替吉奥联合奥沙利铂或奈达铂同步放疗治疗局部进展期食管鳞癌的临床观察

仇建波 卢央芳 陆意 黄闽杰 张占春

替吉奥联合奥沙利铂或奈达铂同步放疗治疗局部进展期食管鳞癌的临床观察

仇建波 卢央芳 陆意 黄闽杰 张占春

目的比较替吉奥联合奥沙利铂（OXA）或奈达铂（NDP）同步放疗治疗局部进展期食管鳞癌的临床疗效和相关不良反应。方法选择局部进展期食管鳞癌患者72例，随机分为观察组（38例）和对照组（34例），两组均采用同步放化疗。观察组采用替吉奥联合OXA治疗，OXA剂量为130mg/m2，静脉滴注，d1，替吉奥40mg/m2，早晚各1次口服，d1～14。对照组采用NDP，剂量为80mg/m2，静脉滴注，d1，其余治疗方法同观察组。两组患者放、化疗同时开始，3周为1个疗程，共化疗2个疗程。比较两组患者治疗后的临床疗效、生存期及不良反应情况。结果观察组和对照组近期总有效率分别为81．6%和82．4%，两组比较无统计学差异（P＞0．05）；观察组和对照组患者1、2、3年生存率分别为86．8%、57．9%、28．9%和85．3%、55．9%、29．4%，两组比较均无统计学差异（均P＞0．05）。观察组患者外周神经毒性反应发生率高于对照组（P＜0．05）；而在骨髓抑制、放射性食管炎及放射性肺炎等其他方面的不良反应发生率均类似于对照组，两组比较均无统计学差异（均P＞0．05）。 结论 在局部进展期食管癌同步放化疗中，替吉奥联合OXA方案与替吉奥联合NDP方案患者的近期有效率与远期生存率相当，有效性和耐受性都较好，值得进一步前瞻性探索。

食管鳞癌 同步放化疗 替吉奥 奥沙利铂 奈达铂

同步放化疗已成为非手术治疗局部进展期食管癌的标准治疗模式，美国国立综合癌症网络（NCCN）推荐顺铂（DDP）联合氟尿嘧啶（5-Fu）为局部进展期食管癌同步放化疗的标准方案，但临床实践证明这种同步放化疗模式仍存在较大局限性和改进空间。随着新的化疗药物不断出现，食管癌同步化疗的最佳方案也不断被探索。本研究对比了本科近年来应用替吉奥联合奥沙利铂（OXA）或奈达铂（NDP）同步放疗治疗的局部进展期食管鳞癌患者的临床疗效及相关不良反应，现报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象 以2009年9月至2012年9月本院收治的、有完整随访资料的72例食管癌患者为研究对象，其中男61例，女11例，年龄50～72岁，中位年龄62岁。所有患者均完善食管造影、胃镜及CT等检查，均经病理确诊为食管鳞癌。患者纳入标准：（1）均为初治患者；（2）根据国际抗癌联盟（UICC）对食管癌的分期，属于Ⅱ/Ⅲ期（非Ⅳ期）的患者，无法手术或者患者拒绝手术；（3）影像学上均有可测量的肿瘤病灶；（4）预计生存时间≥3个月；（5）Karnofsky评分≥70分；（6）X线摄片显示无食管瘘及食管穿孔征象；（7）无活动性食管出血；（8）血常规、肝肾功能正常；（9）无严重内科疾病。所有患者治疗前均签订放化疗知情同意书。采用随机信封法将患者分为两组，观察组38例患者行替吉奥联合OXA方案同步放疗，对照组34例患者行替吉奥联合NDP方案同步放疗。两组患者性别、年龄、Karnofsky评分、原发肿瘤部位、肿瘤TNM分期等临床资料比较均无统计学差异（均P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法 观察组38例患者采用替吉奥联合OXA方案，OXA具体剂量为130mg/m2静脉滴注，d1；替吉奥40mg/m2早晚各1次口服，d1～14。放、化疗同时开始，3周为1个疗程，共化疗2个疗程。对照组34例采用NDP（80mg/m2静脉滴注，d1）替代OXA，其余治疗方法同观察组。放疗根据患者情况，选择常规放疗或三维适形放疗。常规放疗照射野按病灶部位向上下各扩3～5cm，胸上段及颈段包括双锁骨上区。在模拟机下设野定位，常规分割，2Gy/次，5次/周，前阶段照射40Gy/20次，随后避开脊髓设野继续放疗，总剂量达60～64Gy。三维适形放疗靶区勾画参考北京医学科学院肿瘤医院标准，95%计划靶区60～64.20Gy，2～2.14Gy/次，5次/周，共30次。两组患者均行维持水、电解质平衡及营养支持等基本治疗，化疗初期均予以常规止吐、抑酸、护肝等处理，并每周复查血常规、生化。放化疗4周后及结束后1个月进行食管造影和胸部CT检查。

1.3 疗效评价 治疗结束后1个月进行近期疗效评价。近期疗效参考WHO关于实体瘤疗效观察标准，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、病变稳定（SD）和进展（PD）4个等级。有效率=（CR患者数+PR患者数）/患者总数×100%。治疗期间观察患者放化疗不良反应并记录，按照美国放射治疗肿瘤协作组（RTOG）标准评定急性放射反应，按照WHO分级标准评定化疗不良反应。

1.4 随访 采用通信和电话方式随访，随访截止至2015年1月。共随访5～64个月，中位随访时间23个月，随访率为100%。

1.5 统计学处理 应用SPSS 19.0统计软件，生存时间计算为从患者确诊至死亡的时间，组间疗效比较采用χ2检验，生存率的估计采用Kaplan-Meier法，两组生存曲线比较采用log-rank检验。

2 结果

2.1 两组患者近期疗效评价 治疗结束后1个月，观察组患者中有6例CR、25例PR、5例SD和2例PD，近期有效率81.6%；对照组中有5例CR、23例PR、4例SD和2例PD，近期有效率82.4%，两组比较无统计学差异（χ2=0.007，P＞0.05）。

2.2 两组患者急性放化疗不良反应比较 患者在治疗期间配合积极的对症支持治疗后均耐受良好，全部患者均完成既定治疗计划。两组患者的不良反应主要表现为放射性食管炎及骨髓抑制，两组在总的不良反应发生率方面未见统计学差异（P＞0.05）。观察组患者Ⅰ～Ⅳ度放射性食管炎的发生率分别为34.2%、52.6%、13.2%、0.0%，对照组分别为32.4%、47.1%、20.6%、0.0%，两组间比较均无统计学差异（均P＞0.05），Ⅲ度骨髓抑制主要表现为血白细胞减少，发生率在两组分别为10.5%和14.7%，也未见统计学差异（P＞0.05）。治疗过程中无Ⅳ度骨髓抑制出现，患者血白细胞经口服升白细胞药物及应用集落刺激因子（G-CSF）均恢复正常。观察组患者外周神经毒性反应的发生率高于对照组（P＜0.05），但均表现为Ⅰ度，放化疗结束后均能恢复正常，见表1。

2.3 两组患者生存率比较 观察组患者1、2、3年生存率分别为86.8%、57.9%、28.9%，对照组分别为85.3%、55.9%、29.4%，两组比较均无统计学差异（均P＞0.05）。两组患者的生存曲线见图1。

3 讨论

食管癌在我国恶性肿瘤中发病率和病死率均较高。很多患者在就诊时已经处于中、晚期。对不能手术的患者，放疗是主要治疗手段，但进行单纯放疗的患者其5年生存率仅为5.0%～8.0%，患者主要死亡原因为局部病灶未控制、复发和远处转移[1]。放化疗综合治疗利用放疗与化疗互补和协同作用来提高食管癌局部病灶的控制率，消灭照射野外微小转移灶，减少远处转移，从而达到提高疗效的目的。同步放化疗优于单纯放疗，RTOG 92-07随机Ⅰ/Ⅱ期临床实验结果奠定了同步放化疗在美国和欧洲等国家和地区局部或区域食管癌非手术治疗标准方案的地位[2]。同步放化疗也已被NCCN推荐为标准治疗方式[3]。NCCN推荐DDP联合5-Fu为局部进展期食管癌同步放化疗的标准方案，但此方案存在药物半衰期短、脂溶性低及不良反应大的缺点，具有明显的肝肾毒性和胃肠道反应，患者生活质量较差。因此，探索高效低毒的治疗方案很有必要。

表1 两组患者急性放化疗不良反应比较

图1 两组患者生存曲线

替吉奥胶囊作为新型氟尿嘧啶类口服药物，由替加氟（FT）和2种生化修饰剂吉美嘧啶（CDHP）及奥替拉西钾（OXO）组成。FT是5-Fu的前体药物，在肝脏细胞色素p450系统作用下生成5-Fu，具有优良的口服生物利用度，半衰期长达12h。CDHP则能够抑制二氢嘧啶脱氢酶，阻止5-Fu被降解，使5-Fu在血浆和肿瘤组织中长时间保持稳定的血药浓度，以增强抗肿瘤作用。OXO吸收后主要分布在消化道组织中，可选择性抑制乳清酸磷酸核糖转移酶，阻断5-Fu磷酸化，减轻FT所致的胃肠道反应。因此替吉奥不仅有5-Fu的放疗增敏作用，而且口服方便，不良反应明显减少，可作为放疗增敏剂使用。目前替吉奥在日本已被广泛应用于晚期胃癌、结直肠癌、头颈部肿瘤等的治疗，在食管癌中的应用价值也已经被证实。Akutsu等[4]研究证实了替吉奥单药作为不能手术或复发的食管鳞癌患者的二三线化疗方案的有效性。Chang等[5]报道了替吉奥+DDP化疗联合放疗治疗局部进展期食管癌的Ⅱ期临床研究，取得了较好的疗效和病理CR率。

NDP是第二代铂类化疗药物，其对肿瘤细胞的杀伤机制与DDP相同，主要是与核苷反应生成核苷-铂结合物，进而抑制DNA的复制。NDP水溶性是DDP的10倍左右，抗癌谱更广，与其他铂类药物无完全交叉耐药，且使用方便，无需水化，其胃肠道反应及肾毒性更低。NDP治疗食管癌疗效确切，其主要的不良反应是骨髓抑制。Shen等[6]研究指出NDP联合5-Fu同步三维适形放疗治疗局部晚期食管癌疗效不差于DDP联合5-Fu，但胃肠道反应及肾功能损害明显减轻。刘春桂等[7]研究表明NDP联合替吉奥同步放疗治疗进展期食管癌，临床效果显著，安全性高，患者耐受性好，近期疗效达到80.0%，明显优于单纯放疗组的53.3%。

OXA作为第三代铂类化疗药物，比DDP抑制DNA作用更强，有更强的细胞毒作用，抗癌活性高，抗癌谱广，对多种肿瘤包括对DDP耐药的肿瘤都有明显的抑制作用，与DDP、卡铂无交叉耐药，而且肾毒性反应明显减轻，骨髓抑制轻微，仅有一些神经毒性反应。国外已经有临床试验将FOLFOX4方案应用于食管癌的同步放疗中，取得了确切疗效，而不良反应相对较轻[8]。刘金平等[9]报道替吉奥联合OXA治疗晚期食管癌疗效肯定，患者耐受性良好。以上研究为替吉奥联合OXA或NDP的化疗方案应用于局部进展期食管癌的同步治疗提供了参考依据。

本研究中观察组患者采用替吉奥联合OXA方案，与采用替吉奥联合NDP的对照组患者比较，结果显示两组近期有效率与生存率均无明显差异。进一步比较两组急性放化疗不良反应结果显示，观察组患者外周神经毒性反应发生率高于对照组，两组比较有统计学差异，但均为Ⅰ度神经毒性反应且放化疗结束后能恢复正常，其余不良反应两组比较均无统计学差异。此外两组总生存曲线显示两组总生存率无明显差异，仅在12～25个月之间的时间段，观察组似乎存在优势，有待于大样本多中心研究进一步证实。综上所述，在局部晚期食管鳞癌同步放化疗中，替吉奥联合OXA方案与替吉奥联合NDP方案两组疗效相当，有效性及患者耐受性均良好，值得临床推广应用及进一步前瞻性探索。

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[4]Akutsu Y,Kono T,Uesato M,et al．S-1 m onotherapy as secondor third-line chem otherapy forunresectab le and recurrentesophagealsquam ous cellcarcinoma[J]．Oncology,2013,84(5):305-310．

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ObjectiveTo com pare the c linical efficacy and adverse reactions of S-1 p lus oxalip latin or nedap latin in concurrent chemoradiotherapy for locally advanced esophageal squamous cell carcinoma(ESCC)．MethodsSeventy two patients w ith locally advanced ESCC were random ly assigned in to two g roups:38 patients in observation g roup received S-1 p lus oxalip latin (oxalip latin 130mg/m2,intravenous d rip,d1,and S-1 40mg/m2,tw ice a day orally,d1～14)34 patients in controlg roup received nedap latin (80mg/m2,intravenous d rip,d1)p lus S-1．One cyc le of chemotherapy was given every 3 weeks in both g roups;2 cyc les of chemotherapy were concurrently given during radiotherapy．The c linicalefficacy,survivaland adverse reactions were com pared between two groups．ResultsThe overall response rates(CR+PR)ofobservation g roup and controlgroup were 81．6%and 82．4%,respectively(P＞0．05)．The 1,2,3-year survival rates of observation g roup and control group were 86．8%,57．9%,28．9%and 85．3%,55．9%,29．4%,respectively(P＞0．05)．The incidence of peripheralneurotoxicity in observation g roup was higher than that in controlgroup(P＜0．05)．There were no significant differences in the incidence ofbonemarrow supp ression,radiation esophagitis,pneumonitis and other adverse reactions between two g roups(P＞0．05)．ConclusionThe c linical efficacy and the long-term survivalof S-1 p lus oxalip latin and S-1 p lus nedap latin in concurrent chemorad iotherapy are sim ilar for locally advanced ESCC．

Esophagealsquamous cellcarcinoma Concurrentchemoradiotherapy S-1 Oxalip latin Nedap latin

2015-03-03）

（本文编辑：胥昀）

宁波市科技创新团队基金（2013B82010）

315040 宁波市医疗中心李惠利医院肿瘤放疗科