早发与晚发双相障碍I型稳定期的认知功能损害特点☆

杨婵娟周婷老帼慧李烜林鄞关力杰邓文皓曹莉萍

·论 著·

早发与晚发双相障碍I型稳定期的认知功能损害特点☆

杨婵娟*周婷△老帼慧*李烜*林鄞*关力杰*邓文皓*曹莉萍*

目的研究早发和晚发的双相障碍I型患者稳定期认知功能损害特点。方法纳入首次发病年龄≤21岁（早发组94例）和≥35岁（晚发组41例）的稳定期双相障碍I型患者，以及分别与两组患者年龄、性别、受教育程度相匹配的正常对照135名（分别设为对照组1共94名和对照组2共41名），均予以7个经典的神经心理测试，评估注意力/处理速度、工作记忆和执行功能等。结果早发组在数字符号、连线测验（trail making test，TMT）A时间、TMT-B时间、数字广度顺背、视觉图形再生c1和c2、言语流畅性、威斯康星卡片测验（Wisconsin card sorting test-modified，WCST）分类数、总错误数和持续错误数以及汉诺塔测验（tower of Hanoi，TOH）总分、完成任务数、计划时间和执行时间共14个指标的成绩较对照组1差（均P＜0.05），其中言语流畅性、TMT-A时间、TMT-B时间和TOH执行时间的差异效应量均大于0.4；与对照组2比较，晚发组的TMT-A时间、数字广度顺背、视觉图形再生c1、c2和总分、WCST总错误数、持续错误数以及TOH总分、完成任务数共9个指标成绩较差（均P＜0.05），仅TOH两个指标的效应量大于0.4。结论早发和晚发双相障碍I型患者稳定期仍存在多个维度的认知损害，前者的损害可能更广泛、更严重。

双相障碍I型 早发 晚发 稳定期 认知功能

双相障碍是一组具有明显异质性的疾病，进一步寻找亚型对于病因研究和诊治均有重要意义。目前研究提示，发病年龄可能是双相障碍的一个分型指标[1]。Geoffroy等[1]的综述表明，绝大多数研究显示双相障碍发病年龄呈3段分布，起病早于21岁为早发组，晚于34岁者为晚发组。早发双相障碍的临床表现更复杂多样、功能损害更严重、预后更差，而其遗传负荷、脑影像和认知功能损害可能更严重。但目前探讨双相障碍早发和晚发患者认知功能损害特点的研究很少。目前的研究表明，双相障碍即使在疾病的稳定期，患者依然存在认知功能损害，包括注意、记忆和执行功能障碍[2-3]。因此，本研究拟探讨早发和晚发双相障碍稳定期患者的注意、记忆和执行功能损害特点，以验证早发患者认知损害可能更广泛、更严重的假设，为临床干预提供指导。

1 对象与方法

1.1 研究对象收集2006年8月至2012年12月广州市脑科医院门诊的双相障碍患者。入组标准：①符合《美国精神障碍诊断与统计手册第四版》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disor⁃ders,Fourth Edition，DSM-Ⅳ）双相障碍Ⅰ型的诊断标准；②汉族；③根据病历记录及与患者访谈时情况综合评估，稳定期≥3个月，稳定期指末次发作后临床症状控制、病情稳定；④汉密尔顿抑郁量表-17项（Hamilton rating scale for depression，HAMD-17）评分＜7分，杨氏躁狂量表（Young ma⁃nia rating scale，YMRS）评分＜6分。排除标准：①有脑器质性精神障碍、明确的脑外伤所致意识丧失史或神经系统疾病；②精神活性物质或非成瘾物质所致精神障碍，或共病其它精神障碍；③色盲、色弱、听力障碍或口吃等其他影响认知评定的障碍；④严重躯体疾病；⑤评定认知功能前1年内行电休克治疗。共收集385例患者，从中选取首次发病年龄≤21岁和≥35岁的患者（早发组和晚发组）进行分析。早发组94例，男性37例，女性57例；晚发组41例，男性16例，女性25例。首次发病是指首次出现抑郁发作、躁狂或轻躁狂发作。

对照组来自医院、学校、建筑单位等招募的健康志愿者。入组标准：①既往和目前无符合DSM-IV诊断标准中任一精神障碍；②父母两系三代内无任何精神障碍史；③汉族；④年龄、性别与患者匹配。排除标准：①有明确的脑外伤所致意识丧失史；②有神经系统疾病或其他影响认知评定的严重躯体疾病；③色盲、色弱、听力障碍或口吃等其他影响认知评定的障碍。共收集对照314名，从中选取与两患者组分别对应的两对照组：首先了解各组患者的年龄分布特点，然后采用年龄分段匹配的方法分别选择相应对照组，同时兼顾性别、受教育年限大致匹配。与早发组对应的对照（对照组1）共94名，其中男性37名，女性57名；与晚发组对应的对照（对照组2）共41名，其中男性23名，女性18名。

本研究通过本院伦理委员会批准。获得所有被试或其监护人的知情同意。

1.2 研究方法

1.2.1 入组流程及评估工具 ①患者组：临床诊断为双相障碍Ⅰ型的患者，入组时由培训过的精神科研究生采用四川大学李涛等（2007）翻译的DSM-IV临床定式检查（structured clinical inter⁃view for DSM-IV axis I disorders,research version for patients，SCID-I/P）中文版对所有患者进行定式精神检查以进一步确诊。②对照组：自行填写精神障碍一般健康问卷（general health question⁃naire，GHQ）和症状自评量表，后者又称90项症状

清单（symptom checklist-90，SCL-90），GHQ各条目平均分≤2分且SCL-90的总症状指数≤2为初筛合格，合格者再由精神科医师采用SCID进行访谈和家族史调查。

1.2.2 临床评估及资料收集 采用自制问卷收集社会人口学资料，以及患者发病年龄、病程（首次发病到入组时时间）、发作次数、用药情况等。采用HAMD-17和YMRS评估患者的抑郁和躁狂症状。

1.2.3 认知功能评估 所有受试者在安静环境中进行如下认知功能检查：①数字符号测验；②数字广度测验；③视觉图形再生测验（共a、b、c1和c2四个图形）；④连线测验（trail making test，TMT）A和B；⑤言语流畅性测验（1 min内说出的动物数）；⑥威斯康星卡片分类测验（Wisconsin card sorting test-modified，WCST）；⑦汉诺塔测验（tower of Ha⁃noi，TOH）。其中数字符号、连线测验主要评估注意力与处理速度，数字广度、视觉图形再生测验主要评估工作记忆，汉诺塔及WCST评估执行功能[4]。

1.3 统计学方法使用SPSS 16.0分析数据。认知功能成绩均采用原始粗分进行分析。早发组、晚发组的认知功能分别与相应对照组比较，根据数据是否符合正态分布而分别采用独立样本t检验和Mann-Whitney U检验，前者可计算效应量（ef⁃fect size，ES）以反映组间差异的大小。早发组和晚发组间认知功能比较采用协方差分析（正态分布数据）或Mann-Whitney U检验（非正态分布数据），将年龄、受教育年限和病程作为协变量。检验水准α为0.05，双侧检验。

2 结果

2.1 患者组与对照组的一般资料早发组与相应对照组1的年龄（t=-0.16，P=0.87）、性别（χ2＜0.01，P= 1.00）和受教育年限（t=-1.45，P=0.15）差异均无统计学意义，晚发组与对照组2的年龄（t=0.17，P= 0.87）、性别（χ2=2.40，P=0.12）、受教育年限（t=-0.33，P=0.74）也无统计学差异。与晚发组比较，早发组的病程更短（Z=4.55，P＜0.05），但发作次数的差异无统计学意义（Z=0.09，P=0.46），受教育年限（t=0.36，P=0.72）和性别（χ2＜0.01，P=0.97）也无统计学差异。见表1。

2.2 早发组与对照组1的认知功能与对照组1比较，早发组的14个认知指标成绩较差：数字符号（t=-4.10，P＜0.01，ES=0.39），TMT-A时间（t=6.21，P＜0.01，ES=0.54）和TMT-B时间（t=6.00，P＜0.01，ES=0.53）；数字广度顺背（t=-2.78，P＜0.01，ES= 0.28）以及图形再生c1（Z=-2.74，P＜0.01）和c2（Z=-2.45，P=0.01）；言语流畅性（t=-4.48，P＜0.01，ES=0.42）；WCST分类数（Z=-3.68，P＜0.01）、总错误数（Z=-3.82，P＜0.01）和持续错误数（Z=-5.08，P＜0.01），TOH总分（t=-2.30，P=0.02，ES=0.23）、完成任务数（t=-2.34，P=0.02，ES=0.24）、计划时间（t=2.87，P＜0.01，ES=0.29）和执行时间（t=5.68，P＜0.01，ES=0.51）。见表2。

2.3 晚发组与对照组2的认知功能与对照组2相比，晚发组9个认知指标成绩较差：TMT-A时间（t=2.66，P=0.01，ES=0.39）；数字广度顺背（t=2.12，P=0.04，ES=0.32），图形再生 c1（Z=-2.18，P= 0.01）、c2（Z=-2.65，P＜0.01）与总分（t=-2.43，P= 0.01，ES=0.36）；WCST的总错误数（Z=-2.16，P= 0.01）和持续错误数（Z=-2.97，P＜0.01），TOH总分（t=-4.15，P＜0.01，ES=0.55）和 完 成 任 务 数（t=-4.16，P＜0.01，ES=0.55）。见表2。

表1 患者组与对照组社会人口学资料与临床特征（±s）

表1 患者组与对照组社会人口学资料与临床特征（±s）

1）与晚发组比较，经秩和检验，P＜0.01

组别早发组对照组1晚发组对照组2发作次数3.04±1.63 -3.13±1.81 -n 94 94 41 41年龄23.36±6.67 23.51±5.81 42.19±10.07 41.83±9.35受教育年限10.94±2.63 11.57±3.28 10.73±4.01 11.00±3.36病程58.92±71.351)-80.21±86.04 -

表2 患者组与对照组认知功能（±s）

表2 患者组与对照组认知功能（±s）

1）与相应对照组比较，经独立样本t检验，P＜0.01；2）与相应对照组比较，经独立样本t检验，P＜0.05；3）与相应对照组比较，经Mann-WhitneyU检验，P＜0.01；4）与相应对照组比较，经Mann-WhitneyU检验，P＜0.05

注意/处理速度工作记忆组别n早发组对照组1晚发组对照组2 94 94 41 41数字符号49.91±12.081)57.01±11.65 44.37±11.37 48.07±11.71 TMT-A时间（s）50.04±17.161)36.89±11.11 59.82±24.302)47.49±17.11 TMT-B时间（s）78.52±30.391)56.19±19.19 85.14±26.25 79.37±34.34数字广度（顺背）7.71±1.361)8.24±1.26 7.66±0.992)7.12±1.28数字广度（倒背）5.06±1.31 5.36±1.72 4.49±1.25 4.83±1.33数字广度总分12.76±2.28 13.51±2.89 12.15±1.90 11.95±2.30图形再生c1 1.95±0.943)2.27±0.91 1.83±0.974)2.27±0.78图形再生c2 1.35±1.214)1.79±1.19 0.80±1.103)1.49±1.23图形再生总分9.93±2.54 10.71±3.04 8.56±3.082)10.05±2.42执行功能组别 言语流畅性早发组对照组1晚发组对照组2 15.77±4.461)19.25±6.06 16.05±3.94 17.34±4.34 WCST分类数3.98±1.583)4.66±1.76 3.17±2.10 4.02±1.67 WCST总错误数18.38±8.793)13.89±9.29 23.39±13.204)17.10±8.93 WCST持续错误数7.44±5.693)4.03±4.16 11.15±6.203)10.83±4.92 TOH总分50.73±14.582)55.01±10.67 48.22±13.811)58.73±8.51 TOH完成任务数8.60±2.442)9.33±1.80 8.22±2.261)9.98±1.48 TOH计划时间（s）6.00±3.731)4.48±2.53 6.52±2.70 5.74±2.89 TOH执行时间（s）21.58±7.031)15.68±5.18 21.86±7.63 20.49±5.54

2.4 早发组与晚发组的认知功能早发组与晚发组在TMT-B时间、图形再生总分、言语流畅性、WCST总错误数、TOH所有4个指标的差异均无统计学意义（P＞0.05）。早发组仅数字符号（F=8.05，P＜0.01）、TMT-A时间（F=7.18，P＜0.01）、数字广度倒背（F=7.45，P＜0.01）以及图形再生c2（Z=-2.69，P＜0.01）、WCST分类数（Z=-2.01，P=0.02）和持续错误数（Z=-2.38，P=0.01）成绩较晚发组好。

3 讨论

早期对于早发和晚发双相障碍的界定很粗略[1,5]。但近年绝大多数对于该疾病发病年龄分布特点的研究结果已基本一致[6-7]，Geoffroy等[1]进行综合分析后认为可以21岁和34岁为两个分水岭划分早发组、中间组和晚发组。早发组的界定已被用于不少遗传研究并有阳性发现[8]。本研究采用上述的分组方法，但仅仅选择处于两极的早发和晚发患者，以便更好地分析发病年龄对双相障碍认知损害的影响，也完全避免了回顾性偏倚对分组可能的影响。

本研究结果表明，无论是早发患者，还是晚发患者，均在疾病稳定期仍存在认知功能损害，涉及注意与处理速度、记忆（工作记忆）、言语流畅性和执行功能等多个维度。这与目前大量研究显示的双相障碍患者在稳定期仍有广泛的认知功能损害相一致[9]。但目前对于双相障碍认知损害进一步的分层研究仍远远不够。发病年龄对双相障碍的影响一直是临床医生和研究者感兴趣的焦点。

本研究结果表明，与年龄、性别和受教育年限大致匹配的正常对照组比较，早发双相障碍患者在所有认知测试中均表现功能受损，具体为：数字符号得分较低，TMT-A时间和TMT-B时间延长，这主要反映患者注意和处理速度的损害；数字广度顺背以及图形再生c1和c2（图形难度增加）得分低，主要反映工作记忆（学习记忆和视觉记忆）的损害，尤其是记忆难度增加时；1 min内说出的动物数明显少于对照，反映其言语流畅性差；WC⁃ST和TOH的所有成绩都较差，提示执行功能受损广泛。其中言语流畅性、TMT-A时间、TMT-B时间和TOH执行时间的效应量均大于0.4，提示早发患者的言语流畅性、注意/处理速度和执行功能受损明显。早发双相障碍的认知研究目前仍很少。Lera-Miguel等[10-11]对青少年双相障碍的研究显示，患者稳定期的注意、处理速度、言语视觉记忆、工作记忆、执行功能和视觉运动均受损，2年治疗

后随访，仅处理速度和视觉运动功能恢复，其他认知损害仍存在。Udal等[12-13]的研究则表明早发双相障碍稳定期的记忆和执行功能受损。上述两个研究与本研究对早发双相障碍的界定基本一致，也均显示此类患者的认知损害涉及注意、记忆和执行功能等多个维度。

此外，本研究结果表明，晚发双相障碍的数字广度顺背、视觉图形再生的c1、c2和总分、TMT-A时间、WCST总错误数、持续错误数以及TOH总分、完成任务数等9个指标较相应正常对照差。其认知有损害的指标少于早发组。早发组受损的数字符号、TMT-B在晚发组未见损害，晚发组仅TMT-A时间受损较明显（效应量近0.4），而早发组TMT-A时间和TMT-B时间受损效应量均大于0.5，提示晚发双相障碍的注意力与处理速度受损范围较小，严重程度较轻。本研究中WCST和TOH均检测执行功能，但具体反映的执行功能有所不同。早发组的上述两个测验所有指标均受损，而晚发组仅部分指标受损，提示早发组执行功能损害范围可能更广。此外，晚发组患者的言语流畅性未受损，但早发组受损。综上，本研究结果提示早发和晚发双相障碍的认知损害特点不同，前者损害可能更广泛更严重。可能的例外是早发组的视觉记忆测验中仅仅图形较难的两个图记忆略受损，而晚发组的这两个指标和总分均受损，提示晚发组的视觉记忆受损可能更严重。

目前尚未见与本研究类似分组的晚发双相障碍认知损害研究，有的研究将对象限定为40或50岁后起病的晚发双相障碍且年龄大于60岁[5]，故研究结果难以与本研究中平均年龄仅40岁左右的晚发组进行比较。也尚未见与本研究类似分组的早发和晚发双相障碍的认知功能比较。Schouws等[14]按发病年龄40岁划分早发和晚发双相障碍，研究结果认为晚发患者的精神运动和灵活性差于早发患者。这与本研究结果似乎并不一致。但此研究中被试均大于60岁，早发患者的病程明显长于晚发患者，而在本研究中早发患者病程短于晚发患者。不排除晚发患者在晚年认知功能下降更快。沈辉等[15]未发现发病年龄与双相障碍认知功能相关，这也可能是因为发病年龄与认知功能的关系并非线性，按发病年龄划分的亚组病因机制和认知损害特点才可能不同。

本研究中早发组比晚发组的平均年龄小19岁，而认知功能一般随着年龄增加而逐渐下降[16]。理论上早发组的所有认知功能均应较晚发组好，但早发组在TMT-B时间、图形再生总分、言语流畅性、WCST总错误数、TOH所有4个指标的成绩并不优于晚发组。这与早发组TMT-B时间、言语流畅性和全部执行功能指标等方面更广泛更严重的损害特点一致，从另一个角度再次验证前述二者认知损害存在差异。早发组的病程短于晚发组，但两组发作次数无差异，提示早发组和晚发组的疾病进程不同，在发作次数相当的情况下早发组的认知损害更严重。两组的认知检测方法相同，受教育年限和性别构成无差异，评估时均处于稳定期，提示他们认知损害的差异并非上述因素所致，更可能是与二者病因机制不同有关。Priebe等[8]的研究显示，仅仅在早发双相障碍患者组发现拷贝数变异明显高于正常对照组，但晚发患者中却未见此异常，提示早发和晚发双相障碍的病因机制不同。但本研究中早发和晚发双相障碍患者的年龄相差较大，故结果宜谨慎解释。本研究结果仍需要其他研究进一步验证。

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The cognitive impairments of euthymic patients with early-onset or late-onset bipolarⅠ disorder

.YANGChanjuan,ZHOU Ting,LAO Guohui,LI Xuan,LIN Yin,GUAN Lijie,DENG Wenhao,CAO Liping.The Brain Hospital of Guangzhou,Guangzhou 510370,China.Tel:020-81894502.

ObjectiveTo explore the characteristics of cognitive impairments in euthymic patients with early-on⁃set or late-onset bipolar I disorder(BD-I).MethodsNinety-four with onset age less than 21(early onset group),41 eu⁃thymic patients with onset age above 35(late onset group)and 135 normal controls with matched education and age were enrolled.Seven classical neuropsychological tests were used to assess attention,processing speed,working memory and executive functions.ResultsThe early-onset group was significantly worse than its corresponding normal controls in 14 indexes of all tests,including digital symbol,digital span,visual graphic reproduction(c1 and c2),time of TMT-A and TMT-B,verbal fluency,number of sorting,error and preserved error in WCST,as well as total score,completed missions, planning time and executing time in TOH(P＜0.05).Moreover the effect size of difference were more than 0.4 in verbal fluency,time of TMT-A and TMT-B,and executing time in TOH.Compared with its matched control group,the late-on⁃set group was significantly impaired in 9 indexes,including digital span,visual graphic reproduction(c1,c2 and total), time of TMT-A,number of error and preserved error in WCST,as well as total score and completed missions in TOH(P＜

Bipolar I Disorder Early-onset Late-onset Euthymic Cognition

R749.4

A

2014-08-12）

（责任编辑:肖雅妮）

10.3936/j.issn.1002-0152.2015.02.003

☆ 广州市医学科研基金项目（编号：2012A011092）

* 广州市脑科医院（广州 510370）

△ 广州市番禺区中心医院

0.05),merely two indexes of TOH with effect size more than 0.4,while the late-onset group was no significantly impaired in digital symbol,TMT-B and verbal fluency.Conclusions There are significant cognitive impairments in euthymic BD-I patients with no matter early-onset or late-onset.But it seems that the cognitive impairments in early-onset bipo⁃lar disorder are more extensive and serious.