风痹方联合柳氮磺胺吡啶治疗活动期强直性脊柱炎的临床研究

何东初，余递铧

(广州军区武汉总医院，湖北 武汉 430070)

风痹方联合柳氮磺胺吡啶治疗活动期强直性脊柱炎的临床研究

何东初，余递铧

(广州军区武汉总医院，湖北 武汉 430070)

[摘要]目的 观察风痹方联合柳氮磺胺吡啶(SASP)治疗强直性脊柱炎(AS)的临床疗效及安全性，并探讨DKK-1在AS患者外周血中的表达及其临床意义。方法 将64例AS患者随机分为对照组32例和试验组32例。对照组给予云克治疗，试验组给予SASP加中药风痹方治疗，治疗3个月后统计并比较2组的疗效，观察2组治疗前后Schober试验、指地距(FFD)、强直性脊柱炎疾病活动指数(BASDAI)、CRP、ESR、DKK-1的变化情况及不良反应发生情况。结果 试验组的中医证候疗效总有效率显著高于对照组，且治疗后试验组Schober、FFD、BASDAI、CRP、ESR、DKK-1改善情况均优于对照组(P均<0.05)。试验组不良反应发生率显著低于对照组(P<0.05)。结论 风痹方联合SASP治疗AS疗效显著，且不良反应发生率低。

风痹方；强直性脊柱炎；安全性；柳氮磺胺吡啶

强直性脊柱炎(AS)是慢性进行性炎症性疾病，以侵犯中轴关节为主，最终导致骨强直。本病多发于16～30岁青年人，我国AS的发病率约为0.3%[1]，致残率高。AS的病因至今未明确，遗传、感染、免疫、内分泌及环境等各种因素都可能与疾病相关。2013年5月—2014年1月笔者观察了风痹方联合柳氮磺胺吡啶治疗AS患者的疗效及对C反应蛋白(CRP)、血沉(ESR)、DKK-1的影响，现将结果报道如下。

1 临床资料

1.1诊断标准

1.1.1 西医诊断标准 参照1984年修订的AS纽约标准：①下腰背痛持续至少3个月，活动后疼痛改善，休息不减轻；②腰椎在前后和侧屈方向活动受限；③胸廓活动度小于同年龄和性别的正常值；④单侧骶髂关节炎Ⅲ～Ⅳ级，或双侧骶髂关节炎Ⅱ～Ⅳ级。当患者具备④并符合①②③条中的任何一条即可确诊为AS。

1.1.2 中医证候诊断标准 参照《中医新药临床研究指导原则》关于AS(湿热痹阻型)症状制定。主症：脊背、骶髂关节疼痛，腰脊活动受限，四肢关节红肿热痛，晨僵，低热，目赤肿痛。次症：身体困重，口干不欲饮，大便干，小便黄。舌脉：舌红，苔黄腻，脉滑数。

1.2 纳入标准 ①入选病例符合上述西医及中医诊断标准；②年龄在16～70岁，男女不限；③6个月之内未使用激素及其他免疫抑制剂者；④完善相关体格检查及实验室检查；⑤知情同意，志愿受试，并签署相关知情同意书。

1.3 一般资料 选择我院中西医结合科门诊及住院的符合纳入标准并顺利完成研究的AS患者64例，采用随机原则分为2组：试验组32例，男27例，女5例；年龄18～63(33.2±12.77)岁；病程(51.9±58.82)个月(1个月～20年)。对照组32例，男28例，女4例；年龄16～70(32.9±13.44)岁；病程(61.9±69.66)个月(1个月～26年)。2组性别、年龄、病程比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性。

1.4 治疗方法 对照组给予云克4支(200 mg/支)1次/d×10 d/月静滴+SASP 500 mg 3次/d口服；试验组给予SASP 500 mg 3次/d+中药风痹方[防己10 g、威灵仙20 g、土茯苓30 g、青风藤30 g、苍术15 g、黄柏15 g、芍药20 g、桂枝10 g、知母10 g、忍冬藤30 g、乳香10 g、全蝎(制)3 g、没药10 g、延胡索10 g、牛膝15 g、甘草15 g，每日1剂]口服。2组均以3个月为1个疗程。

1.5 观察指标 ①疗效性指标：Schober试验、指地距(FFD)、强直性脊柱炎疾病活动指数(BASDAI)、中医证候评分。②实验室指标：CRP、ESR、DKK-1采用ELISA试剂盒检测。③骶髂关节磁共振分级。0级：无炎症改变；Ⅰ级：骨髓局限性脂肪堆积和/或≤2处侵蚀和/或局限性软骨下硬化；Ⅱ级：中度脂肪堆积和/或>2处无融合的侵蚀和/或中度软骨下硬化；Ⅲ级：普遍脂肪堆积和/或严重软骨下硬化，关节间隙假性扩大和/或轻度部分强直；Ⅳ级：肯定强直。④安全性指标：血尿便常规、肝肾功能。上述指标在试验开始前及1个疗程结束后各统计1次，如试验中患者出现不良反应应根据情况全面加查安全性指标并记录。

1.6 疗效判定标准 参照2002年《中医新药临床研究指导原则》关于AS分级量化标准制定，分为无、轻、中、重4级，主症分别记0，2，4，6分，次症分别记0，1，2，3分，舌脉不计分。临床治愈：治疗后中医证候完全消失或基本消失，证候积分减少95%以上；显效：中医证候较前明显改善，证候积分减少70%以上；有效：中医证候较前部分好转，证候积分减少30%以上；无效：中医证候较前无明显变化甚至加重，证候积分减少不足30%。以治愈+显效+有效计算总有效率。

2 结 果

2.12组中医证候疗效比较 治疗后试验组的中医证候疗效有效率显著高于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 2组治疗后中医证候疗效比较 例(%)

注：①与对照组比较，P<0.05。

2.2 2组治疗前后相关指标比较 2组治疗前Schober、FFD、BASDAI、CRP、ESR、DKK-1比较差异无统计学意义(P均>0.05)；2组治疗后各指标均较治疗前明显改善(P均<0.05)，且试验组各指标改善情况均优于对照组(P均<0.05)。见表2。

2.3 2组治疗前后骶髂关节磁共振分级比较 2组治疗前骶髂关节磁共振分级比较差异无统计学意义(P>0.05)。2组治疗后骶髂关节磁共振分级无明显变化，2组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

2.4 2组不良反应发生情况 研究期间，试验组出现恶心不适1例，给予对症处理后恢复正常。对照组出现肝功能异常2例，白细胞减少1例，胃肠道不适4例，给予对症处理后恢复正常。上述患者均坚持完成1个疗程治疗。试验组不良反应发生率明显低于对照组(P<0.05)。

表2 2组治疗前后相关指标比较

注：①与治疗前比较，P<0.05；②与对照组比较，P<0.05。

表3 2组治疗前后骶髂关节磁共振分级比较 例

3 讨 论

AS患者骨结构改变主要包括炎症所致骨侵蚀、骨侵蚀处由纤维组织修复及修复的组织被骨化3个过程。有文献报道DKK-1阻滞剂可以预防肿瘤坏死因子介导的成骨细胞功能损伤和破骨细胞活动增强而使肿瘤坏死因子转基因小鼠免受骨的炎症破坏[4]。Uderhardt等[5]通过对小鼠关节炎模型的研究发现，使用DKK-1抗体阻断小鼠关节腔内DKK-1使骨侵蚀和破骨细胞数量显著减少，并且显著促进了X型胶原蛋白的表达和肥厚性软骨细胞的形成。Heiland等[6]研究显示不伴有韧带骨赘形成的AS患者血清DKK-1水平更高。说明阻断DKK-1使Wnt信号增强继而使新骨形成增加。Daoussis等[7]研究发现AS患者血清中DKK-1的含量显著高于健康者，DKK-1作为一个骨量的调节者，在骨量减少时表达增高而在骨量较高时表达较低。这可能是由于高DKK-水平抑制了Wnt/β-catenin通路而使新骨的形成减少所致。Daoussis等[8]利用Jurkat T细胞研究血清中DKK-1的功能，发现AS血清中DKK-1的功能减低。Diarra等[9]用功能性ELISA研究证实AS患者血清中DKK-1和LRP5/6的结合能力下降。

AS活动期多见关节肿胀热痛明显，不能行走，舌质红，苔白腻或黄腻，脉滑数，这些都是体内湿热之邪作祟的外在表现。湿热之邪，或因外感六淫邪气而受，或因过食肥甘厚味而生，或年轻体盛体内阳气亢旺之时，风寒湿邪从之而化或郁久而化。其在活动期AS的发病过程中占据重要地位，湿热瘀毒胶结，郁滞肾脏和督脉是活动期AS的主要病机。另外AS活动期患者免疫功能亢进。现代药理研究表明，清热解毒除湿通络药能抗炎，调节免疫，抑制抗体产生等，治疗活动期AS能取得理想疗效。风痹方所用药物中防己、威灵仙、土茯苓和青风藤为君药，有清热解毒、利湿除痹之功；黄柏清热泻火解毒，苍术燥湿健脾，两药共用有二妙散之意，奏清热燥湿之效。于静等[10]研究显示，黄柏和苍术合用能改善关节炎动物炎症指标(IL-1、TNF-α)等，这对清除AS的感染诱因，抑制免疫反应，减轻炎症渗出，抑制肉芽组织及韧带骨赘形成，阻止病情进展有很大作用。全蝎搜风通络、窜筋透骨，治疗顽痹；乳香、没药活血散瘀止痛，能抑制成纤维细胞增殖，调节机体免疫功能。芍药、桂枝、甘草有“外证得之调营卫，内证得之和阴阳”的功效，配牛膝补肝肾强筋骨，缓急止痛。诸药合用，共收祛湿通络止痛、调节免疫、抗菌、改善循环等功效，多靶点、多环节发挥作用。本研究结果显示，试验组总有效率高于对照组，治疗后Schober、FFD、CRP、ESR、DKK-1改善情况均优于对照组，且不良反应发生率低于对照组。提示风痹方联合SASP治疗AS疗效好，风痹方可能在一定程度上改善DKK-1的功能及其总的生物学效应。进一步结合对DKK-1的下游产物的研究有可能进一步阐释其在AS中的意义。

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10.3969/j.issn.1008-8849.2015.25.031

R593.23

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1008-8849(2015)25-2817-03

2014-04-05