VLED方案治疗结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤效果观察

姜俊峰，崔 杰

（ 甘肃省肿瘤医院，甘肃 兰州 730050）

VLED方案治疗结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤效果观察

姜俊峰，崔 杰

（ 甘肃省肿瘤医院，甘肃 兰州 730050）

目的评价VLED方案对结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤的疗效和毒副作用。方法 VLED方案：长春新碱1.4mg/m2，d1；左旋门冬酰胺酶 6 000 U/m2，d1~7；足叶乙苷 100mg/m2，d1~3；地塞米松 10mg，d1～7。 每 3周重复一次，化疗两个周期及完成所有治疗后评价疗效，每周期评价不良反应发生情况，观察3年无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。结果 近期疗效：完全缓解14例（56%），部分缓解5例（20%），稳定4例（16%），进展2例（8%）。不良反应主要为骨髓抑制、肝功能损伤、血糖和淀粉酶升高，均为一过性，停药后可恢复。3年PFS为 48%（12/25），OS为 60%（15/25）。结论 对于结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤患者，选用以左旋门冬酰胺酶为主的VLED方案化疗是有效、安全的。

结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤；左旋门冬酰胺酶；化疗

结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤(ExtranodalnaturalkillerNK/T-cell lymphoma，nasal type，ENKTCL)在非霍奇金淋巴瘤中并不多见，由于其表现为高度侵袭性，且对化疗药物极易产生耐药性，恶性度高[1]，预后差，目前尚无标准治疗方案。对于I、II期患者局部放疗近期效果尚可，但远期复发率较高[2]。Ⅲ、IV期患者主要以强化疗为主，但传统化疗效果不佳。我科在2008—2012年应用VLED方案治疗I～IV期ENKTCL患者25例，现就近期疗效、不良反应及远期疗效做一回顾分析。

1 资料与方法

1.1 一般资料

2008年4 月至2012年3月，我科采用VLED方案治疗I～IV期ENKTCL患者25例，均为初治、住院患者，经组织病理形态及免疫组化证实，体力状态（performance status，PS）评分0～2级。参照1989年Ann Arbor-Cotwolds分期标准，I期7例，II期6例，III期4例，IV期8例。

1.2 化疗方案

使用VLED方案，具体如下：长春新碱1.4 mg/m2，d1；左旋门冬酰胺酶 6 000 U/m2，d1～7； 足叶乙苷 100 mg/m2，d1～3；地塞米松 10mg，d1～7。 每 3 周重复一次，共 6 个周期，I、II期患者化疗两个周期后曾加局部放疗。

1.3 评定标准

参照WHO推荐的实体瘤疗效评价标准，分为完全缓解(CR)，部分缓解 (PR)，稳定 (SD)，进展 (PD)。 化疗两个周期及完成所有治疗后评价疗效，每周期评价不良反应发生情况，不良反应按WHO制定的不良反应分级标准评价。观察3年无进展生存期（ progression-free survival，PFS）和总生存期（ overall survival，OS） 。

2 结果

2.1 近期疗效

对25例患者进行疗效评价，其中CR 14例（56%），PR 5例（20%），SD 4例（16%），PD 2例（8%），见图 1。2例 PD 患者初诊时均为IV期，化疗两周期后肿瘤迅速进展，因多脏器功能衰竭死亡。其余23例均在完成所有治疗后评价疗效。

图1 VLED方案治疗ENKTCL近期疗效评估

2.2 不良反应

血液学毒性主要表现为白细胞、血红蛋白及血小板下降，多数患者为轻度异常，出现III～IV度骨髓抑制的患者均为治疗前骨髓浸润者。非血液学毒性主要表现为肝功能损伤、血糖和淀粉酶升高，为一过性，停药后均可恢复。恶心、呕吐等消化道症状给予止吐治疗后均可缓解，结果见表1。

表1 VLED方案治疗ENKTCL不良反应发生情况

患者血糖及血淀粉酶水平升高均不超过正常值上限的20%，停药一周后复查降至正常范围。

2.3 远期疗效

3年 PFS为 48%（ 12/25），OS为 60%（ 15/25）。

3 结论

结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤是非霍奇金淋巴瘤的一种少见特殊类型，在亚洲国家约占非霍奇金淋巴瘤的7%，而在欧美国家仅占1.5%[3]。病变早期常局限于鼻腔或侵犯周围相邻组织，如鼻咽、鼻窦等。鼻腔外最常见受累或转移的部位有皮肤、肺、睾丸和胃肠道等。由于其临床表现为高度侵袭性，易产生耐药性，故预后较差。

3.1 传统方案对于ENKTCL疗效不佳

对于ENKTCL目前尚无标准治疗方案，I、II期患者主要采用局部放疗联合全身化疗，晚期患者只能采用全身化疗，但传统的CHOP方案对其疗效不佳[4]。研究发现，应用CHOP方案治疗结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤，5年总生存率仅为7～25%[5]。可能的原因为肿瘤细胞中多药耐药基因P-gP异常表达，而P-gP可以与药物分子结合，使细胞内药物浓度降低，从而使药效减弱或丧失，细胞因此产生耐药性，进而引起结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤对蒽环类细胞毒性药物产生耐药性[6]。近年来应用的强化疗方案如Gemox、E-POCH等在一定程度上提高了短期缓解率，但化疗相关毒性较大。Yong等[7]应用含有左旋门冬酰胺酶（L-ASP） 的方案对比CHOP方案治疗ENKTCL，CHOP方案有效率仅 26.9%（ 14/52），而前者 CR 率达 69.2%（ 36/52），以左旋门冬酰胺酶为主的化疗方案在近期及远期均取得较好的疗效。左旋门冬酰胺酶为ENKTCL治疗带来希望。

3.2 左旋门冬酰胺酶治疗ENKTCL的作用机制

左旋门冬酰胺酶（L-ASP）可水解血清中的门冬酰胺，门冬酰胺是某些肿瘤细胞的必需氨基酸，门冬酰胺缺乏可影响肿瘤细胞DNA合成。正常细胞可自身合成门冬酰胺，而结外鼻型NK/T淋巴瘤细胞缺乏门冬酰胺合成酶，使DNA、RNA及蛋白质合成受抑，从而使L-ASP得以发挥抗肿瘤作用[8]。虽然目前对于结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤尚无标准治疗方案，但以L-ASP为基础的化疗方案已被广泛应用。

3.3 以左旋门冬酰胺酶为主的VLED方案治疗ENKTCL是有效、安全的

我科选用以左旋门冬酰胺酶为主的VLED方案治疗结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤25例，有效率为76%（19/25），3年PFS为48%（12/25），OS为60%（15/25）。无论是疗效还是生存期均优于CHOP方案，化疗相关不良反应较轻（0～II度不良反应占80%以上）。我们认为，对于结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤患者选用VLED方案是有效、安全的。同时我们也观察到本研究中2例进展患者均为初诊时已有骨髓及肺浸润，因此对于多脏器浸润患者是否有更好的治疗选择有待进一步研究。

[1]Wu X，Li P，Zhao J，et al.A clinical study of 115 patients with extranodal natural killer/T-cell lymphoma，nasal type[J].Clin Oncol(R Coll Radiol)，2008，20（ 8） ：619-625.

[2]Ko Y H， Ree H J， Kim W S， et al.Clinicopathologic and genotypic study of extranodal nasal-type natural killer/T-cell lymphoma and natural killer precursor lymphoma among Korean[J].Cancer，2000，89（ 10） ：2106-2116.

[3]Vose J，Armitage J，Weisenburger D.International peripheral T-cell and natural killer/T-cell lymphoma study:pathology findings and clinical outcomes[J].JClin Oncol，2008，26（ 25） ：4124-4130.

[4]谭燕，张伟，杨家林，等.鼻、鼻型NK/T细胞淋巴瘤放射治疗长期随访结果及预后分析[J].四川医学，2009，30（ 9）：1384-1386.

[5]王海，张曙，石群立.鼻型NK/T细胞淋巴瘤研究进展[J].中华肿瘤防治杂志，2008，15（ 24）：1909-1913.

[6]YamaguchiM，Kita K，Miwa H， et al.Frequent expression of P-glycoprotein/MDR1 by nasal T-cell lymphoma cells[J].Cancer，1995，76（ 11）：2351-2356.

[7]YongW， ZhengW， Zhu J， et al.L-asparaginase in the treatment of refractory and relapsed extranodal NK/T-cell lymphoma，nasal type[J].Ann Hematol，2009，88（ 7） ：647-652.

[8]Ando M，Sugimoto K，Kitoh T，et al.Selective apoptosis of natural killercell tumours by L-asparaginase[J].Br JHaematol，2005，130（ 6）：860-868.

R733.1

B

1671-1246（2015）15-0158-02