化浊解毒软肝方治疗慢性丙型肝炎肝纤维化的疗效及对血清TNF-α和IFN-γ的影响

何 强,刘小发,王继红,丛培学,高绍芳

(1. 河北省大厂回族自治县人民医院，河北 大厂 065300；2. 河北省中医院，河北 石家庄 050000；3. 河北中医学院,河北 石家庄 050200)

化浊解毒软肝方治疗慢性丙型肝炎肝纤维化的疗效及对血清TNF-α和IFN-γ的影响

何 强1,刘小发2,王继红1,丛培学1,高绍芳3

(1. 河北省大厂回族自治县人民医院，河北 大厂 065300；2. 河北省中医院，河北 石家庄 050000；3. 河北中医学院,河北 石家庄 050200)

目的 探讨化浊解毒软肝方治疗慢性丙型肝炎肝纤维化的疗效及对血清肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和干扰素-γ(IFN-γ)的影响。方法 将60例慢性丙型肝炎肝纤维化患者随机分为2组，对照组30例给予复方鳖甲软肝片口服，治疗组30例给予化浊解毒软肝方口服，2组均服药24周，观察2组治疗前后临床症状评分、肝功能、血清TNF-α和IFN-γ变化。结果 2组治疗后乏力、肝区不适、脘腹胀满及厌食油腻症状评分均较治疗前明显降低(P均<0.05)，且治疗组各评分均明显低于对照组(P均<0.05)。2组治疗后ALT、AST、TBil、TNF-α、IFN-γ水平均较治疗前明显降低(P均<0.05)，IFN-γ水平较治疗前明显升高(P均<0.05),且治疗组各指标改善情况均明显优于对照组(P均<0.05)。2组治疗后门静脉内径、脾静脉内径、脾厚度均较治疗前有所好转(P均<0.05),且治疗组改善情况优于对照组(P均<0.05)。结论 化浊解毒软肝方能有效改善慢性丙型肝炎肝纤维化患者的临床症状体征、肝功能及TNF-α、IFN-γ水平，值得临床推广应用。

化浊解毒软肝方;慢性丙型肝炎；肝纤维化；血清肿瘤坏死因子-α；干扰素-γ

丙型肝炎是一种严重危害人类健康的传染性疾病，其传染性强，极易慢性化，易发展为肝纤维化及肝硬化，且与原发性肝癌的发病密切相关。有数据显示，未来20年内与丙型肝炎病毒(HCV)感染相关的死亡率(肝衰竭及肝细胞癌导致的死亡)将继续增加，因此本病也已成为严重的公共卫生问题[1]。而肝纤维化几乎是所有慢性肝脏疾病的共同病理特征，肝纤维化在进入肝硬化期前尚有逆转可能。西医对肝纤维化的治疗缺乏有效的药物，传统医学在治疗本病方面取得可喜成绩。化浊解毒软肝方为全国著名肝胆病专家、河北省首届十二大名中医李佃贵教授的经验方，用于治疗肝病临床效果显著。2011年8月—2013年6月，笔者以浊毒理论为指导，采用化浊解毒软肝方药治疗慢性丙型肝炎肝纤维化患者30例，并与复方鳖甲软肝片治疗的30例进行对照，现将结果报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 选择上述时期河北省中医院脾胃病科门诊与住院慢性丙型肝炎肝纤维化患者60例，均符合《病毒性肝炎防治方案》[2]和《肝纤维化中西医结合诊疗指南》[3]标准：①临床症状无特异性，可无症状，可有疲倦、乏力、纳呆、舌质暗红、苔黄腻、脉弦滑。②肝纤维化血清学指标透明质酸(HA)、层黏连蛋白(LN)、Ⅲ型前胶原(PC-Ⅲ)、Ⅳ型胶原(Ⅳ-C)、AST/ALT、GGT和ALP升高。③超声提示肝脏包膜欠光滑，回声增粗、分布不均，血管走行不清或见门脉内径增宽、脾脏增厚。排除合并HAV、HDV、HEV感染者，药物性肝病、自身免疫性肝病和肝豆状核变性等遗传代谢性疾病者，慢性丙型肝炎重型或有重型肝炎倾向者，肝炎后肝硬化失代偿期者合并严重的心血管、肾、内分泌、血液系统疾病及精神病等影响疗效判定者，3个月内使用过干扰素等抗病毒药物及免疫调节剂治疗者，过敏体质者,妊娠及哺乳期妇女。剔除依从性差者，未按规定用药和观察或自行加用其他保肝、抗病毒药物者，或因非药物因素而中断治疗无法判断疗效者，或因资料不全影响疗效和用药安全性判断者。将患者随机分为2组：治疗组30例，男17例，女13例；年龄20～65 (36.3±1.7)岁。对照组30例，男18例，女12例；年龄21～63 (37.1±1.6)岁。2组一般资料比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性。本研究经医院伦理委员会通过，研究对象均知情同意，并签署知情同意书。

1.2 治疗方法 对照组：给予复方鳖甲软肝片(内蒙古福瑞中蒙药科技股份有限公司，国药准字Z19991011)口服，2.0 g/次，3次/d。治疗组：给予化浊解毒软肝方治疗，药物组成：茵陈15 g、苦参15 g、鳖甲20 g、丹参15 g、绞股蓝15 g、虎杖15 g、红景天15 g、穿山甲6 g。脘腹胀满者加枳实、厚朴、清半夏以行气除胀；伴左胁下隐痛者加郁金、延胡索以活血化瘀，通络止痛；伴周身乏力、倦怠嗜睡者加炒白术、西洋参、黄芪等健脾益气；伴纳呆者加焦三仙、炒鸡内金以消食开胃；伴有胆红素增高者加龙胆草、茵陈、田基黄以利湿退黄。上述中药由河北省中医院制剂室鉴定并制备，1剂/d,煎煮取汁300 mL，分早晚2次服。2组均服药24周，治疗期间饮食清淡,注意休息,禁止饮酒。

1.3 观察指标 观察2组治疗前后临床症状、超声影像学检查指标(门静脉内径、脾静脉内径、脾脏厚度)、肝功能(ALT、AST、TBil)及血清肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、干扰素-γ(IFN-γ)变化情况。临床症状评分采用主观症状半定量计分法,参考文献[4]制定症状评分标准：按乏力、肝区不适、脘腹胀满、厌食油腻4个症状严重程度和发作频率各以0～3分计。严重程度:0分为无症状；1分为轻度,症状轻微,需注意才感到症状的存在；2分为中度,自觉症状明显,但不影响工作、生活和睡眠；3分为重度,症状明显,影响工作、生活和睡眠。发作频率：0分为无发作;1分为轻度,每周发作1～3次;2分为中度,每周发作4～7次;3分为重度,每周发作超过7次。

2 结 果

2.1 2组治疗前后症状评分比较 2组治疗后乏力、肝区不适、脘腹胀满及厌食油腻症状评分均较治疗前明显降低(P均<0.05)，且治疗组各症状评分均明显低于对照组(P均<0.05)。见表1。

表1 2组治疗前后症状评分比较分)

注：①与治疗前比较，P<0.05；②与对照组比较,P<0.05。

2.2 2组治疗前后ALT、AST、TBil、TNF-α、IFN-γ水平比较 2组治疗后ALT、AST、TBil、TNF-α水平均较治疗前明显下降(P均<0.05)，IFN-α水平均明显升高(P均<0.05),且治疗组各指标改善情况明显优低于对照组(P均<0.05)。见表2。

2.3 2组治疗前后B型超声影像学检查比较 2组治疗后门静脉内径、脾静脉内径、脾厚度均较治疗前明显改善(P均<0.05),且治疗组改善情况均明显优于对照组(P均<0.05)。见表3。

表2 2组治疗前后肝功能和TNF-α、IFN-γ水平比较

注：①与治疗前比较，P<0.05；②与对照组比较,P<0.05。

表3 2组治疗前后B型超声影像学检查比较

注：①与治疗前比较，P<0.05；②与对照组比较，P<0.01。

2.4 2组不良反应情况 2组治疗后血尿便常规、肾功能及心电图均未见异常。

3 讨 论

丙型肝炎慢性化程度高，目前公认有效的治疗方案为干扰素联合利巴韦林，但仍有约 30% 的患者疗效不明显，并常常在5～10 年发展为肝纤维化及肝硬化。肝纤维化是继发于肝脏炎症或损伤后组织修复过程中的代偿性反应，以细胞外基质合成、降解与沉积不平衡为中心环节，是各种慢性肝病进展成肝硬化的共同病理基础与必经阶段[3]。研究发现25%～40%肝纤维化最终发展为肝硬化乃至肝癌[4]。因此深入研究肝纤维化的发病机制，积极预防和阻断肝纤维化具有重要临床意义。

肝纤维化是一个长期、复杂的发病过程，其中TNF-α与其他淋巴细胞因子共同作用，参与慢性肝病的免疫过程。TNF-α是由单核-巨噬细胞合成的内源性细胞因子，是介导肝损伤的主要和终末介质，且与肝损伤程度呈正相关[5]。其作用机制：①介导产生脂类和其他多肽质，而这些介质可促进炎症发展，并可使血管内皮细胞收缩,引起缺血性肝坏死；②诱导自由基的产生及脂质过氧化；③活化中性粒细胞；④间质细胞增殖分化，引起细胞外基质的沉积，从而形成肝纤维化和肝硬化[6]。IFN-γ是Ⅱ型干扰素的唯一成员，其单体是由6个α螺旋组成一个核心和在C端区延伸展开的片断序列，具有抗病毒、免疫调节及抗肿瘤特性。IFN-γ对肝纤维化发病的影响也是近年来国内外研究的热点。Weng等[7]认为高浓度的IFN-γ能够降低肝纤维化发生的危险性。Melhem 等[8]研究发现IFN-γ能够抑制肝星状细胞的增殖，抑制胶原的合成及分泌，增加自然杀伤细胞清除激活肝星状细胞的活性，在抗纤维化过程中发挥重要作用。

肝纤维化属于中医“黄疸”“胁痛”“鼓胀”等范畴，一般多从肝郁、湿热、瘀血等方面论治，但临床效果欠佳。笔者以浊毒理论为指导，认为罹患病毒、饮酒过多、饮食不节及其他疾病转变导致肝失疏泄，脾失健运，气机郁滞，水湿不化，湿浊阻于中焦，郁而不解，热壅血瘀而成毒，浊毒内蕴，脉络闭阻，瘀血内停，日久结于胁下，形成痞块。因此应以化浊解毒、软肝散结为治疗大法。化浊解毒软肝方中茵陈、苦参清热燥湿、化浊解毒，共为君药。虎杖不仅能清热活血，还可通便以泄浊解毒；鳖甲既可软肝散结，又可清肝经之热，共为臣药。丹参活血化瘀；红景天、绞股蓝健脾和胃，扶正抗邪；穿山甲血肉有情之品，主入肝经而性善走窜，散结消癥，共为佐使。诸药合用，共奏化浊解毒、软肝散结之效。

现代药理研究表明茵陈能明显降低谷丙转氨酶和谷草转氨酶的活性，有效控制肝纤维化的进展[9]；苦参的主要活性成分苦参素能有效降低病毒水平，是《乙肝防治指南》唯一推荐抗病毒中药，还可以显著减轻肝细胞炎症反应及抑制纤维组织的形成，从而起到抗肝纤维化的作用[10]；体外实验表明虎杖能使肝纤维化血清标志物HA、Ⅳ-C的含量减低，减缓或阻止肝纤维化进程[11]；鳖甲中有效药物成分小分子肽有明显抗肝纤维化作用[12]；丹参中有效成分丹参酮ⅡA具有保护肝细胞、改善微循环、抗肝纤维化的作用[13]；绞股蓝总皂苷体外实验证明能明显改善肝纤维化大鼠的肝组织纤维化程度[14]；而红景天有效成分能抑制成纤维细胞增殖及鼠 HSC 增殖及胶原合成[15]。

本研究结果显示，化浊解毒软肝方能有效改善慢性丙型肝炎肝纤维化患者的临床症状，血清ALT、AST、TBil、TNF-α、IFN-γ水平及门静脉内径、脾静脉内径、脾厚度。说明化浊解毒软肝方可有效逆转慢性丙型肝炎肝纤维化的病理改变，改善肝功能，且无明显不良反应。提示中医药治疗本病前景乐观，但其作用机制尚待进一步研究。另外在临床应用中应辨证论治，灵活加减，方能取得满意疗效。

[1] 国家中医药管理局. 中药新药临床研究指导原则[S]. 北京:中国医药科技出版社,2002:144

[2] 中华医学会传染病和寄生虫病学分会与肝病学分会. 病毒性肝炎防治方案[J]. 中华肝脏病杂志，2000，8(6)：324

[3] 中国中西医结合学会肝病专业委员会. 肝纤维化中西医结合诊疗指南[J]. 中西医结合肝病杂志，2006，16(5)：316-319

[4] 王宝恩. 肝纤维化的诊断与严重度评估[J]. 中华肝脏病杂志，1998，6(4)：193-194

[5] 刘莲，叶立红，康海燕，等. 慢性乙型肝炎患者肝组织TGF-β1和Leptin表达及与肝纤维化相关研究[J]. 现代中西医结合杂志，2012，21(35)：3899-3900

[6] 张金颖，赵凤丛，张艳君，等. 扶正化瘀胶囊对慢性丙型肝炎血清细胞因子和纤维化指标的影响[J/CD]. 中华实验和临床感染病杂志：电子版，2014，8(1)：45-49

[7] Weng H，Mertens PR，Gressner AM，et al. IFN-gamma abrogates profibrgenic TGF-beta signaling in liver by targeting expression of inhibitory and receptor Smads[J]. J Hepatol，2007，46(2)：295-303

[8] Melhem A，MuhaIlna N，Bishara A，et al. Anti-fibrotic activity of NK cells Us ine xperimental liver in jury through killing of activated HSC[J]． J Hepatol，2006，45(1)：60-71

[9] 唐国风. 茵陈蒿对实验性肝纤维化大鼠肝细胞的保护作用[J]. 中药材，2005，28(3)：218-219

[10] 陈伟忠，张俊平，许青，等. 苦参碱对大鼠实验性肝纤维化的影响[J]. 第二军医大学学报，1996，17(5)：424-426

[11]杨先振，赵有亮，秦红兵.中药虎杖水煎液对CCL4诱导肝纤维化的保护作用[J].江苏医药，2011，37(23)：2761-2763

[12] 高建蓉，张赤志，邵志华，等. 鳖甲对肝星状细胞增殖影响的研究[J]． 实用医学杂志，2007，23(11)：1618-1620

[13] 胡咏武，王胜春，李哲，等. 丹参酮IIA对LPs等诱导的肝细胞损伤及枯否细胞释放细胞因子的作用[J]. 中国药理学通报，2005，21(12)：1482-1486

[14] 韦登明，余舰，宋琦，等. 绞股蓝总苷防治大鼠肝纤维化的实验研究[J]． 时珍国医国药，2002，13(5)：257-259

[15] 郭丰成,历志,金超,等. 红景天苷干预小鼠肝纤维化的研究[J]. 现代生物医学进展,2013,13(15):2825-2828

Effect of Huazhuo Jiedu Ruangan Decoction on chronic hepatitis C patients with hepatic fibrosis and the influence on serum tumor necrosis factor-α and interferon-γ

HE Qiang1, LIU Xiaofa2, WANG Jihong1, CONG Peixue1, GAO Shaofang3

(1.The People’s Hospital of Dachang Hui Autonomous County, Dachang 065300, Hebei, China; 2.The TCM Hospital of Hebei Province, Shijiazhuang 050000, Hebei, China; 3. Hebei University of Chinese Medicine, Shijiazhuang 050200, Hebei, China)

Objective It is to observed the curative effect of Huazhuo Jiedu Ruangan Decoction (HZJDRGD) on chromic hepatitis C patients with hepatic fibrosis and its influence on serum tumor necrosis factor alpha (TNF- α) and interferon gamma (IFN- γ). Methods 60 cases of chronic hepatitis C patients with hepatic fibrosis were randomly divided into 2 groups with 30 in each. The patients were treated by oral with Compound Biejia Ruangan tablets in the control group and with HZJDRGD in the treatment group, all patients were treated for 24 weeks. The clinical symptoms score, liver function, the levels of serum TNF- α and IFN- γ were observed before and after treatment in 2 groups. Results The score of fatigue, liver area unwell, flatulence, and anorexia greasy after treatment were significantly improved in both groups (allP<0.05), and the score of the treatment group were significantly better than those of the control group (allP<0.05). The levels of ALT, AST, TBil, TNF- α, IFN- γ after treatment were significantly decreased in both groups (allP<0.05), and the indexes of the treatment group were significantly better than those of the control group (allP<0.05). The diameter of portal vein and splenic vein, the thickness of spleen after treatment were improved than before treatment (allP<0.05), and the indexes of treatment group were significantly better than those of the control group (allP<0.05). Conclusion HZJDRGD can effectively improve the clinical symptoms and signs, liver function and the TNF- α, IFN- γ levels of chromic hepatitis C patients with hepatic fibrosis.

Huazhuo Jiedu Ruangan Decoction; chronic hepatitis C; hepatic fibrosis; serum tumor necrosis factor alpha; interferon gamma

何强，男，主治中医师，从事中西医结合内科研究。

刘小发，E-mail:wggsf@126.com

10.3969/j.issn.1008-8849.2015.21.005

R0512.63

A

1008-8849(2015)21-2293-04

2015-01-10