维格列汀的合成工艺改进*

陈仁杰，朱　雄，贾本立，袁　铎，王亚楼(1．中国药科大学a．药学院; b．医药化工研究所，江苏南京　210009)

维格列汀的合成工艺改进*

陈仁杰1a，朱雄1b，贾本立1a，袁铎1a，王亚楼1a
(1．中国药科大学a．药学院; b．医药化工研究所，江苏南京210009)

摘要:L-脯氨酸经(Boc)2O保护氨基后，在氯甲酸乙酯的作用下与氨水反应生成酰胺，再脱保护基制得L-脯氨酰胺盐酸盐(4) ; 4与氯乙酰氯酰化得(S) -N-氯乙酰基-2-氨甲酰基吡咯烷(5) ; 5经三氯氧磷脱水得(S) -N-氯乙酰基-2-氰基吡咯烷(6) ; 6与3-氨基-1-金刚烷醇经亲核取代反应合成了维格列汀(1)粗品。粗品与盐酸成盐后再游离制得高纯度(99．7%)的1，总收率35．5%，其结构经1H NMR和ESI-MS确证。

关键词:维格列汀; L-脯氨酸;药物合成;工艺改进

维格列汀【1-{［(3-羟基-1-金刚烷基)氨基］乙酰基} -2-氰基-5-四氢吡咯烷(1)】是诺华制药公司开发的一种口服给药的二肽基肽酶-IV抑制剂，能提高GLP-1的水平以及β-细胞对葡萄糖的敏感性，增强葡萄糖依赖的胰岛素的释放［1－2］。1 于2011年8月正式在中国上市。该药以其独特的结构优势和应用前景为Ⅱ型糖尿病的治疗提供了新选择。

目前1的合成路线主要两条: (1)以L-脯氨酸为原料，与氯乙酰氯乙酰化后，在DCC(二环己基碳酰亚胺)的缩合下，与碳酸氢铵反应制得(S) -N-氯乙酰基-2-氨甲酰基吡咯烷(5) ; 5经三氟乙酸酐(TFAA)脱水得(S) -N-氯乙酰基-2-氰基吡咯烷(6) ; 6与3-羟基金刚烷胺反应合成了1［3］。该路线用DCC为脱水剂，反应后生成的DCU难以除去，影响纯度，产率也不高。(2)以L-脯氨酰胺为原料，与氯乙酰氯乙酰化后，TFAA脱水，再与3-氨基-1-金刚烷醇反应合成1［4］。该路线所用原料L-脯氨酰胺价格较贵。

Scheme 1

本文综合两条件路线的优点，以价廉易得的L-脯氨酸为原料，通过二碳酸二叔丁酯［(Boc)2O］保护氨基，在氯甲酸乙酯的催化下与氨水反应成酰胺，再脱保护制得L-脯氨酰胺盐酸盐(4)［5－6］，3步反应的总收率达94．4%。对于6的合成，将昂贵的TFAA换成POCl3作为脱水剂，收率与TFAA相当，但POCl3价格便宜。对于1的合成，先在35℃反应1．5 h，然后再回流6 h，收率77．7%。

1　实验部分

1．1仪器与试剂

YRT-3型熔点仪(温度未校正) ; Brukerdrx 300 MHz型超导核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标) ; FIN IGAN TRACE GC/MS型质谱仪; Waters E 2695型高效液相色谱仪。

L-脯氨酸，工业级，上海蓝季科技发展有限公司;其余所用试剂均为分析纯。

1．2合成

(1) (S) -N-叔丁氧羰基-吡咯烷-2-甲酸(2)的合成

在反应瓶中加入L-脯氨酸10 g (86．96 mmol)和饱和碳酸氢钠溶液126 mL，搅拌下于0℃滴加(Boc)2O 20．4 mL(88．7 mmol)的THF(46 mL)溶液，滴毕，于室温反应20 h。减压蒸除THF，冷却至0℃，用3 mol·L－1盐酸调至pH 2。用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取，合并萃取液，用无水硫酸镁干燥;蒸除溶剂得白色固体2 18 g，收率96．3%;1H NMR δ: 1．48(s，9H)，1．86～2．06 (m，3H)，2．26～2．38(m，1H)，3．36～3．44 (m，2H)，4．27～4．34(m，1H)，7．29(s，1H) ; ESI-MS m/z: 238{［M + Na］+}。

(2) (S) -N-叔丁氧羰基-吡咯烷-2-甲酰胺(3)的合成

在反应瓶中依次加入2 15 g(69．77 mmol)，三乙胺10 mL及THF 128 mL，搅拌下于－15℃滴加氯甲酸乙酯15 mL(158．3 mmol)，滴毕，反应30 min。于－15℃滴加氨水30 mL，滴毕，反应1 h;于室温反应12 h。减压蒸除溶剂，残余物用二氯甲烷260 mL溶解，依次用饱和碳酸氢钠溶液(50 mL)、水(50 mL)和水饱和氯化钠溶液(50 mL)洗涤，无水硫酸镁干燥;减压蒸除溶剂后用乙醚重结晶得白色固体3 14．6 g，收率98．0%;1H NMR δ: 1．47(s，9H)，2．15～2．35(m，4H)，3．43～4．10(m，1H)，4．21～4．26(m，1H)，4．60～5．39(m，1H)，5．97(s，1H)，6．85(s，1H) ; ESI-MS m/z: 237{［M + Na］+}。

(3) 4的合成

在反应瓶中加入3 20 g (93．46 mmol)，4 mol·L－1氯化氢的二氧六环溶液140 mL，搅拌下于室温反应12 h。减压蒸除溶剂得白色固体4 14．02 g，收率100%; ESI-MS m/z: 116{［M + H］+}。

(4) 5的合成

在反应瓶中加入4 10 g(66．67 mmol)，无水THF 100 mL和碳酸钾20 g，搅拌下缓慢滴加氯乙酰氯5．5 mL(73．34 mmol)，滴毕，于室温反应至终点(TLC检测)。抽滤，滤液减压蒸除溶剂得白色固体5 10．6 g，收率84．0% (89．0%［7］)，m．p．138℃～145℃(133℃～137℃［3］) ;1H NMR δ: 1．57～2．44(m，6H)，3．54～3．67(m，2H)，4．02～4．30(m，2H)，4．60～4．62 (m，1H) ; ESI-MS m/z: 213{［M + Na］+}。

(5) 6的合成

在反应瓶中加入5 10 g(52．63 mmol)和干燥DMF 20 mL，搅拌下于0℃滴加POCl310 mL (107．3 mmol)，滴毕，于0℃反应4 h～6 h［TLC检测:展开剂: V(二氯甲烷)∶V(甲醇) =20∶1］。缓慢加入冰水中，用甲苯(3×100 mL)萃取，合并萃取液，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥。减压蒸除溶剂，残余物用正己烷20 mL溶解;冷却析晶，抽滤，滤饼干燥得白色固体6 7．6 g，收率84．0%，m．p．60℃～70℃(52℃～54℃［4］) ;1H NMR δ: 2．05～2．15(m，2H)，2．15～2．18 (m，2H)，3．44～3．49(m，1H)，3．61～3．66 (m，1H)，4．38～4．46(m，2H)，4．76～4．79 (m，1H) ; ESI-MS m/z: 195{［M + Na］+}。

(6) 1的合成

在反应瓶中依次加入3-氨基-1-金刚烷醇24 g(143．7 mmol)，THF 200 mL，碳酸钾60 g及KI 2．5 g，搅拌下于35℃滴加6 25．05 g(143．7 mmol)的THF(50 mL)溶液，滴毕，于35℃反应1．5 h;回流反应6 h。抽滤，滤液减压除去溶剂得黄色油状物，用丁酮重结晶得白色固体1 34．27 g，收率77．7%。

(7) 1的纯化

在反应瓶中加入6 11 g(36．3 mmol)和异丙醇66 mL，搅拌下升温至回流，滴加浓盐酸3．74 g (37．91 mmol)，滴毕，于室温滴加甲基叔丁基醚15 mL，滴毕，有白色固体析出。抽滤，滤饼干燥得白色固体1·HCl 11．3 g，收率92．0%。

在反应瓶中加入1·HCl 15 g和水40 mL，搅拌使其溶解;用饱和碳酸氢钠溶液调至pH 8～9，用二氯甲烷(3×50 mL)萃取，合并萃取液，用无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂得白色固体1 9．6 g，收率72．0%，m．p．148℃～153℃(66．0%，150℃［8］)，纯度99．7%［HPLC: Phenomenex Luna C18色谱柱，流动相: V(10 mmol·L－1磷酸氢二钾)∶V(乙腈) =75∶25，流速: 1．0 mL·min－1，检测波长: 210 nm，进样量: 20 μL］;1H NMR δ: 1．19～1．21(m，12H)，1．58(brs，2H)，2．12～ 2．28(m，6H)，3．41～3．63(m，4H)，4．76～4．77(m，1H) ; ESI-MS m/z: 304{［M + H］+}。

2　结论

本文设计的以L-脯氨酸为原料，经8步反应合成1的路线(Scheme 1)，虽然路线较长，但总收率较高(35．5%)，且中间体的合成具有条件温和、容易控制和所用试剂廉价易得等优点。

在1的纯化中，采用先将1制成盐酸盐，再游离的方法。该方法制得的1，纯度较高(99．7%)，适用于工业化生产。

参考文献

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·制药技术·

Process Improvement on the Synthesis of Vildagliptin

CHEN Ren-jie1a，ZHU Xiong1b，JIA Ben-li1a，YUAN Duo1a，WANG Ya-lou1a
(a．School of Pharmacy; b．Institute of Chemical Medicine，1．China Pharmaceutical University，Nanjing 210009，China)

Abstract:L-Prolinamide hydrochloride(4) was prepared by reaction of L-proline with (Boc)2O，then reacting with ammonium hydroxide in the presence of ethylchloroformate and deprotection．(S) -1-(chloroacetyl) -2-pyrrolidinecarbonitrile(6) was obtained by acylation of 4 with chloroacetyl chloride and then dehydration with phosphoryl chloride．Vildagliptin(1) in overall yield of 35．5% and purity of 99．7% was synthesized by nucleophilic substitution of 6 with 3-amino-1-adamantanol，then reacted with hydrochloric acid to give 1·HCl and dissociation．

Keywords:Vildagliptin; L-proline; drug synthesis; process improvement

作者简介:陈仁杰(1989－)，男，汉族，山东潍坊人，硕士研究生，主要从事药物的合成与工艺研究。E-mail: 1020860177@163．com

*收稿日期:2014-09-03;

修订日期:2015-04-06

中图分类号:O623．626; R914．5

文献标识码:A

DOI:10．15952/j．cnki．cjsc．1005－1511．2015．07．0657

通信联系人:王亚楼，副教授，E-mail: wang_yalou@ tom．com