基于“心理痛苦”理论的眶额皮质介导抑郁症自杀机制*

李欢欢 谢蔚臻 李永娜

(中国人民大学心理学系,北京 100872)

1 引言

自杀因其难以预测,已成为国际公共卫生领域的重大挑战。到2020年,自杀造成的负担将上升为全世界疾病总负担的2.4%(WHO,2010)。对自杀现象开展系统深入的研究愈显迫切和必要。

调查数据显示,16%的人在一生中某个时候可能罹患抑郁(Nordentoft,Mortensen,&Pedersen,2011),为什么同样是体验到抑郁,一些个体会发展出自杀行为,而另一些个体不会？这是心理健康或精神卫生研究需要回答的核心问题。自杀的心理痛苦理论指出,没有心理痛苦就没有自杀,自杀是个体为逃避难以忍受的心理痛苦而采取的唯一解决方式(Shneidman,1993)。当抑郁发作时,对强烈心理痛苦的高逃避动机趋向,可能是预测患者自杀行为的关键变量(Olie,Guillaume,Jaussent,Courtet,&Jollant,2010)。

新近研究显示,眶额皮质是参与安全和风险决策判断的关键脑区,当抑郁症患者表现出静息态下眶额皮质的过度激活时,其会出现对社会拒绝信号(痛苦)的过度反应,从而发生自杀行为(风险决策)的风险增高(Jollant et al.,2008)。此外,眶额皮质还参与回避惩罚条件的动机控制(Zald et al.,2014),提示它的显著激活可能同时介导了个体的痛苦高逃避动机过程。

近年来,Li等(2013)从行为学的角度,通过三维心理痛苦量表(Three-Dimensional Psychological Pain,TDPPS),情感激励延迟任务(Affective Incentive Delay Task,AID)和金钱激励延迟任务(Monetary Incentive Delay Task,MID),以大学生群体、有和无自杀史的抑郁症患者为研究对象,首次提出并验证了自杀的心理痛苦三因素模型,尤其是痛苦逃避动机对抑郁症自杀行为的预测作用。然后,采用情感激励延迟任务,结合ERP技术探索有自杀未遂史的抑郁症患者与痛苦逃避动机或痛苦体验相关的神经电生理指标。本文在对以往的系统研究进行综述,提出使用情感激励延迟任务,结合事件相关电位和功能性脑成像技术,建立基于心理痛苦理论的眶额皮质介导抑郁症自杀的神经病理模型的研究新思路。

2 心理痛苦、抑郁与自杀的关系

以往研究表明,绝大多数的自杀行为与抑郁相关,抑郁是自杀的风险近因。15%的重性抑郁症患者最终完成自杀(Nordentoft et al.,2011),而超过86%的重性抑郁症患者实施自杀行为是在抑郁发作期(Jeon,2012),抑郁症患者是高自杀风险的人群之一。然而,并非所有罹患抑郁(甚至重性抑郁症)的个体都会出现自杀,即单一的抑郁并不能有效地预测自杀。近期研究提示,抑郁发作时,难以忍受的心理痛苦(Psychological pain or mental pain)作为一种内在的心理特征,才是预测自杀企图或行为的关键变量(Olie et al.,2010)。心理痛苦可能是抑郁与自杀关系的重要中介(Pompili,2010)。

心理痛苦(Psychological Pain or Psychache)是指由于个体对多种负性情绪(包括内疚、绝望、恐惧和丧失感等)的内省体验(Holden,Mehta,Cunningham,&McLeod,2001)。Shneidman(1993)首次提出自杀的心理痛苦理论,强调没有心理痛苦,就没有自杀。自杀是个体为了逃避难以忍受的心理痛苦而采取的唯一解决手段。近10年来,关于这一理论的大量行为学证据逐渐积累：心理痛苦是自杀个体笔记中最常见的主观描述(Orbach,Mikulincer,Gilboa-Schechtman,&Sirota,2003);没有心理痛苦,就没有自杀,自杀并非个体的冲动行为,而是目标导向性行为,目的是摆脱难以忍受的心理痛苦(Mee,Bunney,Reist,Potkin,&Bunney,2006);慢性心理痛苦与自杀关系密切,可能是抑郁与自杀关系的关键中介变量(Mee et al.,2011);在非临床群体(大学生、罪犯和流浪人群)的横断面研究以及针对抑郁症患者的纵向研究中均发现,心理痛苦对自杀的预测力远高于抑郁和无望感(Troister&Holden,2010;Mills,Green,&Reddon,2005;Patterson,2010;Troister,Davis,Lowndes,&Holden,2013);尤其是在患者的抑郁发作期(Olie et al.,2010;Olié,Blasco-Fontecilla,&Courtet,2014)。

3 自杀的心理痛苦三因素模型：痛苦逃避对于抑郁症自杀行为的显著预测

值得注意的是,作为一种复杂、内省的情绪状态,心理痛苦并不是一种单一的主观体验,而应包含多维结构。依据Scherer(2005)的情绪加工模型,情绪应包含认知评价、生理症状、表达、心理感受和行动趋向5个要素。然而已有的测量工具多为单维结构,主要集中在评估个体心理痛苦的生理心理体验强度方面。以应用最广泛的Psychache量表(PAS;Holden et al.,2001)为例,就缺乏对于心理痛苦的认知成分(痛苦唤起的事件)和动机成分(逃避痛苦的行动趋向)等关键成分的考虑。与此相对应的是来自经验性研究的证据：无论是自杀个体的笔记或是临床访谈资料均强调,自杀是患者作为逃避“难以忍受”的心理痛苦状态的唯一解决方式。Mee等(2011)发展了适用于临床抑郁症患者的Mee-Bunney心理痛苦评估量表(Mee-Bunney Psychological Pain Scale,MBPPAS),在该量表的10个条目中有一条为“死亡是停止痛苦的唯一途径”,但在其信效度研究中并没有分析该条目对抑郁症患者自杀意念或自杀行为的预测力。此外,该研究发现,在重性抑郁患者中,MBPPAS高分组(≥32分)的自杀行为问卷(Suicidal Behavior Questionnaire,SBQ)得分显著高于MBPPAS低分组(<32分)。并且MBPPAS得分与SBQ得分呈显著正相关,提示重性抑郁患者MBPPAS的得分愈高,自杀未遂行为出现的频次越多。

基于上述描述,结合前人的自杀心理理论和文献回顾,Li等(2013)提出自杀的心理痛苦三因素模型,包括痛苦唤起、痛苦体验和痛苦逃避三个维度。痛苦唤起维度是指个体的心理痛苦认知成分,对既往负性生活事件或创伤经历的负性评价和加工,持续诱发心理痛苦;痛苦体验维度是指个体的心理痛苦的心理和生理成分;而痛苦逃避维度是个体心理痛苦的行动趋向,即个体有强烈的逃避心理痛苦的动机水平,而且自杀是个体选择的唯一解决方法。在重性抑郁症的临床样本(N=111,28名既往有自杀未遂史,83名既往无自杀未遂史)中考察三维心理痛苦量表对自杀意念和自杀行为的预测作用,并与应用最为广泛的PAS量表、Beck抑郁问卷(Beck Depression Inventory,BDI)对自杀的预测作用进行比较。结果显示：有自杀未遂史者的三维心理痛苦量表总分(t=–3.27,p=0.001)、痛苦逃避分数(t= –4.97,p<0.001)和痛苦体验(t= –2.18,p<0.05;Hedges’g=0.43)显著高于无自杀未遂史者。尽管有自杀未遂史的抑郁症患者中Psychache量表得分也显著高于无自杀未遂史者(t=–2.47,p<0.05),但其效应量(Hedges’g=0.43)显著小于三维心理痛苦量表(Hedges‘g=0.64)和痛苦逃避维度(Hedges‘g=0.98)。而 Beck抑郁问卷得分在两组抑郁症患者中无显著差异。逐步回归分析发现,与Psychache量表、Beck抑郁问卷、痛苦体验维度和痛苦唤醒维度相比,只有痛苦逃避维度得分能显著预测自杀行为(β=0.43,p<0.001)和最严重的自杀意念(β=0.71,p<0.001);痛苦逃避对当前自杀意念的预测力(β=0.38,p<0.001)也显著高于抑郁(β=0.22,p<0.05),而Psychache量表的得分对患者的自杀意念及自杀行为均无显著预测作用(Li et al.,2013)。上述结果说明：在抑郁症人群中,三维心理痛苦量表中的痛苦逃避维度得分对抑郁症自杀行为和最严重时的自杀意念水平的预测力最强,对当前自杀意念的预测力也显著优于抑郁和Psychache量表。此外,从痛苦逃避维度分数分布情况来看,有、无自杀未遂史的抑郁症患者在痛苦逃避维度得分重叠范围是3~15分,自杀未遂史组中46.43%的人得分在13~15分之间,而无自杀未遂史组中55.42%的得分在3~6分之间(图1)。提示在有过自杀尝试的抑郁症个体中,其痛苦逃避维度的得分位于较高水平;而既往无自杀尝试的个体,痛苦逃避得分处于较低水平。

图1 有自杀未遂史和无自杀未遂史的抑郁症患者中痛苦逃避维度分数分布(Li et al.,2013)

4 金钱激励延迟和情感激励延迟任务：分离痛苦逃避动机与痛苦体验过程

除量表评估外,是否有可能发展出适合探索痛苦逃避动机过程的认知实验范式,是进一步考察该过程中介导抑郁症自杀行为涉及的中枢神经环路的关键,也是后续研究关注的重点。目前对于心理痛苦的评估,除量表外,金钱激励延迟范式(Knutson,Bhanji,Cooney,Atlas,&Gotlib,2008)为探讨痛苦体验和痛苦逃避动机的神经机制提供了可能。该范式适用于临床抑郁症患者,结果具有较高的稳定性。在惩罚条件下,金钱激励延迟范式任务的期待阶段对应痛苦逃避的动机过程;反馈阶段对应痛苦体验过程。且该任务的各个阶段都具有特征性的ERP成分,包括的与动机有关的cue-P3和CNV、Targer-P3和FRN成分(Broyd et al.,2012),适用于探索情绪动机差异的脑电和功能性脑成像研究(图2)。

然而,对于情绪的动机研究而言,金钱激励延迟范式属于间接诱发的任务设计(Xie et al.,2014)。如果能在金钱激励延迟范式基础上开发情感激励延迟任务,将金钱刺激改为情绪图片,能够更加直接和准确地测量被试对不同情绪刺激的动机水平反应及神经基础。依据前期工作中我们已开发了情感激励延迟任务,任务设计上包括提示、期待(期待情绪刺激)、反应和反馈(经历情绪刺激)四个阶段(图3),符合情绪体验在时间上存在分离的理论(Chentsova-Dutton&Hanley,2010)。与金钱激励延迟任务类似,在情感激励延迟范式中,惩罚条件下,提示阶段对应的是痛苦唤醒阶段,期待阶段对应痛苦逃避的动机过程;反馈阶段则对应痛苦体验过程。之后,选取重性抑郁症患者(N=40)和匹配健康对照组(N=20)进行研究。病例组依据BDI得分,分为自杀意念高分组(n=27)和自杀意念低分组(n=13)。数据分析表明,与金钱激励延迟任务相比,三组被试在情感激励延迟任务中惩罚和积极条件下的反应时指标表现出显著的组间差异。自杀意念高分组在情感激励延迟任务惩罚条件下的反应时显著短于积极条件下的反应时,而自杀意念低分组和对照组的在积极条件下的反应时显著短于在惩罚条件下的反应时(Xie et al.,2013)。说明AID用于评估抑郁症患者的快感缺乏和逃避痛苦动机水平更为敏感。此外,三维心理痛苦量表中的痛苦逃避分量表、Beck自杀意念量表得分与情感激励延迟任务中惩罚条件与中性条件的反应时差值呈显著正相关。上述结果提示,与自杀意念低分组和健康对照组相比,自杀意念高分组的抑郁症患者有明显的逃避痛苦(惩罚)的行为趋向。今后的研究可采用情感激励延迟任务考察不同自杀风险水平的抑郁症患者在任务过程中脑电活动与眶额皮质神经环路的动态激活模式差异。

图2 正常人在动机阶段(逃避vs.趋向)和情绪体验阶段(积极Vs.消极)差异波Cue P3和LPP成分的波形(额区Fz点)(n=18)(资料来源：Broyd et al.,2012)注:Cue:提示阶段;Positive feedback：积极条件下的反馈阶段

图3 情感激励延迟任务和金钱激励延迟任务的实验流程图(Xie et al.,2013)注：cue:提示阶段;anticipation:期待阶段;Target:目标出现;Feedback:反馈阶段;MID task:金钱激励延迟任务;AID task:情感激励延迟任务;Reward condition:奖励条件;Punishment condition:惩罚条件;Neutral:中性条件

5 眶额皮质参与抑郁症患者自杀行为和心理痛苦的调控

在抑郁症患者自杀行为的研究当中,与决策、奖赏的动机调节相关的神经环路,前额叶及其关联脑区的结构和功能状态是以往研究关注的焦点(Jollant,Lawrence,Olié,Guillaume,&Courtet,2011)。静息态的研究表明,前额叶低激活的抑郁症个体,更容易表现出认知僵化、冲动性和决策缺陷的自杀行为(Audenaert et al.,2002;Goethals et al.,2005;Oquendo et al.,2003)。任务态的研究也支持了前额叶激活减低与自杀未遂之间的关系。近期有研究者发现,当用患者本人对于最近一次发生的自杀未遂经历的回忆来编写的自传体记忆脚本作为刺激时,与无自杀未遂经历的抑郁症患者相比,有自杀未遂经历的抑郁症患者前额叶激活显著降低,而其眶额皮质(Orbifrontal Cortex,OFC)和扣带前回(ACC)等脑区的激活显著增强(Reisch et al.,2010)。

5.1 前额叶参与决策和动机的控制过程,眶额皮质则参与风险和安全决策的选择

近年的研究尤其关注眶额皮质功能异常和决策紊乱与自杀行为之间的关系。眶额皮质与动机和奖赏敏感性,决策与行为监控(Kringelbach&Rolls,2004;Arnsten&Rubia,2012),以及与目标追求相关的认知以及动机过程有关,如通过整合以往知识经验与当前情境信息以引导行为的选择与策略(Gremel&Costa,2013)。与健康对照组相比,自杀未遂者在决策任务上得分显著降低;在执行决策判断任务时,自杀未遂者进行风险决策时其眶额皮质和枕叶皮质的激活显著增强,进行安全决策时眶额皮质的激活减低(Jollant et al.,2005)。提示眶额皮质功能异常使个体对于风险与安全决策的界限判断模糊,导致个体做出不利的行为选择,如自杀。与无自杀行为者相比,暴力自杀未遂者在决策任务中倾向选择那些具有即时奖励但实际上决策效果不利的选项(Bridge et al.,2012)。结合静息态下患者抑郁症状的严重性和右侧眶额皮质激活程度呈显著正相关(Eddington et al.,2009),有自杀未遂史的抑郁症患者对愤怒的面孔表情呈现出眶额皮质激活增强 (Jollant et al.,2008)的研究结果,可以推测,眶额皮质介导抑郁症的自杀行为可能是通过引发个体过度重视他人的拒绝信号以及对风险选择的重视不足来实现。随着他人的拒绝信号的累积,个体心理痛苦随之增加,从而更倾向于选择即时的激励,进而达到缓和痛苦的目的。

5.2 眶额皮质及其介导个体心理痛苦体验和痛苦高逃避动机的可能通路

从神经回路的角度看,眶额皮质有可能是介导痛苦体验以及痛苦逃避动机的关键部位。眶额皮质位于前额叶,其接受和发出的投射纤维分布相当广泛。简而言之,眶额皮质主要接受来自背侧丘脑、颞叶、中脑腹侧被盖区和杏仁核的直接神经传入,与前额叶其他区域也有着广泛的纤维联系,可处理来自边缘系统和奖赏环路神经系统的携带情绪或者认知信息,以及前额叶的决策信息;眶额皮质的传出纤维则到达扣带回、初级运动皮层、海马、颞叶、下丘脑外侧区和杏仁核,可对行为和生理反应施加影响(图4)。因此,眶额皮质是介导情绪反应的脑机制和控制复杂行为的脑机制之间的重要界面,通过感知情绪来指导个体的行为。

图4 眶额皮质调节注意、情绪、动机和行为监控的神经通路

眶额皮质与前额叶和边缘系统广泛的纤维联系可能是负性情绪信息引发逃避动机的重要神经基础。前额叶和边缘系统是情绪和奖赏环路的重要成分。任务态的研究发现,通过情绪图片或情境诱发健康个体的内疚、孤独感等体验(类似心理痛苦)或个体在回忆创伤事件呈现明显的心理痛苦时,其背外侧PFC、背内侧PFC和颞叶皮质激活程度出现降低,而眶额皮质和相关的皮层下结构(扣带前回、下丘脑和杏仁核)的激活显著增强(Olie et al.,2010;Reisch et al.,2010)。重性抑郁症患者在执行金钱激励延迟任务时,当患者表现出逃避惩罚反馈(即逃避痛苦)的行为特征时,眶额皮质和扣带前回均呈现高激活状态(Knutson et al.,2008)。提示眶额皮质和皮质下结构(扣带前回、杏仁核和下丘脑等)的过度激活是由于前额叶对其的调控能力减弱所致。已有研究表明,在目标导向(惩罚、奖励和中性条件)的工作记忆n-back任务中,左后内侧眶额皮质主要参与积极和消极情绪条件下的动机控制,右后内侧眶额皮质则主要参与了回避惩罚条件的动机控制,并有可能介导消极行为产生(Szatkowska,Szymańska,Marchewka,Soluch,&Rymarczyk,2011)。

抑郁症自杀行为的动机加工过程的脑神经机制目前仍属有待进一步研究的范畴。基于眶额皮质在动机和行为过程监控中的重要作用,可以推测,眶额皮质介导抑郁症自杀行为的这一调节过程可能通过两个主要的脑机制实现：(1)眶额皮质及包括扣带前回、下丘脑杏仁核在内的皮层下情绪相关脑系统可通过“自下而上”(buttom-up)的调节机制增强相应感觉皮层的神经活动,从而调节对于情绪刺激的感觉信息处理过程;(2)眶额皮质可能通过其与前额叶皮质等参与执行控制功能的相关脑区间的交互神经联系,影响个体“自上而下”(top-down)的对注意的有意调节,对决策判断产生重要影响(图4)。眶额皮质介导的动机相关神经环路的异常激活模式,与抑郁症患者的高痛苦体验和痛苦高逃避动机密切相关,是其自杀行为发生的重要神经基础。

6 研究展望

近年来,心理痛苦理论对自杀的预测力,从行为学到无创性脑功能成像的研究证据逐渐累积,使其成为自杀领域研究的一个重要科学问题。Li等(2013)从该理论的核心成分,痛苦逃避动机的角度切入,提出心理痛苦三因素模型,发现与抑郁、痛苦体验和痛苦唤醒相比,在重性抑郁患者群体中,痛苦逃避动机对自杀意念、尤其是自杀行为的预测力更强,这一发现丰富了自杀的心理痛苦理论模型。今后,可考虑在其他类型群体,如大学生群体、老年群体以及犯罪群体进行研究,以扩展心理痛苦三维模型的适用范围。此外,尽管抑郁症自杀的脑功能成像研究取得了相当的进展,但仍有一些主要问题有待进一步澄清,这也是后续研究关注的重点：

与脑功能成像研究相比,涉及抑郁症自杀这一领域空间分辨率较高的事件相关电位等技术手段的研究十分缺乏,因此该心理过程中脑连接路径分析缺乏必要的时间信息,不能真正体现动态加工过程。以往研究采用ERP技术和点刺激任务,发现重症抑郁患者对负性刺激(相比于中性刺激)呈现出更大幅度的N2和更小幅度的P3,同时他们在对积极刺激(相比于中性刺激)呈现出更小的N2幅度,表明了他们对负性刺激在大脑加工层面的偏向。近期一项针对抑郁并有自杀尝试的被试的ERP研究表明,曾有强烈自杀企图的被试比曾有轻度自杀企图的被试(根据DSM-IV标准),在经典的oddball任务上呈现出较弱的P3幅度(Jandl,Steyer,&Kaschka,2010),提示高自杀企图的被试可能具有特殊的认知神经加工过程。但是,对于P3成分的波幅在曾有自杀企图的被试身上到底是增加还是减弱,目前还存在争议。其中一个很重要的原因是不同研究采用不同的实验范式,并且大多都是借助经典的认知神经科学范式。缺乏与现有自杀心理理论相整合的针对性的实验范式。

本研究提出的心理痛苦三因素理论中,痛苦逃避是模型中的核心结构。如何测量该心理结构及其相关的神经电生理机制,需要适合的实验范式。结合前期研究结果,MID和AID范式可对痛苦逃避动机和痛苦体验过程进行分离,且适用于临床抑郁症患者,结果具有较高的稳定性。后续研究中,会重点关注高自杀风险的抑郁症个体中与痛苦逃避动机和痛苦体验密切相关的特征性ERP成分。首先,是提示阶段的cue-P3和CNV成分。如前人的研究所示,提示阶段的cue-P3和CNV成分反应了被试对刺激的期待和动机水平(Broyd et al.,2012)。AID任务包括了积极、消极和中性三种提示,不同自杀暴露风险组别之间的抑郁症被试,他们在对待不同情绪刺激的动机和期待水平时是否有差异？研究假设是：如果自杀风险高的被试存在高痛苦逃避动机倾向,该组被试在cue-P3和CNV成分上会存在相对特异的模式。其次,关注目标出现时的Target-P3成分。前人的研究发现,抑郁症患者存在快感缺失,即对积极刺激反应较差的表现(Smoskia,Rittenberg,&Dichter,2011)。因此,研究假设是自杀风险越高的抑郁症患者在获得积极情绪刺激激励的时候所激起的Target-P3成分应该越弱;由于他们存在逃避消极情绪刺激的动机较强,因此当他们获得能够避免消极情绪图片的激励的时候,所诱发target-P3成分波幅与健康对照组不存在显著差异,或者更高。最后,还关注反馈出现时的FRN成分。如前述,自杀意念较高的被试拥有更高的逃避消极情绪图片的动机,因此消极的图片反馈可能激发他们波幅更大的FRN成分。

已有的抑郁症自杀可能涉及的中枢神经基础主要来源于影像学和无创性脑功能成像(CT,MRI,SPECT,PET,fMRI,DTI)的结果(van Heeringen,Bijttebier,&Godfrin,2011)。研究发现,自杀个体的双侧额叶5-羟色胺2A受体(5-hydroxytryptamine2A receptor,5-HT 2A)结合区明显减少(Audenaert et al.,2002)。与无自杀史者相比,有自杀史的单相抑郁患者眶额皮质和左侧颞上回灰质密度降低(Aguilar et al.,2008),脑室周围白质密度增高约4.7~16.8倍(Ehrlich et al.,2005)。与无自杀企图者相比,有自杀企图的抑郁症患者存在前额叶(PFC)低激活状态。中央和外侧前额叶低灌注与言语流畅性表现呈显著正相关(Audenaert et al.,2002)、双内侧前额叶糖代谢率降低与冲动性表现显著负相关(Goethals et al.,2005),而执行功能缺陷与额叶代谢率减低和低灌注均显著正相关(Oquendo et al.,2003)。尽管上述研究发现前额叶、眶额皮质结构和功能异常可能与抑郁症自杀行为有着密切的关系,但这些研究往往着重于有自杀未遂史个体的单一认知功能损害与脑区的功能关联,因而不同研究不便比较,结果也存在较大差异。此外,对曾有自杀未遂史个体的全脑功能静息态研究因其研究方法的限制,缺乏与有效的自杀心理理论的多层次、多水平整合,无法得到明确有针对性的心理机制的解释。在研究手段上,单一的基于血氧水平依赖(BOLD)信号的功能磁共振成像手段时间分辨率较低,也不能满足神经网络动态变化研究需要。

今后,在自杀心理痛苦三维模型指导下,运用多模态的功能影像方法进行研究,有可能在自杀心理过程中神经网络动态变化上取得突破。采用AID任务,结合ERP和功能性磁共振技术,探索有自杀未遂史的抑郁症患者在痛苦逃避动机阶段的特征性脑区激活模式和时间窗,尤其是与健康对照组在眶额皮质及其关联脑区(PFC、ACC、杏仁核和下丘脑等)的脑区激活及功能连接差异,通过动态因果模型(dynamic causal modeling,DCM)整合时间和空间数据信息,探索心理痛苦体验和痛苦逃避动机过程中,眶额皮质与关联脑区介导抑郁症自杀行为的多时段追踪和空间交互作用模式是今后研究的重点。发展与“心理痛苦理论”相关的眶额皮质脑功能病理模型不仅可以丰富和发展动机调节异常介导抑郁症自杀行为的理论假说,也可能为自杀的早期预测及生物学干预提供宝贵的资料。

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