密度灶，病灶边缘模糊，常呈月晕状，早期常在额叶及枕叶发现，后逐渐波及脑室周围及半卵圆中心区域，CT值比正常低5~10 HU，且不强化，可伴有脑萎缩及脑室扩张。LA的磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)表现为MRI T1加权像呈低或等信号、T2加权像或液体衰减反转恢复序列呈高信号。在检测微小病灶上，MRI较CT更敏感，能检测出更多的小的白质病变灶，而在中或大病灶的检测方面，MRI与CT在分辨上作用几乎相等。在顶枕及幕下区域，MRI的检出效果优于CT，在额叶及基底核区，两种方式没有区别。但在磁共振的液体衰减反转恢复序列中，在额叶及顶枕区，MRI较CT检测效果更显著[11]。疾病的进展往往遵循一个通用的模式，侧脑室周围白质病变最初形成于顶叶的侧脑室前角，但随着疾病的进展逐渐向侧脑室周围延伸。深部白质病变一般首先发生在额叶，并随后波及顶枕叶，较罕见累及脑干及基底核。常用计算LA容积的方法为视觉分级，将磁共振作为评估标准的Fazekas量表较常用[12]。

3LA的临床表现

LA患者一般无临床症状，但有症状的患者其临床上的表现却是各种各样的。其起病缓慢，可表现为认知能力下降、抑郁、步态不稳以及卒中风险增加等。近一半以上的中老年患者在影像学中发现不同程度的LA，逐渐进展的广泛的LA可引起与之相关的认知功能下降，尤其以小血管病引起的区域更为明显[13]。Park等[14]研究发现，LA可预测交通事故，试验认为皮质下LA较脑室周围LA更易出现交通事故，此项发现也间接体现了所谓LA无症状患者的潜在症状。有研究证实，LA的严重度可独立预测抑郁症状，但随着时间的推移，部分白质的变化和抑郁症之间的关联可由于功能性活动的丧失而终止[15]。Srikanth等[16]随访发现，在近1年的时间里，36%的LA老年患者至少跌倒1次，11%的LA老年患者只跌倒1次，结合他们的影像学图像发现，LA容积越大，其步态变化的评分越高。LA对于急性卒中血管事件有一定临床意义。Neumann-Haefelin等[17]发现LA可增加急性缺血性脑卒中溶栓后症状性脑出血的危险性。Henninger等[18]研究表明，LA可预测伴有颅内前循环颈内大动脉闭塞患者的预后。LA影响卒中的具体机制尚不完全清楚，但有学者认为LA可以减少脑血流量及血管储备，并因此可以降低急性卒中的组织存活率[19]，有一些研究支持这一理论，并进一步认为严重的LA与缺血半暗带面积减少有关联，推测LA相关的慢性低灌注可促进脑部侧支循环的发展[18]。研究表明，因LA引起的微观结构改变，可能影响更广泛的大脑区域，导致特定类型的脑功能衰退，且皮质周围型LA较皮质下型LA更易发生大脑功能下降[20-21]。

4LA的危险因素

4.1年龄和高血压虽然LA是一种病理现象，但它可能在一定程度上是正常老化过程的一部分，年龄可能是LA发展最重要的危险因素[14]。大部分试验显示，伴有高血压的LA患者，年龄越大，其LA越显著，高龄患者中LA的检出率较高，其中超过90%的80岁以上老年人伴随LA症状[13-22]。LA大多来自于小血管病变，高龄可加速小动脉硬化，引起慢性缺血致LA[23-24]。高血压可引起颅内小血管内壁增厚及玻璃样变性，积累到引起相应白质血液循环障碍时可引起缺氧性脱髓鞘，进而在相应部位出现LA[4]。收缩压和(或)舒张压的增高均促进LA的进展，血压昼夜变化也可能与LA有关[25]。

4.2糖尿病、高脂血症和高同型半胱氨酸血症有试验证明糖尿病、血脂异常更可能与大血管疾病相关[26-27]。关于两者与LA的相关性一直存在诸多矛盾。研究发现，急性卒中伴LA患者中，糖尿病及血脂异常者比不伴LA所占比例大[22]。也有学者发现伴LA的糖尿病患者比不伴LA的血液中胰岛素水平高，提示LA可能促进胰岛素抵抗[28]。两者与LA的关联性及机制尚需进一步明确。高同型半胱氨酸血症被认为是小血管病的独立危险因素，与大血管病的相关性不显著[29]。高同型半胱氨酸血症通过内皮功能障碍、氧化应激、 脂质代谢紊乱等机制导致血管病变，它是卒中患者LA的一个危险因素，即使轻度增高，也可以显著增加脑微血管病变的严重程度[30]。

4.3性别研究认为,女性比男性有更高的LA患病率及严重程度，这可能与女性微血管脑缺血的敏感性更强有关[31]。有报道认为在内源性激素的影响下，任何年龄段的女性脑血管自动调节功能均比同龄男性更好，在急性缺血性卒中情况下，其缺血半暗带可能更易出现可逆，这一理论也支持上述观点[31-32]。但有报道与该理论相违背，认为没有发现任何证据支持女性比男性有更强的脑白质缺血易患性，同时进一步证实可能是因为年龄因素及早期血管性死亡事件多发于男性而引起上述性别影响LA的认识[33]。关于性别与LA关系的研究仍存在争议，尚需更完善的试验数据验证上述观点。

4.4动脉硬化目前，动脉粥样硬化与卒中及小血管病变有很强的关系已得到认可，但颈动脉粥样硬化与急性缺血性卒中患者LA的关系仍然存在争议[22-34]。有两种机制表明颈动脉粥样硬化可能与LA有关：①颈动脉粥样硬化的存在提示可能存在更广泛的动脉粥样硬化及动脉僵硬度增加，这些都可能影响脑部小的穿通动脉及小动脉；②严重的颈动脉疾病可能导致脑灌注不足，慢性灌注不足被认为是LA的重要病因，降低血管的储备颈动脉疾病也可能增加卒中的风险。Ben-Assayag等[35]认为，颈动脉内中膜厚度与颈动脉斑块是一个累积的心脑血管风险标志物，将LA的过程认为是危险因素的累积，那么最终可假设有更严重动脉粥样硬化的患者患严重LA的风险更高。因此可推论，慢性动脉粥样硬化疾病可能是LA及其进展的基本病理生理。但Schulz等[34]认为，LA与颈动脉疾病的危险因素存在分布差异，两者不具有相关性。关于动脉硬化是否与LA相关及其具体机制，仍需进一步完善验证。

5结语

近年来随着对LA的不断研究，人们对其有了更深的认识。LA的患病并非偶然，常见于中老年人群中，存在相应的发病机制。同时LA患者并非没有症状，它可引起认知功能障碍，也影响着脑卒中的发生、发展、治疗及预后。目前对于LA的研究仍然在继续，其确切的发病机制及影响因素等的研究仍待明确。相信随着研究者们的不懈努力，LA的机制及诊疗终会被攻克。

参考文献

[1]Knottnerus IL,Ten Cate H,Lodder J,etal.Endothelial dysfunction in lacunar stroke: a systematic review[J].Cerebrovasc Dis,2009,27(5):519-526.

[2]Stevenson SF,Doubal FN,Shuler K,etal.A systematic review of dynamic cerebral and peripheral endothelial function in lacunar stroke versus controls[J].Stroke,2010,41(6):e434-e442.

[3]Grinberg LT,Thal DR.Vascular pathology in the aged human brain[J].Acta Neuropathol, 2010,119(3):277-290.

[4]Terborg C,Gora F,Willer C,etal.Reduced vasomotor reactivity in cerebral microangiopathy:a study with near-Infrared spectroscopy and transcranial Doppler sonography[J].Stroke,2000,31(4):924-929.

[5]Topakian R,Barrick TR,Howe FA,etal.Blood-brain barrier permeability is increased in normal-appearing white matter in patients with lacunar stroke and leucoaraiosis[J].J Neurol Neurosurg Psychiatry,2010,81(2):192-197.

[6]Wardlaw JM,Doubal F,Armitage P,etal.Lacunar stroke is associated with diffuse blood-brain barrier dysfunction[J].Ann Neurol,2009,65(2):194-202.

[7]Rosenberg GA.Inflammation and white matter damage in vascular cognitive impairment[J].Stroke,2009,40(3 Suppl): S20-S23.

[8]徐也鲁.动脉粥样硬化——一种慢性炎症过程[J].中国动脉硬化杂志,2001,9(2):93-95.

[9]Wright CB,Moon Y,Park MC,etal.Inflammatory biomarkers of vascular risk as correlates of leukoariosis[J].Stroke,2009,40(11):3466-3471.

[10]Chung CP,Hu HH.Pathogenesis of leukoaraiosis: role of jugular venous reflux[J].Med Hypotheses,2010,75(1):85-90.

[11]Wahlund LO,Barkhof F,Fazekas F,etal.A new rating scale for age-related white matter changes applicable to MRI and CT[J].Stroke,2001,32(6):1318-1322.

[12]Pantoni L,Simoni M,Pracucci G,etal.Visual rating scales for agerelated white matter changes( leukoaraiosis): can the heterogeneitybe reduced?[J].Stroke,2002,33(12): 2827-2833.

[13]Debette S,Markus HS.The clinical importance of white matter hyperintensities on brain magnetic resonance imaging: systematic reviewand meta-analysis[J].BMJ,2010,341:c3666.

[14]Park K,Yasuda N,Toyonaga S,etal.Significant association between leukoaraiosis and metabolic syndrome in healthy subjects[J].Neurology,2007,69(10):974-978.

[15]Teodorczuk A,Firbank MJ,Pantoni L,etal.Relationship between baseline whitematter changes and development of late-life depressive symptoms:3-year results from the LADIS study[J].Psychol Med，2010,40(4):603-610.

[16]Srikanth V,Beare R,Blizzard L,etal.Cerebral white matter lesions,gait,and the risk of incident falls:a prospective population-based study[J].Stroke,2009,40(1):175-180.

[17]Neumann-Haefelin T,Hoelig S,Berkefeld J,etal.Leukoaraiosis is a risk factor for symptomatic intracerebral hemorrhage after thrombolysis for acute stroke[J].Stroke,2006,37(10):2463-2466.

[18]Henninger N,Lin E,Baker SP,etal.Leukoaraiosis predicts poor 90-day outcome after acute large cerebral artery occlusion[J].Cerebrovasc Dis,2012,33(6):525-531.

[19]Ay H, Arsava EM, Rosand J,etal.Severity of leukoaraiosis and sus-ceptibility to infarct growth in acute stroke[J].Stroke,2008,39(5):1409-1413.

[20]Park K,Nakagawa Y,Kumagai Y,etal.Leukoaraiosis, a common brain magnetic resonance imaging finding, as a predictor of traffic crashes[J].PLOS One,2013,8(2):e57255.

[21]van den Heuvel DM, ten Dam VH, de Craen AJ,etal.Increase in periventricular white matter hyperintensities parallels decline in mental processing speed in a non-demented elderly population[J].J Neurol Neurosurg Psychiatry,2006,77(2):149-153.

[22]Brisset M,Boutouyrie P,Pico F,etal.Large-vessel correlates of cerebral small-vessel disease[J].Neurology,2013,80(7):662-669.

[23]Schmidtke K,Hüll M.Cerebral small vessel disease:how does it progress?[J].J Neurol Sci,2005,229-230:13-20.

[24]赵坤英，解恒革，李文.脑白质改变在老年男性人群中的发生率及脑区分布特点[J].中华老年心脑血管病杂志,2011,13(3):242-244.

[25]Birns J,Jarosz J,Markus HS,etal.Cerebrovascular reactivity and dynamic autoregulation in ischaemic subcortical white matter disease[J].J Neurol Neurosurg Psychiatry,2009,80(10):1093-1098.

[26]Kim BJ,Lee SH,Kang BS,etal.Diabetes increases large artery diseases,but not small artery diseases in the brain[J].Neurology,2008,225(8):1176-1181.

[27]徐萍.血脂改变、胰岛素抵抗与老年糖尿病合并大血管病变的关系的探讨[C].中华医学会第六次全国内分泌学术会议论文汇编,2001,245:B263.

[28]Anan F, Masaki T, Eto T,etal.Visceral fat accumulation is a significant risk factor for white matter lesions in Japanese type 2 diabetic patients[J].Eur J Clin Invest,2009,39(5):368-374.

[29]Feng C,Bai X,Xu Y,etal.Hyperhomocysteinemia associates with small vessel disease more closely than large vessel disease[J].Int J Med,2013,10(4):408-412.

[30]Tseng YL,Chang YY,Liu JS,etal.Association of plasma homocysteine concentration with cerebral white matter hyperintensity on magneticresonance images in stroke patients[J].J Neurol Sci,2009,284(1/2):36-39.

[31]Henninger N,Lin E,Haussen DC,etal.Leukoaraiosis and sex predict the hyperacute ischemic core volume[J].Stroke,2013,44(1):61-67.

[32]Deegan BM,Sorond FA,Lipsitz LA,etal.Gender related differences in cerebral autoregulation in older healthy subjects[J].Conf Proc IEEE Eng Med Biol Soc,2009,2009:2859-2862.

[33]Simoni M,Li L,Paul NL,etal.Age- and sex-specific rates of leukoaraiosis in TIA and stroke patients: population-based study[J].Neurology,2012,79(12):1215-1222.

[34]Schulz UG,Grüter BE,Briley D,etal.Leukoaraiosis and increased cerebral susceptibility to ischemia: lack of confounding by carotid disease[J].J Am Heart Assoc,2013,2(4):e000261.

[35]Ben-Assayag E,Mijajlovic M,Shenhar-Tsarfaty S,etal.Leukoaraiosis is a chronic atherosclerotic disease[J].Sci World J, 2012,2012:532141.

继发症继发症(Secondary disease)也称续发症，是指与原发病有明确的因果关系。在原发病的发生、发展过程中，由于机体的统一性、脏器间的相关性、病情扩展、免疫复合物-变态反应以及内环境失衡而累及其他脏器，必将发生密切的因果关系。例如：慢性支气管炎-阻塞性肺气肿-肺心病。又，继发症除原发病可出现，其他兼症也能发生。

————刘桂蕊

New Progress in the Research of LeukoaraiosisHUODi,FENGHong-lin. (DepartmentofNeurology,theFirstAffiliatedHospitalofHarbinMedicalUniversity,Harbin150001,China)

Abstract：Leukoaraiosis (LA) is a descriptive term in terms of imaging,it can be exposed more clearly by magnetic resonance imaging than computed tomography.The impairment of endothelial function,chronic ischemia and impaired blood-brain barrier may play major roles in the pathogenesis of the disease,but the exact mechanisms still need to be improved. LA is considered to be a kind of small vessel disease,and is found commonly in the elderly population.The correlation between leukoaraiosis and vascular-related risk factors is still controversial,that it needs to be testified by amounts of experiments. LA of various degrees may affect cognitive function. LA may aggravate the prognosis of ischemic stroke,and may increase the risk of bleeding after thrombolysis.Here is to make a review of the pathogenesis,imaging characteristics,risk factors and clinical manifestations of LA.

Key words：Leukoaraiosis; Risk factors; Cerebrovascular disorders

收稿日期：2013-12-09修回日期：2014-06-09编辑：孙洪芳

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.02.028

中图分类号：R743

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)02-0269-03