二肽基肽酶IV抑制剂在2型糖尿病中治疗的研究进展*

黎健南 黄汉伟

2型糖尿病是一种复杂的慢性进展性疾病，其发病率在全世界范围内呈现出一种势不可挡的增加趋势。其中，大多数2型糖尿病患者需要药物干预治疗；而确定最适合降糖方案的是值得商榷的。在出现使用肠促胰岛素疗法前，传统降糖药（二甲双胍、磺酰脲类、噻唑烷二酮以及胰岛素）的药物副作用限制了它们的用途。DPP-4抑制剂作为新型降糖药代表，其作用机制完全不同于目前市面上其他的降糖药物，此类药物通过减慢内源性胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和糖依赖性胰岛素释放肽（GIP）的降解，从而提高和延长内源性肠促胰岛素激素的作用，促进β细胞释放胰岛素，抑制α细胞分泌胰高血糖素，使胰岛素水平升高，已经成为治疗2型糖尿病的新方法。本文对DPP-4抑制剂的药效学、药代动力学特点和安全性进行一个全面综述。

1 DPP-4抑制剂：药效学和药代动力学特点

5个上市的DPP-4抑制剂，也被称为“列汀类（gliptins）”（西他列汀、维格列汀、沙格列汀、利格列汀、阿格列汀），是整体临床疗效和安全性相似的小分子化合物。DPP-4抑制剂以降低血浆DPP-4活性（70%～90%），而24 h持续地增加GLP -1的水平（1.5～4倍）。它们不通过血脑屏障，对中枢饱足感没有直接影响，并与GLP-1受体激动剂相比，并没有改变胃排空[1]。虽然这些DPP-4抑制剂具有类似的作用方式，但它们可能在一些重要的药物代谢动力学和药效学特性不同。5种“列汀类”药物的主要差异包括：效力，靶标选择性，口服生物利用度，半衰期，血浆蛋白结合率，活性或非活性代谢产物，排泄途径，肾功能和肝功能不全的剂量调整，以及潜在的药物间相互作用。

1.1 药效学特性 关于药物学特点，相关报道证明，利拉列汀与西格列汀、阿格列汀、沙格列汀、维格列汀比较，结果显示利拉列汀是最高效力的DPP-4抑制（IC50值分别为：1、19、24、50 nM和62 nM）[2-4]。DPP-4抑制剂具有相对较短的半衰期，作用时间的长短受到与蛋白结合强度以及受体可逆性的强烈影响。与对DPP-8和DPP-9作用相比，所有列汀类药物表现出高度选择性DPP-4酶，其效力为30到40 000倍[5-6]。然而，因为DPP-8和DPP-9是负责T细胞激活而发挥免疫功能中起重要作用的蛋白酶，非选择性DPP-4抑制剂可引起毒性（免疫功能紊乱，损害愈合，皮肤反应，等等）[6]。

1.2 药代动力学性质 在人类口服给药后，所有的DPP-4抑制剂被很好地吸收且不受食物摄入影响，除利拉列汀口服生物利用度约为30%，其余范围大约75%～87%[1]。列汀类之间的表观分布容积范围从70到918 L不等[7]。此外，DPP-4抑制剂的分布与蛋白结合率有关；列汀类一般不广泛与血浆蛋白结合，除利拉利汀外，它具有最高的蛋白质结合水平[8]。利拉列汀具有最长的半衰期（120～184 h），阿格列汀（12.4～21.4 h）和西他列汀（8～14 h），而沙格列汀和维格列汀具有较短的半衰期（分别2.2～3.8 h和2～3 h）。利拉列汀因具有良好的组织分布，主要与蛋白质结合，半衰期较长，但不会导致药物蓄积，因此1次/d。其他较长半衰期的DPP-4抑制剂，如西格列汀、阿格列汀一般规定，1次/d。沙格列汀也是1次/d，由于活性代谢物（5-羟基沙格列汀）也是DPP-4抑制剂，其抑制活性作用是沙格列汀的1/2。而维格列汀由于较短的半衰期，需要2 次 /d[9]。

DPP-4抑制剂之间的代谢差别很大。西格列汀似乎并不进行大量新陈代谢，维格列汀和沙格列汀广泛在肝脏代谢。维格列汀代谢途径较多，大部分药物（55%）通过肝水解（氰基水解）灭活，主要代谢产物LAYl51无药理活性，很少一部分母体药物由CYP450酶系统代谢；沙格列汀主要代谢的CYP3A4/5异构体为活性代谢产物5-羟基沙格列汀，其抑制活性作用是母体的1/2[8，10-11]。根据体外研究数据，沙格列汀及其主要代谢产物不是CYP亚型的抑制剂或诱导剂[8]。虽然用于与沙格列汀及其代谢物的药物相互作用的可能性低时，但在共同给药时，其药动学特征可与强CYP3A4/5诱导剂（如利福平）或抑制剂（如酮康唑）产生相互作用；在这些情况下，建议调整沙格列汀的剂量[11-12]。其他的DPP-4抑制剂的药代动力学特征表明药物相互作用的风险低[8]，这是特别有利年龄大于65岁的患者[12]。

几乎所有的DPP-4抑制剂大部分（75%～87%）通过肾脏排泄，约有76%～87%原型药物从尿液排除。与此相反，利拉列汀主要经过胆汁排泄（90%）[2，7]，因此利拉列汀似乎对糖尿病肾病的患者更安全[6，11]。由此可见，当出现肾功能损害时应适当减少主要经过肾脏排泄的列汀类药物；而出现轻度至中度肝损害，除外利拉列汀，其他无需调整剂量。

1.3 药效学研究 一项包括43项研究针对DPP-4抑制剂的Mate分析[13]，Esposito等评估以2型糖尿病患者HbAlc达到7%为目标值的不同DPP-4抑制剂的有效性，纳入19 101例研究对象（10 467例接受维格列汀、西格列汀、沙格列汀或阿格列汀治疗，8634人接受安慰剂或其他口服药物），选取2005到2010年之间的所有研究结果发表；所有的研究都是平行，并且大多数研究是双或三盲设计，研究时间为12～52周不等。该RCTs荟萃分析表明，使用“列汀类”处理预计HbAlc平均跌幅为0.5%～0.8% ，其中约40%的糖尿病患者在向HbAlc目标值（7%）迈进。与此同时，研究者观察到DPP-4抑制剂对体重是中性的且低血糖发生率低。因此，笔者认为DPP-4抑制剂可以在很好控制血糖的同时不增加体重，并可最大限度地防止低血糖的发生。

2 DPP-4抑制剂的安全性

在临床研究中，DPP-4抑制剂一般具有良好的安全性和耐受性[14]。DPP-4抑制剂的不良反应一般相对温和，其中包括有胃肠道反应、鼻咽炎、头痛和尿路感染。本类药物相关的生物学风险可能涉及到在免疫系统中扮演重要作用的DPP- 4，是一个T细胞共刺激分子[15-16]。“列汀类”上市后，新的不良事件相续报道，包括过敏反应（血管性水肿，皮肤毒性，史蒂芬斯－强森综合症），以及感染的速率也增加。在巢式病例对照研究使用世界卫生组织的药品不良反应数据库（VigiBase ），使用DPP-4抑制剂（西他列汀，沙格列汀和维格列汀）患者与其他降糖药物使用者相比（特别是二甲双胍），感染的自发报告（主要是上呼吸道感染）较高[17]。关于新上市“列汀类”药物 （阿格列汀和利格列汀），使用后需警惕，因为临床对这两种药物接触是有限的，仍需长时间观察。

2.1 胰腺及相关肿瘤安全性 一些临床前研究表明，胰腺中胰高血糖素样肽1受体（GLP1R ）慢性活化可导致胰岛β细胞的增殖，并增加β细胞量[18-19]。然而，迄今为止，一直没有从提示GLP-1R激动剂或DPP-4抑制剂可以增加β细胞量的临床试验证据。尽管这些药物的增殖能力仍存在争议，他们可能有助于胰腺炎的发展，从而增加患胰腺癌的风险。目前，非常有限的临床数据直接评估这些潜在的好处和基于肠促胰岛素治疗的风险。然而，临床前研究表明，肠促胰岛素治疗再生胰岛β细胞的能力可能是有限的，但可能对2型糖尿病保留所有剩余的β细胞是有用[20]。此外，多数临床前证据并不支持GLP-1R激动剂或DPP4抑制剂可引起胰腺炎[21]。

关于其他肿瘤风险，在临床前毒理学研究表明，GLP-1的活化促进了甲状腺C细胞增生和甲状腺髓样癌的发展，但对人体的C-细胞的反应是不确定的[22-23]。此外，还有在动物模型的证据表明，DPP-4抑制与黑色素瘤、前列腺癌、卵巢癌神经母细胞瘤和肺癌有关。在恶性肿瘤，DPP-4水平低下似乎与癌细胞传播或转移有关；DPP-4抑制的免疫调节作用或许能够解析这些癌症的风险增加[23]。到目前为止，尽管DPP-4抑制剂高度选择DPP-4，不良事件的任何特征模式已经与DPP-4抑制剂相关联。因此，小心长期监测DPP-4抑制剂的安全性是必需的。

2.2 心血管安全性 长期以来，降糖药物的心血管安全性一直备受关注。大量临床前和临床研究表明DPP-4抑制剂似乎具有心血管保护作用，保护机制可能是通过胰高血糖素样肽-1（GLP-1）依赖性与其非血糖独特的效果有关。事实上，DPP-4抑制剂可改善T2DM患者多种心血管危险因素，其中包括：降低空腹血糖、餐后血糖、HbAlc；无体重增加风险；改善餐后（甚至空腹）高血脂；减少超敏C-反应蛋白（hsCRP）；减少氧化应激[24]。

Monami等[25]从“列汀类”药物（阿格列汀、度格列汀、利拉列汀、沙格列汀、西格列汀和维格列汀）的70项临床试验中提取数据，其中包括代谢控制结果和心血管事件数据，纳入41 959名2型糖尿病患者，这些患者随机服用DPP-4抑制剂，另一种治疗糖尿病的药物或安慰剂，随访时间平均为41.1周；在活性药物比较试验中，心血管事件风险的降低与安慰剂对照试验中观察到的一致。这项荟萃分析表明，DPP-4抑制剂至少在短期和中期不增加心血管事件风险，甚至可能对于心血管事件具有保护作用。

2.3 肾脏安全性 高血糖可引起多元醇途径激活、非酶糖化、蛋白激酶C激活以及己糖胺途径激活，导致组织损伤，促进糖尿病微血管病变发生，最终导致糖尿病肾病。DPP-4抑制剂通过减少GLP-1降解，降低血糖水平，阻断此通路对糖尿病肾病的促进作用。与此同时，新进研究发现，DPP-4抑制剂可能具有降糖以外的肾脏保护作用。有研究探讨DPP-4抑制剂（西格列汀）的疗效，对2型糖尿病大鼠（Zucker糖尿病肥胖大鼠）进行6周喂食西格列汀[10 mg/（kg·d）]，监测血糖和血HbAlc水平，以及通过RT-PCR等技术测定肾脏mRNA和DPP-IV的蛋白质含量及分布（GLP-1，GLP-1R，TNF-α，IL-1β，BAX，Bcl-2蛋白和Bid）观察肾功能和损害[26]。研究发现，西他列汀治疗可显著降低血糖和糖化血红蛋白水平（约22.5%及1.2%），同时改善肾小管间质和肾小球病变。这可能与西他列汀降低DPP4、IL-1β和TNF-α水平，降低Bax/Bcl-2比值，而增加肾脏GLP-1水平、Bid蛋白质水平和 TUNEL阳性细胞有关，提示西格列汀具有抗炎和抗细胞凋亡的重要作用。总之，西他列汀通过对上述分子表达水平的调节，可能具有预防糖尿病肾病发展的独特作用。尽管如此，在2012年瑞典内分泌学和糖尿病学会公布了糖尿病肾病患者的治疗建议，提示一旦肾小球滤过率（GFR）低于60 mL/min，则降糖药物的药代动力学特征可能会改变。专家组指出，除利格列汀外（主要经胆道排除），所有DPP4抑制剂的药代动力学都会因肾功能受损而改变，仅西格列汀、沙格列汀和利格列汀可用于进展期肾病患者，但目前经验极其有限。

3 展望

DPP-4抑制剂是一个非常有前途且新颖的口服药物，是用于治疗2型糖尿病的新方法。其新颖性在于对α和β细胞功能起双重调节作用，从而改善餐后胰岛素、胰高血糖素的分泌模式。但由于这些药上市时间短，评估血糖控制和保护β细胞量的可持续性的长期临床试验数据尚未公布；而且DPP-4抑制剂对免疫功能的干扰知之甚少，值得进一步研究。另一个潜在的缺点是他们的安全性及耐受性数据不充足，因此，有必要长期监测DPP-4抑制剂的安全性。

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