加味四逆泻心汤联合西药治疗胃癌癌前病变的疗效及对EGFR和P53表达的影响

张君儒,姚 玮,刘维红,任 丽,陈晓腾,刘宝梁,刘桐轩,孔令阳,于俊玲

(1. 河北省黄骅市人民医院，河北 黄骅 061100;2. 河北省沧州中西医结合医院,河北 沧州 061000；3. 河北省黄骅市安定医院，河北 黄骅 061100)

加味四逆泻心汤联合西药治疗胃癌癌前病变的疗效及对EGFR和P53表达的影响

张君儒1,姚 玮2,刘维红1,任 丽1,陈晓腾1,刘宝梁1,刘桐轩1,孔令阳1,于俊玲3

(1. 河北省黄骅市人民医院，河北 黄骅 061100;2. 河北省沧州中西医结合医院,河北 沧州 061000；3. 河北省黄骅市安定医院，河北 黄骅 061100)

目的探讨加味四逆泻心汤联合西药治疗胃癌癌前病变的疗效及对表皮生长因子受体(EGFR)和P53表达的影响。方法将68例胃癌癌前病变患者随机分为2组，对照组34例予以奥美拉唑肠溶片、硫糖铝、维酶素片治疗，治疗组34例在此基础上予加味四逆泻心汤治疗。治疗6个月后观察2组临床疗效、内镜及病理疗效，比较2组治疗前后癌前病变组织中EGFR、P53蛋白阳性表达情况。结果疗程结束后，治疗组临床总有效率、胃镜疗效总有效率均明显高于对照组(P均<0.05)；2组治疗后癌前病变组织中P53、EGFR蛋白表达阳性率均低于治疗前(P均<0.05)，且治疗组低于对照组(P均<0.05)。结论加味四逆泻心汤联合西药治疗胃癌癌前病变患者疗效显著，可降低EGFR及P53蛋白阳性表达率，逆转胃癌癌前病变病理状态，值得临床推广应用。

加味四逆泻心汤；维酶素；胃癌癌前病变；表皮生长因子受体；P53

胃癌癌前病变是一个包括肠上皮化生和异型增生的病理性状态，如果不及时干预，会转变为胃癌，导致病死率增加。故早发现、早防治胃癌和胃癌癌前病变非常重要。癌前病变演变至癌是一个复杂的过程，在这个过程中多因素共同作用，其中包括信号系统的异常传导、癌基因的激活及抑癌基因的抑制等。近年研究发现，表皮生长因子受体(EGFR)是一种在多种恶性肿瘤细胞表面过表达的膜受体，是G蛋白和各类细胞因子等多种信号通路的交汇点，可通过多种途径促进肿瘤细胞的侵袭和转移，在胃癌的靶向药物治疗、疗效预测及预后评估中起重要作用[1]。P53是较早被发现、研究较为深入且与肿瘤浸润和转移密切相关的标志物，对肿瘤的发生、发展有重要意义[2]。近年来，中医药在下调肿瘤相关蛋白、逆转胃癌癌前病变状态的治疗中起着重要作用。2012年11月—2014年9月，笔者观察了加味四逆泻心汤联合西药治疗胃癌癌前病变的疗效及对患者EGFR及P53蛋白表达的影响，以期为该病的诊疗提供新的思路，现将结果报道如下。

1 临床资料

1.1一般资料 选择上述时期黄骅市人民医院肿瘤科收治的胃癌癌前病变患者68例，均反复或持续性出现上腹饱胀不适，或闷痛不舒、嗳气、嘈杂泛酸、食少、乏力症状，经胃镜活检、病理诊断证实为胃黏膜慢性炎伴异型增生伴或不伴胃黏膜肠型化生。西医诊断符合慢性胃炎新分类悉尼系统及2006年慢性胃炎共识中相关标准[3]，结合内镜和病理定诊断。中医诊断符合《中药新药临床研究指导原则》[4](试行)中肝胃不和证标准，主症为胃脘胀满或胀痛、反酸、嗳气、呕逆、脉弦，次症为情志抑郁，不欲食、善太息、胃脘嘈杂，有主症3项加次症2项即可诊断。均对本研究知情，并自愿签署知情同意书。排除不符合以上中医辨证分型者，患其他系统恶性肿瘤者，合并消化性溃疡者，合并心脑血管疾病、凝血系统疾病、肝肾功能不全及其他慢性消耗性疾病者，年龄<20岁或>70岁者，妊娠期或哺乳期女性，过敏体质或对本实验药物过敏者，依从性不良、资料不全不利于追踪者。将患者随机分为2组：治疗组34例，男21例，女13例；年龄25～70(53.4±12.3)岁；轻度异型增生10例，中度异型增生19例，重度异型增生5例，其中伴肠化生24例。治疗组34例，男20例，女14例；年龄28～70(52.5±11.8)岁；轻度异型增生11例，中度异型增生18例，重度异型增生5例，其中伴肠化生26例。2组年龄、性别、病理分型等比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，有可比性。

1.2治疗方法 对照组予以奥美拉唑肠溶片(悦康药业集团有限公司生产，国药准字H20083763)20 mg/次、硫糖铝(上海旭东海普药业有限公司生产,国药准字H10950279) 1 g/次、维酶素片(哈药集团三精制药四厂有限公司,国药准字H23023044)0.8 g/次口服，均3次/d，连服6个月。治疗组在对照组基础上加用加味四逆泻心汤治疗，药物组成:柴胡20 g、枳实15 g、白芍30 g、干姜6 g、半夏15 g、黄连10 g、黄芩10 g、炙甘草6 g、党参20 g、莪术10 g, 1剂/d，水煎分2次温服,连服6个月。

1.3观察指标

1.3.1临床疗效 依据《胃癌癌前病变基础与临床》[5]中疗效标准评定。治愈：主症、次症均缓解；显效：主症基本消失，次症基本缓解；有效：主症、次症较前好转，但未消失；无效：主症、次症较前无改善甚至加重。

1.3.2内镜及病理疗效 根据胃镜及病理结果并参照文献[6]相关标准评定疗效。治愈：胃黏膜腺体异型增生或肠化、萎缩基本消失或演变至浅表性胃炎，各项理化指标基本恢复正常；显效：活动性炎症完全缓解或改善2个级别，胃黏膜腺体异型增生或萎缩、肠化生等病理程度中改善2项或2项以上在2个级别以上，理化指标较前明显好转；有效：胃镜、病理检测证实活动性炎症改善1个级别，胃黏膜萎缩、肠化及异型增生中1项较前轻度改善；无效：胃镜、病理检查无改善，各项理化指标均无明显变化甚或加重。

1.3.3P53、EGFR蛋白表达情况 用免疫组化方法检测所有患者治疗前后胃癌前病理切片中P53、EGFR蛋白表达情况。依据全国免疫组织化学技术与诊断标准化1996年专题研讨会中判断标准[7]：P53蛋白阳性定位于细胞核，表现为黄至棕褐色颗粒。EGFR蛋白阳性定位于细胞浆和/或胞膜染成棕黄色。P53、EGFR的表达结果结合染色细胞的百分构成和染色强度来判断。按阳性着色程度评分:没有着色，与背景色一致评0分；表现为浅黄色，稍深于背景色评1分；棕黄色染色，显著深于背景色评2分；棕褐色评3分。据阳性细胞所占比例评分:无评0分；小于10%评1分；>10%～50%评2分；>50%～80%评3分；>80%为4分。根据以上两项乘积判定阳性结果:0～2分为阴性(-) ，>3分阳性(+)。

2 结 果

2.1临床疗效比较 治疗6个月后，治疗组临床总有效率明显高于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 2组临床疗效比较 例(%)

注：①与对照组比较，P<0.05。

2.2内镜病理疗效比较 疗程结束，治疗组临床内镜及病理总有效率明显高于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 2组内镜及病理疗效比较 例(%)

注：①与对照组相比较，P<0.05。

2.3治疗前后P53、EGFR蛋白表达情况比较 治疗后2组癌前病变组织中P53、EGFR蛋白阳性率均明显降低(P均<0.05)，且治疗组明显低于对照组(P均<0.05)。见表3。

3 讨 论

表3 2组治疗前后P53、EGFR蛋白表达情况比较 例(%)

注:①与治疗前比较，P<0.05;②与对照组比较，P<0.05。

胃癌是在机体内外多因素共同作用下，发生细胞多基因结构损伤及异常表达而致的恶性肿瘤，是一个多阶段发展的复杂过程，该过程由大量活化的癌基因、大量失活的抑癌基因以及蛋白、酶等多种因子共同调节参与完成。而胃癌癌前病变是胃癌发展过程中的关键阶段。在1992年WHO提出肠上皮化生、异型增生为癌前病变的理念之后，国内外学者对癌前病变阶段逐渐重视起来。胃癌的发生是个复杂的发展过程,而细胞异常凋亡往往在胃黏膜发生癌前病变过程中起着关键作用[8]。P53和EGFR作为目前临床上研究颇多的肿瘤相关性指标，二者在胃癌中均有表达，且在胃癌的发生发展过程中起一定的促进作用。其中P53在胃癌细胞中的表达被认为是一个细胞凋亡的抑制事件,事件的发生可能与P53基因突变导致细胞凋亡作用减退有关。有研究显示，中药治疗有抑制P53蛋白异常表达和降低肿瘤细胞增殖活性的作用[9]，可从细胞凋亡层面发挥抗癌作用。EGFR是原癌基因c-erbB-1的表达产物，是多条信号传导通路的激活剂，发挥着调节细胞生存、修复、分化、黏附和转移等作用。EGFR受体广泛存在于胃癌、肺癌、肝癌、乳腺癌、前列腺癌和结直肠癌等恶性肿瘤细胞表面，可通过与表皮生长因子等配体结合发挥抑制肿瘤细胞凋亡的作用，从而促进肿瘤细胞增殖、血管形成、黏附、侵袭和转移[10]。目前研究表明，EGFR的阳性表达与肿瘤侵犯深度、淋巴结转移、远处转移及病理分期紧密相关，而不关乎患者年龄、性别及肿瘤大小、分化程度的差异[11]。因此通过调控促癌相关因子来阻止或逆转胃黏膜的癌前病变状态可能是预防胃癌发生的有效措施。

祖国医学将胃癌癌前病变归属于“胃脘痛”“痞满”等范畴。主要由于肝胃不和，气郁血瘀，脾失运化，痰湿内蕴，痰湿内蕴生热，炼液为毒，结于胃腑而成癌瘤。本病以人体脾胃虚弱为本，痰湿内蕴为标，寒热互结是胃癌发生的关键，肝郁气滞是重要病机。加味四逆泻心汤由四逆汤和半夏泻心汤结合而成，具有疏肝理气、健脾助运、寒热平调、补泻兼施、行气通络、清热利湿、开气泄浊、降泻宣通等作用。方中柴胡疏肝理气，枳实行气消积，两者重在行气，黄芩、人参、黄连、甘草均有抗肿瘤功效，尤其是黄芩、甘草益气扶正，还可促进胃癌细胞的凋亡。方中加莪术化瘀消癥、软坚散结,具有抗肿瘤功效，还可显著抑制胃腺癌细胞DNA的合成,在增加动脉血流量方面作用明显[12]。有动物实验表明，加味四逆泻心汤可保护胃黏膜，增强机体抵抗力，抑制炎症递质释放，降低P53基因表达，从而抑制细胞高增殖状态，促进恶性细胞及时凋亡，调节细胞增殖及凋亡的平衡状态[13]。

本研究结果表明，治疗组临床总有效率及胃镜疗效总有效率均明显高于对照组(P均<0.05)；治疗结束，2组患者癌前病变组织中P53、EGFR蛋白表达阳性率明显低于治疗前，且治疗组明显低于对照组(P均<0.05)。提示加味四逆泻心汤联合西药治疗胃癌癌前病变患者疗效显著，可降低EGFR及P53蛋白阳性表达率，逆转胃癌癌前病变病理状态，值得临床推广应用。

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10.3969/j.issn.1008-8849.2015.30.027

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1008-8849(2015)30-3377-03

2014-12-18