伽玛刀联合紫杉醇治疗高级别胶质瘤的临床研究

周佳 王峥 郑新法 黄素文 林新跃 厉民

伽玛刀联合紫杉醇治疗高级别胶质瘤的临床研究

周佳 王峥 郑新法 黄素文 林新跃 厉民

目的探讨伽玛刀联合紫杉醇治疗术后复发的高级别胶质瘤的临床疗效及不良反应。方法将73例胶质瘤术后患者分为联合治疗组（35例）和伽玛刀组（38例）。联合治疗组在伽玛刀治疗前2h静脉滴注紫杉醇100mg/m2，伽玛刀组仅行伽玛刀治疗。所有患者伽玛刀治疗方案均采用50%剂量曲线包绕病灶，病灶中心剂量28～32Gy，周边剂量14～16Gy。结果联合治疗组与伽玛刀组近期有效率分别为37．1%和39．5%，无统计学差异（P=0．838）；近期疾病控制率分别为97．1%和81．6%，两组间比较有统计学差异（P=0．041）；生活质量改善率分别为42．9%和42．1%，无统计学差异（P=0．948）；两组中改善及稳定的患者比例分别为97．1%和76．3%（P=0．010）；无进展生存率分别为57．1%和34．2%，两组间比较有统计学差异（P=0．049）；总生存率分别为17．1%和13．2%，组间比较无统计学差异（P=0．634）。治疗不良反应发生率两组比较无统计学差异（P=0．258）。 结论 伽玛刀联合紫杉醇治疗能提高术后复发高级别胶质瘤患者的近期疾病控制率，提高临床症状稳定改善率，并能延长患者无进展生存期，改善生活质量。

伽玛刀 紫杉醇 放射增敏 胶质瘤

胶质瘤是颅内最常见的恶性肿瘤，发病率占颅内肿瘤的44.0%[1]。胶质瘤好发于人脑重要功能区或其附近区域，多呈浸润性生长，与正常脑组织分界不清，手术很难将颅内侵袭灶完全切除，目前多采用手术、化疗或放疗联合治疗[2-3]。本中心2010年1月至2013年12月采用伽玛刀联合紫杉醇对术后复发的WHOⅣ级胶质瘤患者进行治疗，并对治疗效果和不良反应进行了观察和分析，现报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象 患者纳入标准：（1）符合伦理委员会要求，已签署知情同意书；（2）经手术病理确诊为WHOⅣ级；（3）年龄18～65岁，功能状态评分（KPS）＞60分；（4）无其他脏器功能障碍。共入组患者73例，采用双盲法按照1∶1的比例分成联合治疗组和伽玛刀组。联合治疗组35例，其中男19例，女16例，年龄24～63岁，中位年龄47岁；伽玛刀组38例，其中男18例，女20例，年龄28～65岁，中位年龄53岁。两组患者性别构成比、年龄、身高、体重、体表面积和KPS的比较均无统计学差异（均P＞0.05）。

1.2 方法

1.2.1 伽玛刀组 患者术前洗头，头皮常规消毒，在局部麻醉下安装OUR-XGD旋转式伽玛刀立体定位头架，以增强MRI进行病灶定位扫描，层厚3mm，采用OUR-TPS计算机系统进行病灶坐标和放射剂量计算。50%剂量曲线包绕病灶，病灶中心剂量28～32Gy，周边剂量14～16Gy。

1.2.2 联合治疗组 患者行伽玛刀治疗前2h予紫杉醇100mg/m2加入0.9%氯化钠注射液250ml中静脉滴注。使用紫杉醇前，以罂粟碱30mg静脉推注，20%甘露醇250ml配合地塞米松10mg静脉滴注，以利于血脑屏障的开放。伽玛刀治疗剂量同伽玛刀组，两组患者的处方剂量比较无统计学差异（P＞0.05）。

1.3 临床疗效评价

1.3.1 客观疗效评价 根据RECIST标准[4]评价客观疗效，每隔1个月复查头颅MRI，观察肿瘤大小、周边水肿、复发等情况。分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、病灶稳定（SD）和疾病进展（PD）。CR指所有已知病灶消失并保持最少4周，PR指肿瘤最大单径之和（LDs）减少30%并保持4周以上，PD指LDs增加20%或出现新病灶，所有其他病灶归为SD。有效率=（CR患者数+PR患者数）/患者总数×100%，疾病控制率=（CR患者数+PR患者数+SD患者数）/患者总数×100%。

1.3.2 生活质量评价 参考KPS变化情况，KPS增加≥10分为改善，变化＜10分为稳定，减少≥10分为恶化。

1.3.3 不良反应评价 患者治疗前及治疗后每2周查血常规、肝肾功能、心电图，观察皮肤、黏膜、神经系统反应及恶心、呕吐等变化。

1.4 生存期计算 患者随访至2014年6月30日，每2周电话或者门诊随访1次。无进展生存期（PFS）是指患者首次治疗至观察到疾病进展或因任何原因死亡的时间间隔。总生存期（OS）是指患者首次治疗到因任何原因死亡的时间间隔。在末次随访日期前尚生存的患者或失访患者将以其最后1次随访的日期作为截尾值。

1.5 统计学处理 采用SPSS 20.0统计软件，计数资料组间比较采用χ2检验。患者生存率的估计采用Kaplan-Meier法，两组生存曲线比较采用log-rank检验。

2 结果

2.1 客观疗效 所有患者均完成治疗并获得不少于2个月的随访，因此均能评价治疗后3个月的近期疗效。联合治疗组35例患者中1例CR、12例PR、21例SD、1例PD，有效率37.1%；伽玛刀组38例中无CR患者、15例PR、16例SD、7例PD，有效率39.5%，两组间有效率比较无统计学差异（P=0.838）；但联合治疗组疾病控制率97.1%高于伽玛刀组81.6%（P=0.041）。

生活质量评价中，联合治疗组患者中KPS改善15例、稳定19例、恶化1例，改善率42.9%；伽玛刀组中KPS改善16例、稳定13例、恶化9例，改善率42.1%，两组间改善率无统计学差异（P=0.948）。改善及稳定患者的比例在联合治疗组为97.1%，高于伽玛刀组的76.3%（P=0.010）。

2.2 不良反应 所有患者均可评价不良反应。联合治疗组及伽玛刀组近期反应以头晕、恶心、呕吐为主，分别为7例（20.0%）和4例（10.5%），两组间发生率比较无统计学差异（P=0.258）。心血管事件、脏器损伤、肌肉疼痛、皮肤黏膜溃疡等不良反应未见。联合治疗组未见远期骨髓抑制、外周神经病变等因紫杉醇引起的化疗不良反应。

2.3 生存分析 所有患者均获得随访，均可纳入生存分析。至随访日期终止，联合治疗组中位PFS为317d（95%CI=224～410），伽玛刀组为152d（95%CI=19～185）；联合治疗组中位OS为412d（95%CI=378～446），伽玛刀组为201d（95%CI=139～263）。联合治疗组无进展生存率为57.1%，伽玛刀组为34.2%，组间比较有统计学差异（χ2=3.868，P=0.049），两组患者无进展生存曲线见图1。联合治疗组总生存率为17.1%，伽玛刀组为13.2%，组间比较无统计学差异（χ2=0.226，P=0.634），两组患者总生存曲线见图2。

图1 两组患者无进展生存曲线

3 讨论

自从1989年Pozza等[5]首次将伽玛刀应用于胶质瘤的治疗以来，使用伽玛刀对胶质瘤术后残留病灶进行立体定向治疗的报道逐渐增多，随着治疗经验的不断积累，仪器精度的逐步提高，其疗效不断改善，并发症逐渐减少。然而，综合国内外各家报道[6-8]，单纯伽玛刀治疗高级别胶质瘤尤其是胶质母细胞瘤的疗效仍不理想，肿瘤组织内对放射线不敏感的乏氧细胞是肿瘤难治及复发的重要原因。提高处方剂量虽然有助于提高肿瘤杀伤效果，但对于体积较大的肿瘤，由于容积效应关系，治疗剂量窗口很窄，并发症发生率随着处方剂量的增加而增加，同时也增加了后遗症，效果不尽人意。因此有学者通过放疗联合放射增敏剂的方法，试图提高肿瘤乏氧细胞对于放疗的敏感性，以增强放疗效果，延长患者生存期，改善治疗后的生活质量[9]。

图2 两组患者总生存曲线

紫杉醇（Paclitaxel）是从紫杉（红豆杉）的树皮中提取的一种抗癌药物，1993年被美国FDA批准用于临床。紫杉醇作用于细胞周期的有丝分裂期（M期）[10]，抑制纺锤体的形成和纺锤丝的功能，使细胞无法完成正常分裂。同时，紫杉醇还具有促进乏氧细胞再氧合的作用[11]，能增加肿瘤细胞对放射线的敏感性。Schuck等[12]在放射线照射体外培养胶质瘤细胞的实验中，证实同期使用紫杉醇能增强相同处方剂量放射线对肿瘤的杀伤效果。因此采用紫杉醇联合伽玛刀治疗高级别胶质瘤，能充分发挥药物与放射治疗的协同作用。

本研究两组患者的近期疗效及临床症状改善率比较结果提示，联合紫杉醇治疗在提高肿瘤治愈率上效果并不明显，但与伽玛刀组相比，能降低肿瘤复发率并能改善肿瘤患者生存质量。PFS及OS比较结果提示，联合紫杉醇治疗较单纯伽玛刀治疗能延长患者的PFS，改善患者的生活质量，但治疗方案与患者最终预后并无明显关系。由于紫杉醇是时间-剂量依赖性药物[13]，在有效剂量浓度时间窗内，能发挥细胞周期抑制作用及放射增敏作用，杀伤大量肿瘤细胞，但随着时间推移血药浓度逐渐下降，残留肿瘤细胞再度活跃增殖，这可能是导致肿瘤复发、疾病再度进展的原因。

紫杉醇的急性不良反应多为过敏反应，以及心血管不良反应、胃肠道反应、肌肉疼痛等；慢性不良反应有脱发、骨髓抑制及外周神经病变[14]。过敏反应可通过糖皮质激素或者H1受体阻滞剂预防，慢性不良反应主要与剂量相关，文献报道当紫杉醇剂量低于170mg/m2时，不良反应极少发生[15]。本研究中，笔者采用100mg/m2的剂量，未发现有患者发生严重的亚急性或慢性的药物不良反应。

与单纯手术、放疗及化疗相比，伽玛刀联合紫杉醇治疗是对放疗、化疗以及放疗增敏剂的优选组合，在提高放射线对肿瘤杀伤作用的同时，又发挥了化疗药物对肿瘤的杀伤作用，同时不会明显增加治疗不良反应，为术后复发的胶质母细胞瘤，或者术后残余肿瘤进行综合治疗，提高患者生存期及改善生活质量提供了一种可选的手段。

[1]NishihoriT,Shirato H,Aoyam a H,et a l．Three-d imensional conform al rad iotherapy for astrocytic tum or involving the eloquent area in child ren and young adults[J]．J Neurooncol,2002,60(2): 177-183．

[2]Kemper EM,Boogerd W,Thuis I,etal．Modulation of the b loodb rain barrier in oncology:therapeutic opportunities for the treatmentofb rain tum ours[J]．Cancer TreatRev,2004,30(5):415-423．

[3]曾四元,李隆玉,舒宽勇,等．同步放化疗和单纯放疗治疗ⅡB～ⅢB期宫颈癌的疗效比较[J]．癌症,2008,27(9):942-946．

[4]Therasse P,Arbuck SG,Eisenhauer E A,eta l．New guidelines to evaluate the response to treatm ent in solid tumors．European Organization for Research and Treatm ento f Cancer,NationalCancer Institute of the United States,National Cancer Institute of Canada[J]．JNatlCancer Inst,2000,92(3):205-216．

[5]Pozza F,Co lombo F,Chierego G,etal．Low-g rade astrocytomas: treatmentwith unconventionally fractionated externalbeam sterotactic rad iation therapy[J]．Rad iology,1989,171(2):565-569．

[6]Kida Y,Yoshimoto M,Hasegawa T．Rad iosurgery for intracrania l g liomas[J]．Prog NeurolSurg,2009,22:122-128．

[7]SzeifertG T,Prasad D,Kam yrio T,etal．The role of Gamma Knife in themanagem entof cereb ra lastrocytom as[J]．Prog NeurolSurg, 2007,20:150-163．

[8]孙时斌,刘阿力．伽玛刀治疗脑胶质瘤临床疗效的随访分析[J]．中华神经外科杂志,2001,16(6):391-393．[9]Elaimy A L,Mackay A R,Lamoreaux W T,et al．Clinicaloutcom es of gamma knife rad iosurgery in the salvage treatm ent of patients with recurrenthigh-g rade g lioma[J]．World Neurosurg,2013,80(6): 872-878．

[10]Slichenmyer W J,Von Ho ff D D．Taxol:a new and effective anti-cancer d rug[J]．Anticancer Drugs,1991,2(6):519-530．

[11]TabuchiS,Ozawa S,KoyanagiK,etal．Rad iation-sensitizing effect of low-concentration docetaxel on human esophageal squamous ce llcarcinom a cell lines[J]．Exp TherMed,2011,2(4): 601-606．

[12]Schuck A,Müller SB,Ko hlerA,etal．Combined rad iochem otherapy with pac litaxel in the treatm ent of malignant g liom a[J]．StrahlentherOnkol,2002,178(9):486-490．

[13]Huizing M T,Giaccone G,van Warmerdam L J,et al．Pharamacokinetics of pac litaxel and carbop latin in a dose-escalating and dose-sequencing study in patients w ith non-sma ll-cell lung cancer．The European Cancer Centre[J]．JClin Oncol,1997, 15(1):317-329．

[14]Peereboom D M,Donehower R C,Eisenhauer E A,et al．Successfulre-treatm entw ith taxolafterm ajorhypersensitivity reactions[J]．JClin Oncol,1993,11(5):885-890．

[15]Marupud iN I,Han J E,LiKW,et al．Pac litaxel:a review of adverse toxicities and novel delivery strateg ies[J]．Expert Op in Drug Saf,2007,6(5):609-621．

ObjectiveTo evaluate the c linical efficacy and safety of combined gamma knife w ith pac litaxel therapy for reoccurred high g rade g lioma．MethodsSeventy three patients were random ized into two g roups:35 patients received gamma knife p lus pac litaxel therapy,38 patients received gamma knife therapy only．Pac litaxelwas given by intravenous d rip ata dose of 100mg/m2．Gamma knife therapy was adop ted at 50%isodose of 14～16Gy．ResultsThe CR+PR rate and disease control rate (CR+PR+SD)in gamma knife p lus pac litaxelg roup and gamma knife therapy group were 37．1%vs 39．5%(P=0．838)and 97．1% vs 81．6%(P=0．041),respectively．KPS im p rovement rate,steady rate,p rogression-free survival(PFS)rate in gamma knife p lus pac litaxelg roup and gamma knife therapy group were 42．9%vs 42．1%(P=0．948),97．1%vs 76．3%(P=0．010)and 57．1%vs 34．2% (P=0．049),respectively．Overall survival rate in gamma knife p lus pac litaxel group and gamma knife therapy g roup was 17．1% and 13．2%(P=0．634)respectively．There was no significantdifference in side effect rate between two g roups(P=0．258)．Conclusion Gamma knife p lus pac litaxel therapy can increase disease control rate,p rolong PFS time and im p rove the quality of life in reoccurred high g rade g lioma patients．

Gamma knife surgery Pac litaxel Rad iosensitizer G lioma

2015-01-12）

（本文编辑：胥昀）

浙江省医药卫生科技项目（2010KYA023）

310014 杭州，浙江省人民医院伽玛刀治疗中心

厉民，E-mail：cneagles@sina.com