甲氨蝶呤联合参苓白术丸治疗难治性克罗恩病疗效观察

郑小兰 ,蔡梅香，黄荔美

(南京军区福州总医院九五临床部,福建 莆田 351100)

甲氨蝶呤联合参苓白术丸治疗难治性克罗恩病疗效观察

郑小兰 ,蔡梅香，黄荔美

(南京军区福州总医院九五临床部,福建 莆田 351100)

目的观察甲氨蝶呤联合参苓白术丸治疗难治性克罗恩病的临床疗效及安全性。方法将80例难治性克罗恩病患者随机分为治疗组与对照组各40例，对照组给予甲氨蝶呤治疗，治疗组在对照组基础上加用参苓白术丸治疗，疗程8周，比较2组临床疗效及不良反应发生情况。结果治疗组综合疗效及中医证候疗效均明显高于对照组(P均<0.05)；2组治疗8周后CDAI、ESR及CRP水平均较治疗前明显改善(P均<0.05)，且治疗组改善较对照组更明显(P均<0.05)；不良反应主要为消化道及口腔症状，较轻微且短暂，未给予改变或中断治疗。结论甲氨蝶呤联合参苓白术丸治疗难治性克罗恩病效果更佳，且对肝肾功能无明显影响，值得推广应用。

甲氨蝶呤；参苓白术丸；难治性克罗恩病

克罗恩病(Crohn，sdisease，CD)为一种原因不明的慢性非特异性胃肠道肉芽肿性炎症，是现代临床消化科疑难病之一。本病在西方国家甚为常见，近年来随着我国生活水平的不断提高，克罗恩病发病率逐渐增高[1]。尽管近10余年来在克罗恩病的病因和发病机制方面取得了相当大的进步，但临床治疗该病仍十分棘手。对于该病治疗至今仍主要依赖于水杨酸类制剂、类固醇激素、免疫抑制剂等，且长期疗效不能令人满意。中医对克罗恩病的治疗注重整体性，尤其在难治性克罗恩病方面有着独特的优势。本研究观察了甲氨蝶呤联合参苓白术丸治疗难治性克罗恩病的效果，现将结果报道如下。

1 临床资料

1.1一般资料 选取我院2009年3月—2013年10月收治的80例难治性克罗恩病患者，均符合中华医学会2007年全国炎症性肠病学术研讨会制定的克罗恩病临床诊断标准[2]；应用常规糖皮质激素治疗满6个月，适量英夫利昔单抗(IFX)治疗2次，疾病仍处于活动期[3]；简化克罗恩疾病活动指数(CDAI)[3]评分为5～8分；年龄18～70岁；受试者同意本研究治疗方案，且经我院医学伦理研究会通过。排除克罗恩病初诊或未经常规药物治疗者，经常规药物治疗病情可得到控制或缓解者，对本研究使用药物过敏或禁忌证者，免疫系统、血液系统、神经系统疾病患者，妊娠或哺乳期患者，近期4周内有免疫调节剂使用史者，严重心肝肾功能障碍者，合并恶性肿瘤、心肌梗死、脑梗死等疾病者。将患者随机分为2组：治疗组40例，男23例，女17例；年龄21～63(37.8±6.5)岁；简化CDAI评分(6.74±1.05)分；病程3～12(6.8±2.4)年；疾病类型为广泛受累型8例，小肠型12例，结肠型13例，回结肠型7例。对照组40例，男21例，女19例；年龄19～65(36.8±5.7)岁；简化CDAI评分(6.67±1.12)分；病程2～11(6.7±2.2)年；疾病类型为广泛受累型5例，小肠型13例，结肠型16例，回结肠型6例。2组年龄、性别、病程、CDAI评分及病变范围比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性。

1.2治疗方法 对照组给予甲氨蝶呤5～10mg肌肉注射，2次/周；2～6h后开始应用甲酰四氢叶酸钙，剂量为6～12mg/次，肌肉注射或口服，每6h1次。治疗组在对照组治疗基础上同期口服中药参苓白术丸(天津中新药业集团股份有限公司乐仁堂制药厂生产，国药准字Z12020352)6g/次，2次/d。2组患者均连续治疗8周为1个疗程。

1.3观察指标

1.3.1综合疗效 参照2000年全国炎症性肠病学术会议《炎症性肠病诊断治疗规范的建议》[4]制定评定标准。显效：临床主要症状体征完全消失，结肠镜检查显示肠壁黏膜基本正常；有效：临床主要症状体征明显改善，结肠镜检查显示肠壁黏膜轻度炎症或伴有假息肉形成；无效：临床主要症状、体征、结肠镜及病理检查结果均无明显改善。

1.3.2中医证候疗效 观察并记录治疗后中医证候改善情况，按照病情程度计分分。腹痛：无痛0分,轻度痛1分,中度痛2分,重度痛3分；便质：成形0分，不成形1分，水样2分；脓血便：无0分，有1分；腹胀：无0分，轻度可忍受1分，重度无法忍受2分；舌脉：基本正常0分，轻度异常1分，明显异常2分[5]。参照《慢性非特异性溃疡性结肠炎中西医结合诊断、辨证和疗效标准(试行方案)》[6]制定中医疗效评定标准。临床缓解：中医证候总积分较治疗前降低≥90%；显效：中医证候总积分较治疗前降低≥70%但<90%；有效：中医证候总积分较治疗前降低≥30%但<70%；无效：中医证候总积分较治疗前降低<30%。

1.3.3疾病活动指数及炎症指标 采用简化克罗恩疾病活动指数(CDAI)对克罗恩病疾病活动指数水平进行评价，同时测定治疗前后红细胞沉降率(ESR)及C反应蛋白(CRP)水平。

1.3.4不良反应 观察记录2组相关不良反应发生情况。

1.4统计学方法 采用SPSS15.0软件包进行数据处理。计数资料比较采用2检验；计量资料采用表示，比较采用t检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1综合疗效比较 治疗1个疗程后，治疗组综合疗效总有效率明显高于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 2组综合疗效比较 例(%)

注：①与对照组比较，P<0.05。

2.22组中医证候疗效比较 治疗1个疗程后，治疗组中医证候疗效总有效率明显高于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 2组证候疗效比较 例(%)

注：①与对照组比较，P<0.05。

2.3疾病活动指数及炎症指标比较 2组治疗前CDAI、ESR及CRP水平比较差异均无统计学意义(P均>0.05)；治疗8周后均较治疗前明显改善(P均<0.05)，且治疗组较对照组更明显(P均<0.05)。见表3。

表3 2组治疗前后疾病活动指数及炎症指标比较

注：①与治疗前比较，P<0.05；②与对照组比较，P<0.05。

2.4不良反应 本研究所见不良反应均为甲氨蝶呤引起，主要为消化道症状、口腔症状，症状较轻微且短暂，未给予改变或中断治疗。2组不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 2组不良反应发生情况比较 例(%)

3 讨 论

目前对于克罗恩病的病因和发病机制研究主要集中在环境因素、遗传因素和免疫反应异常等方面[7]。环境因素研究中，涉及最多的是感染问题。本病呈现明显种族差异和家族聚集性，证实了遗传因素对该病发生起着重要影响。免疫反应异常理论为当前临床治疗克罗恩病的重要基础，其对指导临床用药发挥着重要作用。已知胃肠道是人体最大的免疫器官，其黏膜免疫系统相关淋巴组织(MALT)在肠道免疫反应中有重要作用。而黏膜T细胞亚群与循环T细胞的差异，对上皮内淋巴细胞(ILC)在介导炎症反应中的作用，以及肠上皮细胞与淋巴细胞的相互作用等，促进了人们对克罗恩病免疫发病机制的深入理解，同时也确定了免疫反应异常在克罗恩病发病机制中仍然处于中心地位[8]。

传统的克罗恩病治疗着眼于控制炎症和调节免疫系统紊乱，以有效控制疾病发作和维持缓解。尽管常用的水杨酸类、类固醇激素和免疫抑制剂的研究均有很大的发展，并仍为克罗恩病治疗的主要药物，但对克罗恩病的缓解率仅为70%左右，即使最佳的维持缓解方案也仅能使其复发率降低50%左右，克罗恩病病例最终约有2/3仍需要手术治疗[9]。因此，患者的生活质量仍然受到严重影响。目前对于难治性克罗恩病尚无统一定义，但有部分学者[10-11]将其定义为应用足量类固醇激素、硫唑嘌呤或6-羟基嘌呤治疗超过3个月，而适量英夫利昔单抗(IFX)治疗2次仍无反应，且克罗恩病病情仍处于活动状态者。本研究遵从了该项定义。

甲氨蝶呤为抗叶酸类肿瘤药，其主要通过对二氢叶酸还原酶的竞争性抑制而发挥作用。近年来，甲氨蝶呤逐渐被应用于治疗炎症性肠病，如溃疡性结肠炎、克罗恩病等。有研究显示，甲氨蝶呤可明显促进难治性克罗恩病临床缓解，其诱导缓解率为35%～55%，临床总有效率为50%～70%[12]，这与本研究结果基本一致。尽管目前对于甲氨蝶呤治疗克罗恩病的具体机制尚不清楚，但不少学者认为可能与其影响脱氧胸腺甘酸，降低细胞因子和花生四烯酸类物质合成表达有关[13]。甲氨蝶呤作为临床二线免疫调节剂，常用来治疗一线治疗药物治疗无效或控制不佳的难治性克罗恩病病例。既往研究中甲氨蝶呤的治疗剂量多为10～25 mg/周，可经口服、皮下和肌肉注射等途径给药，通过对疗效及安全性的综合评价，其中以肌肉注射治疗效果最佳，且安全性最高[14]。本研究即采用该给药途径，可以有效减少口服给药所引发的消化道反应，从而提高用药安全性。

克罗恩病属于中医“伏梁”的范畴，认为本病是由于感受外邪、饮食劳倦、情志内伤、素体虚弱等，导致脾胃受损、运化失司、湿热蕴结、气滞血瘀而成，久之则脾胃虚弱，或脾肾两虚。临床多以脾气虚损为本，肠道湿热为标，多虚实相间、寒热错杂。难治性克罗恩病治疗颇为棘手，与其复杂病机有莫大关系。参苓白术丸主要成分为党参、白术、茯苓、甘草、陈皮、山药、扁豆、薏苡仁、桔梗、砂仁等，具有补气健脾、渗湿止泻的作用，这恰与中医学认为克罗恩病“脾气虚损为本，肠道湿热为标”的病机相符合，因此在改善临床症状体征方面具有相当疗效。现代药理学研究证实，参苓白术丸复方具有调节胃肠运动作用，可解除肾上腺素对肠管的部分抑制，从而起到兴奋肠管作用；同时还可增强肠管对水合氯离子的吸收，拮抗毛果芸香碱和氯化钡引起的肠管收缩，从而抑制肠管运动[15]。本方对肠道运动具有双向调节作用，可能与其组成药物有关，其中茯苓、甘草、白术和陈皮对肠道主要有抑制作用；砂仁、薏苡仁和白扁豆等小量有兴奋作用，大量则呈抑制作用[16]，总体来看其抑制作用占优势，故本方是以抑制为主，兴奋为辅的胃肠活动调节剂。这与克罗恩病患者脾虚湿盛证(如纳呆不食、呕吐泄泻、腹满胀痛等证)颇为吻合。

本研究结果显示，治疗组综合疗效及中医证候疗效均明显高于对照组；2组治疗8周后CDAI、ESR及CRP水平均较治疗前明显改善，且治疗组改善较对照组明显；不良反应主要为消化道及口腔症状，较轻微且短暂，未给予改变或中断治疗。提示参苓白术丸与甲氨蝶呤协同作用可更有效地减轻机体炎症状态。尽管中药降低ESR、CRP水平的具体机制尚不清楚，但笔者认为可能与其改善克罗恩病患者血液流变性，减缓红细胞聚集，促使ESR下降有关，同时也可减轻肠道黏膜细胞氧自由基合成。

综上所述，甲氨蝶呤联合参苓白术丸可有效改善难治性克罗恩病患者腹痛腹泻、脓血便、舌苔脉象等中医证候，同时可改善ESR、CRP等反映病情活动度的指标，对稳定患者病情有明显作用，且用药安全性较高，值得推广应用。

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2014-11-18