华蟾素注射液腔内注射联合热疗治疗恶性胸腔积液的临床观察

崔丽花 山广志 刘帆

（浙江省宁波市中医院肿瘤科 宁波 315000）

华蟾素注射液腔内注射联合热疗治疗恶性胸腔积液的临床观察

崔丽花 山广志 刘帆

（浙江省宁波市中医院肿瘤科 宁波 315000）

目的：观察华蟾素注射液联合热疗治疗恶性胸腔积液（MPE）的疗效及不良反应。方法：将66例经病理或脱落细胞学确诊的MPE患者随机分为华蟾素胸腔灌注联合体外高频热疗组（Ⅰ组）33例和华蟾素联合顺铂胸腔灌注组（Ⅱ组）33例，观察两组近期疗效、不良反应及T细胞亚群变化。结果：两组治疗有效率比较无显著性差异，Ⅰ组治疗后T细胞明显增高，毒副反应明显少于Ⅱ组。结论：华蟾素注射液胸腔灌注联合热疗治疗MPE与华蟾素联合顺铂灌注疗效相当，但华蟾素联合热疗副反应明显减小，同时明显提高机体免疫功能。

恶性胸腔积液；华蟾素注射液；热疗；顺铂胸腔灌注

恶性胸腔积液（malignant pleural effusion，简称MPE）是晚期恶性肿瘤常见的并发症，具有量大、生长迅速、不易控制等特点，大量胸水压迫心脏和肺，出现呼吸困难、胸闷气促等症状，严重影响患者的生活质量。胸腔药物注射是治疗恶性胸腔积液的主要方法之一，但临床疗效不稳定，同时也有不良药物反应[1]。2011年3月～2012年5月我们采用热疗联合胸腔药物注射治疗恶性胸腔积液33例，取得了很好的临床效果。现报告如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料 病例均有明确病理诊断，随机分为两组。Ⅰ组（华蟾素+热疗）33例，男17例，女16例；年龄31～76岁，平均58.7岁；其中肺癌22例，结肠癌4例，乳腺癌7例；大量胸水者21例，中量胸水者12例。Ⅱ组（华蟾素+顺铂）33例，男18例，女15例；年龄30～70岁，平均57.7岁；其中肺癌21例，结肠癌4例，乳腺癌8例；大量胸水者20例，中量胸水者13例。两组一般资料比较无显著性差异，具有可比性，所有患者均有不同程度的咳嗽、胸闷、气促等症状。

1.2 纳入及排除标准 纳入标准：（1）有明确的病理学或细胞学诊断；（2）不能接受全身化疗或化疗后胸水得不到控制，每天引流＞300 ml；（3）预计生存期在3个月以上，KPS评分≥70分。排除标准：（1）妊娠及哺乳期妇女；（2）包裹性胸腔积液或继发脓胸者；（3）合并严重的心脑血管或精神障碍等疾病；（4）依从性差者；（5）需热疗部位有渗出性伤口者。

1.3 治疗方案 B超定位后局麻下行胸腔穿刺置管术，置入中心静脉导管后缓慢持续引流胸水，速度低于30 ml/min；直到胸水不再流出或B超示胸水＜200 ml，胸片示肺复张，再经导管给药或体外高频热疗。Ⅰ组予华蟾素注射液60～90 ml，再行高频热疗；Ⅱ组先予华蟾素注射液60～90 ml，再予顺铂（DDP）20～30 mg/m2胸腔灌注，注药后嘱患者变换体位，以利药物与胸膜充分接触，每周注药1次。热疗方法：注药后4 h内予患侧胸部热疗，采用HG-2000Ⅲ体外高频热疗机，加热范围41.5～43.5℃，每次60 min，每周2次。4周后超声复查胸水情况进行疗效评价。

1.4 观察指标 （1）近期疗效评价：按WHO统一标准判定疗效，显效（CR）：治疗后胸水完全消失，胸闷、气促症状完全缓解，经X线或超声检查未见积液维持4周以上；有效（PR）：治疗后胸水减少1/2以上，胸闷、气促症状明显改善，维持4周以上；无效（NC）：经治疗后胸水减少不足1/2或较治疗前有所增加，临床症状经治疗后无改善或加重。（2）毒副作用判定：依据抗癌药物急性及亚急性毒性反应分度标准（WHO）。（3）各组治疗前后T细胞免疫功能的影响。

1.5 统计学处理 应用SPSS17.0统计软件进行分析，计量数据采用t检验，率的比较采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组近期疗效 Ⅰ组总有效为24例，占72.73%；Ⅱ组总有效为25例，占75.76%：两组比较疗效相当，无明显差异（P＞0.05）。见表1。

表1 两组近期疗效比较

2.2 不良反应 不良反应主要为胸痛、骨髓抑制及消化道反应。两组不良反应情况比较，有显著性差异（P＜0.05）。见表2。

表2 两组不良反应比较（例）

2.3 T细胞亚群变化 Ⅰ组治疗后CD4、CD8、CD4/CD8比值较治疗前明显增高，与治疗前比较，有显著性差异（P＜0.05）；Ⅱ组治疗后CD4、CD8、CD4/CD8比值无明显变化（P＞0.05）。见表3。

表3 两组治疗前后T细胞亚群比较（±s）

表3 两组治疗前后T细胞亚群比较（±s）

注：Ⅰ组治疗前后对比，*P＜0.05；Ⅱ组治疗前后对比，#P＞0.05。

组别 CD4（%）治疗前 治疗后CD4/CD8治疗前 治疗后Ⅰ组Ⅱ组CD8（%）治疗前 治疗后26.33±5.76 33.38±5.75* 27.92±7.34 29.02±6.53# 24.32±5.42 27.56±5.84* 24.09±6.55 23.66±5.34# 1.08±0.37 1.21±0.51* 1.16±0.35 1.23±0.41#

3 讨论

MPE是晚期肿瘤常见的并发症，MPE一旦确诊，患者生存时间小于6个月[2～3]。因此治疗的主要目的是缓解症状，控制胸水的量及其复发速度，提高患者的生存质量。近年来临床研究显示[4]，中药注射剂腔内注射单独应用疗效接近化疗药，且局部及全身不良反应轻微，副作用很小；联合用药可提高有效率，减轻不良反应。本研究观察了华蟾素联合顺铂或体外局部热疗的临床疗效及不良反应。

华蟾素是中华大蟾蜍干皮加工制成的中药制剂，其中主要活性成分为蟾毒灵、脂蟾蜍配基、华蟾酥毒基（又称华蟾毒精）等。研究表明其抗癌作用广泛：（1）调节多个基因和蛋白诱导细胞凋亡；（2）影响内皮细胞周期、血管内皮生长因子及表皮生长因子的表达，抑制血管生成；（3）调控细胞周期蛋白、细胞周期依赖性激酶，使肿瘤细胞停滞于胞周期的不同阶段（主要为S期），最终抑制肿瘤细胞生长；（4）通过提高IL-2的分泌水平等作用，促进巨噬细胞、NK细胞、T细胞、LAK细胞等多种免疫效应细胞增殖和活化，发挥其抗肿瘤效应。

顺铂是一种浓度依赖性的广谱周期非特异性的抗肿瘤药物，具有分子量大、水溶性和渗透力强等特点，且对胸膜兼有硬化作用，是胸腔内局部化疗的常用药物[5]。热疗一方面通过加热可使肿瘤组织温度上升，从而缩小或消除肿瘤细胞，另一方面可以增加肿瘤细胞对其它治疗的敏感性，与其他治疗方法结合而达到协同作用。肿瘤组织血管的特殊性可使热疗时肿瘤部位温度高于邻近正常组织，保证了肿瘤局部加热到40～43℃时能大量杀灭肿瘤细胞而又不损伤正常组织细胞；温热同时增强了细胞膜的通透性，改变药物的药代动力学，提高局部组织药物浓度，增强了胸膜组织对抗肿瘤药物的吸收；局部加热后还可改变癌细胞内pH值，诱导细胞凋亡等直接杀伤癌细胞；热疗具有明显改善机体细胞免疫功能，增强NK细胞活力，提高CD4/CD8比例等作用，从而提高生存率；加温使肿瘤细胞周期改变，从而和有些细胞周期特异性或非特异性药物起协同增强作用；此外，热疗对抑制局部癌灶新生血管生成及控制转移也有一定的作用[6]。

本观察把华蟾素胸腔灌注联合热疗作为MPE治疗的新手段，结果显示疗效与联合顺铂相当。但骨髓抑制、消化道反应发生率及程度明显低于联合顺铂组，说明联合热疗组在保证临床疗效的同时，不仅减少了副反应的发生，还明显提高了机体免疫功能。虽然本观察样本数较少，但热疗与中医药的联合应用取得的疗效是毋庸置疑的，有关中药在热效应下的确切生物学机制尚不清楚，有待进一步研究。

[1]曹丹,侯梅,勾红峰.等.热疗联合胸腔内注射药物治疗恶性胸腔积液的疗效观察[J].中国肺癌杂志,2006,9(3):286-288

[2]Sioris T,Sihvo E,Salo J,et al.Long-term indwelling pleural catheter (Pleurx)for malignant pleural effusion unsuitable for talc pleurodesis [J].Eur J Surg Oncol,2009,35(5):546-551

[3]Warren WH,KalimiR,Khodadadian LM,etal.Managementof malignant pleural effusions using the Pleur(x)catheter[J].Ann Thorac Surg,2008,85(3):1049-1055

[4]张少朋,李湧健.中药注射剂治疗恶性胸腔积液研究进展[J].辽宁中医药大学学报,2014,16(4):235-237

[5]Yellin A,Simansky DA,Paley M,et al.Hyperthermic pleural perfusion with cisplatin:early clinical experience [J].Cancer,2001,92(8): 2197-2203

[6]闫向勇,刘文超.热疗在肿瘤治疗中的研究进展[J].世界中西医结合杂志,2014,9(2):213-216

R730.6

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10.13638/j.issn.1671-4040.2015.01.016

2014-09-18）