短暂性脑缺血发作及轻型卒中患者认知功能下降的随访研究

杨洁区腾飞解龙昌殷建瑞蒲蜀湘杨新光何毅华姚海燕高聪

·论 著·

短暂性脑缺血发作及轻型卒中患者认知功能下降的随访研究

杨洁*区腾飞△解龙昌*殷建瑞*蒲蜀湘*杨新光*何毅华*姚海燕*高聪*

目的既往的研究对短暂性脑缺血发作(transient ischemic attack,TIA)及轻型卒中后的认知功能障碍的关注较少。我们将对此类患者发生认知功能障碍的危险因素进行探讨。方法我们筛选了2012年7月至12月期间，连续住院的TIA及轻型卒中患者。于发病后第3个月及第18个月各进行一次认知功能评估，截止至2014年3月31日。结果共209例TIA及轻型卒中患者入组。其中，共24例(11.5%)出现了认知功能显著下降。Logistic回归分析，结果显示：受教育年限（比数比OR=0.869，P=0.021），心房纤颤（OR=5.950,P=0.001）、多发性腔隙性脑梗死（OR=5.179，P=0.020）是TIA/轻型卒中患者中远期认知功能下降的独立危险因素。结论对于TIA/轻型卒中的患者有必要对其认知功能进行随访，对于有心房纤颤及颅内多发性腔隙性脑梗死的患者应关注其认知功能变化，加强随访，必要时尽早给予干预治疗措施，以减少其发生认知功能下降的风险。

短暂性脑缺血发作 轻型卒中 认知功能下降

TIA和轻型卒中症状持续较短,并且往往仅对其进行卒中的二级预防。但是，Coutts等[1]的研究结果显示，约有15%的TIA/轻型卒中患者在发病90 d时仍有肢体功能残障。另外，Fens等[2]的研究显示，与对照组的心绞痛患者相比较，TIA/轻型卒中患者出现自我察觉的认知及交流障碍的比例明显升高。TIA/轻型卒中患者急性期后遗留的神经及认知功能障碍在远期可能会导致患者生存质量及社会能力降低。本研究针对TIA/轻型卒中患者

的中远期认知功能损伤进行观察，以探索其危险因素。

1 材料与方法

1.1 研究对象广州医科大学附属第二医院及佛山市第二人民医院神经内科2012年7月至2012年12月连续入院的、确诊为TIA或轻型卒中的患者，共214例，其中男125例，女89例，平均年龄（67.1± 11.7）岁。

入选标准：①年龄≥18岁；②临床诊断为轻型缺血性卒中或TIA。卒中按照世界卫生组织（World Health Organization，WHO）定义[3]，指突发的局灶性或全面性神经功能缺损的临床征象，持续时间超过24 h。轻型卒中为入院后首次美国国立卫生院卒中评分（NIH stroke scale,NIHSS）≤3[4]；③脑血管事件发生的时间距就诊日期在14 d内；④获得患者本人或者合法监护人知情同意，并签字。TIA诊断标准采用NIH在1990年制定的脑血管病分类III中的定义：由于局部脑或视网膜缺血引起的短暂性神经功能缺损发作，典型临床症状持续不超过24 h[5]。排除标准：①无症状及体征的静止性脑梗死；②非脑血管病事件；③发病至就诊的时间超过14 d；④拒绝参与登记调查者。

1.2 研究方法登记患者的一般情况（人口学特征）、既往史（高血压、高甘油三酯血症、糖尿病、心脏病等）、个人生活方式（吸烟、饮酒习惯）、辅助检查（空腹血糖、血脂、颈动脉及颅内动脉狭窄的测量、颅内新鲜病灶的记录）。详细的危险因素定义如下：高血压（安静状况下收缩压≥140 mm Hg和/或舒张压≥90 mm Hg），高甘油三酯血症（空腹甘油三脂≥6.0 mmol/L或使用降脂药），糖尿病（空腹血糖≥7.0 mmol/L,或随机血糖≥11.1 mmol/L），缺血性心脏病（心肌梗死，或心绞痛，或冠脉成形术，或冠脉搭桥术），心房纤颤（入院前或后至少一次心电图提示），吸烟（既往），饮酒（既往），颈动脉狭窄（颈动脉彩超测量，≥50%狭窄），颅内动脉狭窄（磁共振血管成像测量，≥50%狭窄）。

其他结构影像学指标采集使用磁共振（mag⁃netic resonance imaging，MRI）T1权，MRI-T2加权及磁共振成像液体衰减反转恢复序列扫描结果，未做MRI的患者，使用X线断层扫描（computed to⁃mography,CT）结果进行评估。观察指标包括：脑白质病变（white matter changes,WMC）[6]：0：无;1：散在斑片状;2：部分融合;3：大面积融合。额叶萎缩（frontal atrophy,FA）[7]：0：无；1：轻-中度；2：重度。内侧颞叶萎缩（medial temporal atrophy,MTA）[8]：0：无；1：轻度；2：中度；3：重度MTA；4：极重度。陈旧性腔隙性脑梗死[9]：记录其部位及个数，≥4个定义为多发腔隙性脑梗死。

患者发病后3个月、18个月分别进行认知功能评分，包括使用简易智能状态检查量表（mini-mental state examimation,MMSE）评价患者认知状况，使用老年抑郁量表（geriatric depression scale,GDS）评价患者抑郁状态。终点事件：18个月的MMSE评分较3个月下降≥3分，定义为认知功能明显下降。随访终点为2014年3月31日。

1.3 统计学方法应用SPSS13.0进行数据处理。先应用卡方检验，t检验进行单因素分析。部分半定量因素分组后按定性因素进行分析，包括：①WMC：轻度及以下（0～1），中重度（2～3）；②MTA：轻度及以下（0～1），中重度（2～4）。将有意义的单因素分析结果引入多因素Logistic回归分析，以比数比（odds ratio,OR）值及95%可信限(confidence interval,95%CI）估计各因素的危险度。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 TIA/轻型卒中后中长期认知功能下降的比例共有209例完成两次随访评估，其中TIA41例，轻型卒中168例。另有5例失访（2例搬离原居住地，3例拒绝参与18个月随访）。结果显示：24例（11.5%）在发病后18个月后认知功能明显下降。

2.2 单因素分析结果提示年龄、受教育年限、心房纤颤、中重度WMC、多发腔隙性脑梗死为TIA/轻型卒中患者中远期认知功能下降的影响因素。（见表1）。

2.3 Logistic回归分析上述单因素分析中的有意义的因素分别引入Logistic回归分析，结果显示：受教育水平低、心房纤颤、颅内多发腔隙性梗死灶是TIA/轻型卒中患者中远期认知功能下降的独立

危险因素（见表2）。

3 讨论

TIA及轻型卒中既往被认为预后相对良好，但近年来关于TIA后认知功能障碍的研究逐渐受到重视。新近的一个综述性研究提示，TIA/轻型卒中后发生认知功能损伤的比例为5%～70%[11]。而我们的研究结果提示国人的发病比例（11.5%）与西方人群接近。

表1 TIA/轻型卒中患者中长期认知功能下降的单因素分析

表2 TIA/轻型卒中患者中长期认知功能下降的多因素分析(Logistic回归)

受教育水平是认知功能的保护性因素。较高的受教育水平可以增加大脑的认知储备，从而延缓痴呆性疾病的发生。可能的机制为，可以增加颞顶叶这一特定区域的脑血流量，而这一区域的血流减少往往和痴呆类疾病相关[12]。这一结果提示，受教育水平作为可控的因素，是除了药物干预外可以向患者推荐的预防方法。

心房纤颤是TIA/轻型卒中患者认知功能下降

的危险因素。既往的研究也提示心房纤颤是多种严重认知功能障碍的危险因素[13]其可能的机制为：①增加脑内产生多发病灶的机会；②心房纤颤及其可能导致的心力衰竭均造成慢性脑部低灌注；③心房纤颤可以增加血液中炎症介质，包括敏感性C-反应蛋白及白介素-6，而这些炎症介质与认知功能下降有较强的相关性[13]。在TIA/轻型卒中患者中，尽管局灶性神经损害可得到恢复或者仅有轻微症状,但存在急性期及远期的认知功能损害,慢性低灌注被认为是其重要原因。

腔隙性脑梗死和脑部白质病变均为脑部小血管病变的重要表现形式。高血压、糖尿病、颈部血管狭窄等是导致脑部产生腔隙性梗死的危险因素。腔隙性脑梗死可以导致认知功能下降，主要是因为其切断了额叶-皮层下神经回路的传导，而此通路是维持正常认知功能的重要解剖学结构[15]。而且前瞻性的研究也表明，新发的腔隙性梗死能导致进一步的认知功能下降[16]。而我们的研究也提示，腔隙性脑梗死的数量增多也是导致认知功能下降的重要因素。这一结果也提示：TIA/轻型卒中患者如果有多发性陈旧的腔隙性脑梗死，就可能出现远期认知功能的下降，因此需要严格控制此类患者的危险因素。

综上，对于TIA/轻型卒中的患者有必要对其认知功能进行评估，对于有心房纤颤及颅内多发性腔隙性梗死灶的患者应加强认知功能随访，控制危险因素，尽可能减少其发生认知功能降低的风险。

[1]Coutts SB,Modi J,Patel SK,et al.What causes disability after transient ischemic attack and minor stroke?:Results from the CT and MRI in the Triage of TIA and minor Cerebrovascular Events to Identify High Risk Patients(CATCH)Study[J].Stroke. 2012,43(11):3018-3022.

[2]Fens M,van Heugten CM,Beusmans GH,et al.Not as tran⁃sient:patients with transient ischaemic attack or minor stroke experience cognitive and communication problems;an explorato⁃ry study[J].Eur J Gen Pract，2013,19(1):11-16.

[3]The World Health Organization MONICA Project(monitoring trends and determinants in cardiovascular disease):a major in⁃ternational collaboration.WHO MONICA Project Principal In⁃ vestigators[J].J Clin Epidemiol，1988,41(2):105-114.

[4]Pendlebury ST,Wadling S,Silver LE,et al.Transient cognitive impairment in TIA and minor stroke[J].Stroke.2011,42(11): 3116-3121.

[5]Special report from the National Institute of Neurological Disor⁃ders and Stroke.Classification of cerebrovascular diseases III [J].Stroke，1990,21(4):637-676.

[6]Xiong Y,Yang J,Wong A,et al.Operational definitions im⁃prove reliability of the age-related white matter changes scale [J].Eur J Neurol，2011,18(5):744-749.

[7]Victoroff J,Mack W J,Grafton ST,et al.A method to improve interrater reliability of visual inspection of brain MRI scans in dementia[J].Neurology，1994,44(12):2267-2276.

[8]Scheltens P,Leys D,Barkhof F,et al.Atrophy of medial tempo⁃ral lobes on MRI in"probable"Alzheimer's disease and normal ageing:diagnostic value and neuropsychological correlates[J].J Neurol Neurosurg Psychiatry，1992,55(10):967-972.

[9]Potter GM,Marlborough FJ,Wardlaw JM.Wide variation in def⁃inition,detection,and description of lacunar lesions on imaging [J].Stroke，2011,42(2):359-366.

[10]Pendlebury ST,Wadling S,Silver LE,et al.Transient cognitive impairment in TIA and minor stroke[J].Stroke，2011,42(11): 3116-3121.

[11]Moran GM,Fletcher B,Feltham MG,et al.Fatigue,psychologi⁃cal and cognitive impairment following transient ischaemic at⁃tack and minor stroke:a systematic review[J].Eur J Neurol，2014.

[12]Stern Y.Cognitive reserve in ageing and Alzheimer's disease[J]. Lancet Neurol，2012,11(11):1006-1012.

[13]Bunch TJ,Weiss JP,Crandall BG,et al.Atrial fibrillation is in⁃dependently associated with senile,vascular,and Alzheimer's dementia[J].Heart Rhythm，2010,7(4):433-437.

[14]Klijn CJ,Kappelle LJ,Tulleken CA,et al.Symptomatic carotid artery occlusion.A reappraisal of hemodynamic factors[J]. Stroke，1997,28(10):2084-2093.

[15]Roman GC,Erkinjuntti T,Wallin A,et al.Subcortical isch⁃aemic vasculardementia[J].LancetNeurol， 2002,1(7): 426-436.

[16]Jokinen H,Gouw AA,Madureira S,et al.Incident lacunes influ⁃ence cognitive decline:the LADIS study[J].Neurology，2011, 76(22):1872-1878.

[17]Grau-Olivares M,Arboix A.Mild cognitive impairment in stroke patients with ischemic cerebral small-vessel disease:a forerunner of vascular dementia?[J].Expert Rev Neurother，2009,9(8):1201-1217.

The follow-up study of mid-term cognitive decline among Chinese TIA/minor stroke cases.

YANG Jie,OUTengfei,XIE Longchang,YIN Jianrui,PU Shuxiang,YANG Xin'guang,HE Yihua,YAO Haiyan,GAO Cong.Department of Neurology,the Second Affiliated Hospital of Guangzhou Medical University,Guangzhou 510260,China.Tel: 020-34153276.

ObjetiveThe present study was aimed to explore the risk factors of mid-term cognitive decline in pa⁃tients with indexed TIA/minor stroke(NIHSS≤3)in a Chinese hospital-based cohort.MethodsWe recruited all consec⁃utive Chinese TIA/minor stroke patients from July to December in 2012 and followed them up in stroke clinics at 3 and 18 months after indexed TIA/minor stroke.The outcome was defined as significantly cognitive decline at 18 months com⁃pared with that at 3 months.ResultsA total of 209 consecutive Chinese TIA/minor stroke cases completed their fol⁃low-up investigation.Among them,24(11.5%)exhibited significantly cognitive decline.The independent risk factors of cognitive decline post TIA/minor stroke were education years(OR=0.869，P=0.021),atrial fibrillation(OR=5.950,P= 0.001)and multiple silent lacunar infarcts(OR=5.179，P=0.020).ConclusionIt is necessary to evaluate the cognition among TIA/minor stroke cases and a close follow-up is required for patients with atrial fibrillation and multiple silent la⁃cunar infarcts frequently in order to decrease the risk of cognitive decline post TIA/minor stroke.

Transient ischemic attack Minor stroke Cognitive decline

R743.3

A

2014-07-17）

（责任编辑:李立）

10.3936/j.issn.1002-0152.2015.02.007

☆ 广州医科大学博士启动基金（编号：2012C84）

* 广州医科大学附属第二医院神经内科（广州510260）

△ 佛山市第二人民医院神经内科