血清VEGF、sFlt-1、IGF-1与妊娠期高血压综合征母婴预后关系研究

李桂梅，庄婵娟，吴美红

(1. 上海市第五人民医院浦江分院，上海 201112；2. 上海市第五人民医院，上海 200240)

血清VEGF、sFlt-1、IGF-1与妊娠期高血压综合征母婴预后关系研究

李桂梅1，庄婵娟2，吴美红1

(1. 上海市第五人民医院浦江分院，上海 201112；2. 上海市第五人民医院，上海 200240)

[摘要]目的 探讨血管内皮生长因子(VEGF)、可溶性血管内皮生长因子受体1(sFlt-1)和胰岛素生长因子-1(IGF-1)与妊娠高血压综合征(妊高征)母婴预后的关系。方法 选取妊高征患者85例作为妊高征组，按照妊高征的严重程度分为妊娠高血压19例、子痫前期轻度36例和子痫前期重度30例。选择同期孕产期健康体检的孕妇30例和健康体检的妇女20例分别作为正常妊娠组和健康对照组。检测3组sFlt-1、VEGF、sFlt-1/VEGF和IGF-1水平，分析妊高征患者sFlt-1、VEGF、sFlt-1/VEGF和IGF-1水平与疾病严重程度和胎儿结局的关系。结果 妊高征组和正常妊娠组的VEGF和IGF-1水平均明显低于健康对照组(P均<0.01)，而妊高征组明显低于正常妊娠组(P<0.01)，VEGF和IGF-1水平随着妊高征患者病情的加重而降低(P均<0.01)；妊高征组和正常妊娠组的sFlt-1和sFlt-1/VEGF水平均明显高于健康对照组(P均<0.01)，而妊高征组的水平明显高于正常妊娠组(P<0.01)，sFlt-1和sFlt-1/VEGF水平随着妊高征患者病情的加重而升高(P<0.01)。妊高征患者的血清sFlt-1/VEGF水平与胎儿生长受限、胎儿窘迫、新生儿窒息和新生儿死亡的发生率呈正相关，血清IGF-1水平与胎儿生长受限、胎儿窘迫、新生儿窒息和新生儿死亡的发生率呈负相关。结论 妊高征患者血清sFlt-1/VEGF水平明显升高，而IGF-1水平明显降低，并随着病情的加重升高或降低更为明显，二者参与妊娠高血压疾病的发生发展，与胎儿的预后有关。

血管内皮生长因子；可溶性血管内皮生长因子受体1；胰岛素生长因子-1；妊娠高血压综合征

妊娠高血压综合征(简称妊高征)是常见病，多发生于妊娠的中晚期，常常合并胎儿宫内生长受限、胎儿宫内窘迫、早产，甚至胎儿出现死亡[1]。目前妊高征的发病机制尚不清楚，但细胞因子与妊高征的发生发展关系越来越得到学者们的重视[2]，其中血管内皮生长因子(VEGF)、可溶性血管内皮生长因子受体-1(sFlt-1)和胰岛素生长因子-1(IGF-1)与妊高征的关系已经成为研究的热点。本研究通过检测妊高征患者的sFlt-1、VEGF、sFlt-1/VEGF和IGF-1水平，探讨了其与妊高征母婴结局的关系，现报道如下。

1 临床资料

1.1一般资料 选取2013年1月—2014年12月在上海市第五人民医院浦江分院就诊的符合妊高征诊断的单胎妊娠征患者85例作为妊高征组，年龄22～40(27.83±2.83)岁；孕周28～35(32.26±0.93)周；体质量指数(27.33±1.76)kg/m2；孕次1～3(1.27±0.72)次；按照病情严重程度分为妊娠高血压19例，子痫前期轻度36例，子痫前期重度30例。选择同期孕产期健康体检的孕妇30例作为正常妊娠组，年龄22～40(27.86±1.97)岁；孕周28～35(32.87±0.89)周；体质量指数(27.86±1.83)kg/m2；孕次1～3(1.29±0.59)次。选择同期行健康体检的妇女20例作为健康对照组，年龄22～40(27.44±2.94)岁；体质量指数(27.47±1.82)kg/m2。均排除有肺炎、肝炎、结核等急慢性炎症性疾病者，有免疫性疾病、糖尿病、高血压、肾脏疾病、恶性肿瘤者。3组年龄、体质量指数比较差异无统计学意义，具有可比性。

1.2研究方法 检测3组sFlt-1、VEGF、sFlt-1/VEGF和IGF-1水平，分析妊高征患者sFlt-1、VEGF、sFlt-1/VEGF和IGF-1水平变化与疾病严重程度和胎儿结局的关系。

1.2.1标本的采集 所有纳入对象当天采集外周静脉血约3 mL，注入不含抗凝剂的真空采血管，放置在室温30 min后，采用离心机以3 500 r/min离心，收集血清放置在-80 ℃的冰箱中待测。

1.2.2sFlt-1、VEGF和IGF-1的检测 采用酶联免疫吸附法测定sFlt-1和VEGF水平，试剂盒购自美国BioSource公司，按照试剂盒说明操作；采用平衡饱和竞争免疫分析方法测定IGF-1水平，试剂盒购自美国DSL公司，按照试剂盒的要求进行操作。

1.2.3胎儿生长受限和窘迫的诊断 胎儿生长受限的诊断为出生体质量低于同龄同性别胎儿平均体质量的2个标准差或第10百分位数，或孕37周后胎儿出生体质量小于2 500 g。胎儿窘迫的诊断标准为胎心率>160次/min或者<120次/min；胎儿电子监护晚期减速，变异减速；羊水粪染；胎动异常；胎儿酸中毒[pH<7.20，p(O2)<10 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，p(CO2)>60 mmHg]；胎儿的生物物理评分≤3分。

2 结 果

2.1不同组sFlt-1、VEGF、sFlt-1/VEGF和IGF-1水平比较 妊高征组和正常妊娠组的VEGF和IGF-1水平明显低于健康对照组(P均<0.01)，而妊高征组明显低于正常妊娠组(P<0.01)；妊高征组和正常妊娠组的sFlt-1和sFlt-1/VEGF水平明显高于健康对照组(P<0.01)，而妊高征组的水平明显高于正常妊娠组(P<0.01)。见表1。

表1 不同组sFlt-1、VEGF、sFlt-1/VEGF和IGF-1水平比较

注：①与健康对照组比较，P<0.01；②与正常妊娠组比较，P<0.01。

2.2sFlt-1、VEGF、sFlt-1/VEGF和IGF-1水平与妊高征严重程度的关系VEGF和IGF-1水平随着妊高征患者病情的加重而降低(P均<0.01)，而sFlt-1和sFlt-1/VEGF水平随着妊高征患者病情的加重而升高(P<0.01)。见表2。

2.3妊高征患者sFlt-1/VEGF和IGF-1水平与胎儿结局的相关性分析 妊高征组发生胎儿生长受限11例，胎儿窘迫12例，新生儿窒息6例，新生儿死亡2例，不同胎儿结局母亲血清sFlt-1/VEGF和IGF-1水平见表3。相关分析显示，血清sFlt-1/VEGF水平与胎儿生长受限、胎儿窘迫、新生儿窒息和新生儿死亡的发生率呈正相关(r=0.34，0.65，0.53，0.36，P均<0.05)；而血清IGF-1水平与胎儿生长受限、胎儿窘迫、新生儿窒息和新生儿死亡的发生率呈负相关(r=-0.23，-0.54，-0.17，-0.48，P均<0.05)。

表2 sFlt-1、VEGF、sFlt-1/VEGF和IGF-1水平与妊高征严重程度的关系

注：①与妊娠期高血压比较，P<0.01；②与子痫前期轻度比较，P<0.01。

表3 不同胎儿结局母亲血清sFlt-1/VEGF和IGF-1水平

3 讨 论

VEGF是重要的血管生成调节因子，是高度的保守型糖蛋白，是生理或者病理性血管生成中不可缺少的血管生长诱导因子，具有促进内皮细胞分裂和加速血管生成的作用。在正常妊娠中，VEGF在胎盘的滋养层细胞、蜕膜和胎盘内膜均有显著表达，主要由滋养层细胞分泌，并随着妊娠时间的延长，VEGF表达水平出现明显增加，到孕16周左右达到高峰，之后逐渐下降，与胎盘的发育呈正相关[3]。病理性妊娠时，由于全身小动脉痉挛，局部组织缺氧缺血，胎盘释放一系列有毒的细胞因子进入母体循环，损伤内皮细胞，导致血管的通透性增加，内皮功能进一步紊乱，缩血管物质合成增多，进一步促进胎盘的血管收缩[4]。由于胎盘的缺氧缺血，其分泌VEGF减少，影响滋养层细胞的分化和增殖，对滋养层细胞具有限制其浸润的能力，并减弱细胞与细胞之间、细胞与基质之间的作用，致滋养层细胞侵入缺陷，螺旋小动脉的生理性变化仅限于蜕膜层，导致子宫肌层和蜕膜的其他部分不产生这种生理性变化，使胎盘的血管重塑障碍，进一步导致胎盘缺氧缺血[5]。由于机体合成VEGF能力的降低导致内皮细胞和滋养层细胞损伤修复过程发生障碍，胎盘的血液灌注量进一步减少，故使病情加重[6]。本研究发现妊高征患者的VEGF水平明显低于正常妊娠和健康体检者，且随着病情的加重，VEGF水平明显降低，与文献[7]报道的VEGF在子痫前期、子痫患者胎盘组织中的表达出现明显下降并随着病情的进展，其表达水平下降相一致。

sFlt-1是VEGF受体Flt-1的剪切变体，最早在人脐静脉内皮细胞上发现，随后在人绒毛膜和滋养细胞被检测到，其可以与VEGF结合，但不能发生转录，故最终阻断VEGF的生物学效应，影响滋养层细胞的增殖和浸润，引起血管功能障碍，导致胎盘缺氧缺血，引起妊娠高血压[8-9]。在正常妊娠时，在早孕和中孕期外周血的sFlt-1水平相对较为恒定，在妊娠33～36周时，sFlt-1水平明显升高，直到分娩，分娩后sFlt-1水平明显下降。本研究发现妊高征组的sFlt-1水平明显高于正常妊娠组和健康对照组，并随着妊高征病情的加重，sFlt-1水平明显升高。sFlt-1参与妊娠高血压的发病可能与下列因素相关：妊高征患者全身毛细血管痉挛，血管内皮细胞损伤，导致缩血管和舒血管的细胞因子失衡，胎盘局部缺氧缺血，使血管内皮细胞进一步损伤，从而释放大量的活性细胞因子，进一步加重妊娠高血压病情[10-11]。本研究还显示，随着病情的加重，sFlt-1/VEGF水平明显增加，故认为sFlt-1/VEGF参与了妊娠高血压的病理过程；另外妊高征患者的sFlt-1/VEGF水平与胎儿生长受限、胎儿窘迫、新生儿窒息和新生儿死亡具有明显相关性，说明sFlt-1/VEGF水平是评估妊高征母婴预后的重要指标之一。

IGF-1由绒毛小叶合体滋养细胞、胎膜平滑绒毛层细胞和细胞滋养层细胞分泌，在正常妊娠中，其可以促进滋养细胞的侵入和迁移，并且促进妊娠早期蜕膜和绒毛对葡萄糖和氨基酸的转运，在胎儿的循环建立前，胎盘从周围汲取养分，促进胎儿主要器官的发育和成熟，调节胎儿的正常代谢[12]。IGF-1的主要功能是扩张血管和参与血压的调节，其可以通过促进机体舒血管物质的合成而起到舒血管作用[13]；可以促进血管平滑肌合成NO水平，从而使血管扩张。而在妊娠高血压疾病中，滋养层细胞分泌的IGF-1水平降低，使滋养细胞分泌基质金属蛋白酶明显减少，蜕膜化的子宫基质中分泌胰岛素样生长因子结合蛋白-1明显增加，导致滋养层细胞侵入子宫受限，使螺旋小动脉的重铸过程出现障碍，最终导致妊高征，故IGF-1水平的下降可能是引起血压上升的原因之一[14-15]。本研究表明，妊高征组的IGF-1水平明显低于正常妊娠组和健康对照组，且随着病情的加重，其水平逐渐降低，说明IGF-1水平与妊高征发生发展具有明显相关性；另外妊高征患者IGF-1水平与胎儿生长受限、胎儿窘迫、新生儿窒息和新生儿死亡呈明显负相关，说明IGF-1水平与妊高征患者胎儿的预后呈负相关，IGF-1水平降低预示着胎儿预后不良。

综上所述，妊高征患者血清sFlt-1/VEGF明显升高，而IGF-1水平明显降低，且随着病情的加重升高或降低更为明显，二者参与妊娠高血压疾病的发生发展，与胎儿的预后有关。

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Study on the relationship between maternal prognosis and serum VEGF, sFlt-1, IGF-1 in patients with pregnancy-induced hypertension

LI Guimei1, ZHUANG Chanjuan2, WU Meihong1

Objective It is to observe the levels of vascular endothelial growth factor (VEGF), soluble vascular endothelial growth factor receptor 1 (sFlt-1) and insulin-like growth factor-1 (IGF-1) in patients with pregnancy-induced hypertension and their impact on the outcome of fetus. Methods 85 patients with pregnancy-induced hypertension were observed as pregnancy-induced hypertension group, and were divided into 19 cases in pregnancy-induced hypertension, 36 cases in mild preeclampsia and 30 cases in severe preeclampsia according to the severity of pregnancy-induced hypertension. 30 healthy pregnant women and 20 health women were selected as normal pregnancy group and healthy control group at the same period. The levels of sFlt-1, VEGF, sFlt-1/VEGF and IGF-1 were detected in the three groups, and their relationship with severity of the disease and fetal outcomes were analyzed. Results The levels of VEGF and IGF-1 in pregnancy-induced hypertension group and normal pregnancy group were significantly lower than those in healthy control group (P<0.01), and the levels of those in pregnancy-induced hypertension group were significantly lower than those in normal pregnancy group (P<0.01), and the levels of VEGF and IGF-1 in patients with pregnancy-induced hypertension decreased as the severity increased (P<0.01). The levels of sFlt-1 and sFlt-1/VEGF in pregnancy-induced hypertension group and normal pregnancy group were significantly higher than those in healthy control group (P<0.01), and the levels of those in pregnancy-induced hypertension group significantly higher compared with normal pregnancy group (P<0.01), and the levels of sFlt-1 and sFlt-1/VEGF in patients with pregnancy-induced hypertension increased as the severity of pregnancy-induced hypertension increased(P<0.01). There were positively correlated among sFlt-1/VEGF levels and fetal growth restriction, the incidence of fetal distress, neonatal asphyxia and neonatal mortality; at the same time, there were negatively correlated among IGF-1 levels and fetal growth restriction, fetal distress, neonatal asphyxia and neonatal mortality rates. Conclusion The levels of sFlt-1/VEGF in patients with pregnancy-induced hypertension increase, whereas IGF-1 levels appear lower, and the levels of those are more obvious with increasing severity and they are involved in hypertensive disorders of pregnancy progression, and related to the fetus prognosis.

vascular endothelial growth factor; soluble vascular endothelial growth factor receptor 1; insulin-like growth factor-1; pregnancy-induced hypertension

李桂梅，女，主治医师，从事妇科及产科临床工作。

10.3969/j.issn.1008-8849.2015.26.009

R0714.246

A

1008-8849(2015)26-2880-04

2015-03-09

(1.Huangpu Branch of Shanghai Fifth People’s Hospital, Shanghai 201112, China; 2. Shanghai Fifth People’s Hospital, Shanghai 200240, China)