甲状腺球蛋白在分化型甲状腺癌预后中的意义*

宋锦丽 庞华

甲状腺癌是最常见的甲状腺恶性肿瘤，来源于甲状腺上皮细胞，绝大部分起源于滤泡上皮细胞。甲状腺癌根据组织学可分为分化型和未分化型。甲状腺癌影像学检查包括X线平片，CT扫描，B超和彩色多普勒超声检查等[1-4]。甲状腺球蛋白是甲状腺中的一种碘化蛋白，是体内碘在甲状腺腺体的贮存形式，临床上作为分化型甲状腺癌的预后指标[5-6]。本文主要针对甲状腺球蛋白在分化型甲状腺癌预后中的意义进行介绍。

1 分化型甲状腺癌（differentiated thyroid carcinoma， DTC）

1.1 病理特征 甲状腺癌是常见的内分泌系统肿瘤，约占全身恶性肿瘤的1.3%~1.5%，发病率逐年增加[7]，其中DTC主要包括甲状腺乳头状癌和滤泡状癌，占总体发病率的90%以上。DTC术前诊断主要依靠FANC确定，同时结合颈部淋巴结B超检测是否存在转移。DTC的恶性程度较低，预后良好，10年生存率超过90%[8]，但部分患者存在复发转移现象，其中T分期、治疗方式以及临床病理分期为影响DTC预后的独立因素[9]。

1.2 治疗方法 DTC的治疗方法主要包括手术治疗、术后131I治疗、甲状腺激素抑制治疗等方案[10-11]。鉴于DTC的持续性和复发性，长期随访对于评估治疗效果及早期发现DTC复发转移具有重要作用，对于提高患者生存率尤为重要，同时也要重视患者的护理工作，给予患者及时和正确的健康教育和心理护理，降低并发症的发生[12]。

2 甲状腺球蛋白（thyroglobulin， Tg）

2.1 理化特性 Tg是甲状腺滤泡细胞内的一组功能性糖蛋白复合物，由甲状腺滤泡上皮合成和分泌，可以促进甲状腺激素的碘化合成，经水解后可生成甲状腺和3，5，3’-三碘甲腺原氨酸。生理条件下，血清Tg含量很少。当患者发生甲状腺良性和恶性疾病时，血清Tg水平均会升高，因此Tg不适合作为诊断指标[13]，但术后血清Tg的动态检测对甲状腺癌术后随诊很重要，是患者预后检测必不可少的一个指标，现已广泛应用于临床中，有助于发现DTC的持续存在、复发或转移[14-16]。

2.2 临床检测方法 临床检测甲状腺球蛋白的方法有血凝法，放射免疫分析法（RIA），免疫放射分析（IRMA）和化学发光免疫分析法（CLIA）等[17]。Tg的检测受许多因素影响，如正常甲状腺及癌组织大小，组织合成分泌Tg的能力，手术、细针抽吸活检、放射性治疗等继发损伤，长期TSH刺激状态等。如TgAb阳性时，采用RIA检测可引起假阳性结果，而选用CLIA检测则可以引起假阴性结果[18]。假阴性结果会掩盖甲状腺癌复发和转移，导致治疗延迟，影响生存期限。假阳性结果会带来进一步的临床检查和治疗，给患者造成不必要的焦虑。因此，检测时需要充分考虑影响Tg的因素，并采用灵敏度较好，特异性较高的检测方法[19]。Tg作为肿瘤标志物的先决条件是甲状腺切除术和术后131I清除残余甲状腺组织，以保证所测得的Tg代表来源于癌组织，但仍有一些因素影响着术后Tg的测定。

3 DTC术后影响Tg的因素

3.1 生物半衰期 Hocevar等[20]在DTC和甲状腺结节行甲状腺全切术后不同时间点检测Tg水平，发现Tg平均半衰期为65.2 h，Tg半衰期变化取决于患者个体分子的翻译后修饰水平，个别患者Tg半衰期可以达到3个月[16]，提示早期检测Tg水平来评估手术疗效或检测转移，可能存在假阳性结果。Gerfo等[21]建议血清Tg检测应在甲状腺全切术后3周测定。也有报道建议术后6周检测，并视临床情况每隔3~12个月进行复查[16]。手术及131I清甲治疗使滤泡细胞破坏大量Tg释放入血，故术后首次检测Tg通常选择在131I清甲时（术后3~4周），并在清甲后1个月再次测血清Tg含量以评估治疗效果。

3.2 促甲状腺激素（TSH）水平 细胞中活化的TSH受体促进血清Tg增加，残余甲状腺癌由于甲状腺激素撤退或注射重组人促甲状腺激素，使TSH升高，进而导致测得的Tg水平提高5~10倍，通常认为用于评估Tg水平的TSH为30 mU/L[13]。

3.3 抗甲状腺球蛋白抗体（TgAb）TgAb是临床干扰Tg测定最常见的影响因素，属于自身分泌抗体，它是桥本氏甲状腺炎和Graves病的标志物，但是部分DTC患者中也存在[22]，女性DTC患者TgAb水平高于男性患者[23]。当甲状腺滤泡破坏后大量Tg入血，使机体产生TgAb，TgAb与Tg结合形成抗原抗体复合物，降低游离的Tg水平，因此会造成Tg水平较低的结果，影响检测的准确性。检测血清Tg需要同时检测TgAb以排除干扰[15]。

由于存在一系列的影响因素会影响DTC术后血清Tg的检测。因此，血清Tg水平不能成为是否需行131I治疗的依据，需联合检测TgAb水平及颈部彩超等。目前仍对甲状腺显像阴性而TgAb阳性患者的治疗存在争议，核医学科医生必须全面评价Tg测量的各个方面因素，以给予患者适当的治疗。为了排除影响因素的干扰，则需要考虑应用多种检测方法，如TgAb、RIA/IMA的一致性，TgAb定量检测技术等。虽然TgAb的存在会影响Tg评估患者的疾病状态的可靠性，考虑到免疫反应记忆时间，持续较高抗体滴度可预示DTC存在。

4 Tg与DTC预后的关系

临床常将DTC患者的预后分为复发转移、Tg阳性而无其他发病依据、治愈3类。

4.1 复发转移 患者经过手术及术后131I清甲治疗，体内已无Tg来源。若发现血清Tg明显增高，临床需提高警惕，辅以体格检查，如发现包块或影像学检查发现淋巴结、肺、骨等可能转移病灶的患者，需通过手术、活检等病理分析证实复发、转移。

4.2 Tg阳性而无其他发病依据 主要包括有复发潜在恶性病变可能和正常甲状腺组织持续存在的患者。其中甲状腺全切及131I清甲治疗成功后，甲状腺激素撤退或注射重组人TSH引起的TSH较高的患者，需要严格禁碘饮食、避免放射线接触，通过高灵敏度方法检测血清Tg。若含量高于评价阴性的临界线，而诊断显像阴性，可能因诊断显像131I剂量较小致敏感性稍差。临床推荐予以治疗剂量131I，然后行全身潴留显像寻找定位转移灶或Tg降低通过评估治疗是否有效[24]。对手术及131I尚未清除成功，甲状腺组织残留的患者则可通过彩超或核素显像，若发现残余甲状腺组织显影，则需继续口服治疗131I予以清除。

4.3 治愈 除了上述情况外，排除各种影响因素，长期监测血清Tg呈阴性（TgAb亦呈阴性），无肿瘤的临床依据，无肿瘤的影像学依据（全身潴留显像无甲状腺外其他组织摄碘，清甲治疗6~12月后无诊断显像、颈部超声肿瘤依据），则判定为治愈[25]。

Lee等[25]通过研究218例DTC患者的生存曲线和预后结果，判定DTC术后无病状态的Tg临界值为2 ng/mL，其阴性预测值为94.9%，结合颈部超声结果后阴性预测值可达到97.7%。Webb等[26]分析表明，清甲前Tg水平低于参考值的DTC患者，其无病状态的阴性预测价值较高，当参考界限为10 ng/mL时有最理想的敏感性和特异性。McGrath等[27]评价了US-Tg检测方法与传统Tg检测方法，发现US-Tg可以显著排除TgAb的干扰，在TgAb阳性患者中检测出26%的Tg阳性，其中65%的患者出现了DTC复发。Roger等[28]评价了二代Tg检测技术，发现该技术与医院常用的方法具有较好的相关性，其阳性和阴性预测结果分别达到了100%和87.8%。

血清Tg测量存在不同的分析方法误差、不同的实验室检测误差，抗甲状腺抗体等干扰因素，但其检测对患者而言简便易行，副作用极小，为术后DTC的特异性肿瘤标志物。对已行甲状腺全切或次全切，术后行或未行131I治疗的患者，随访过程中动态观察Tg变化可评估预后，预示转移和复发。虽然存在参考范围的差异，但动态监测血清Tg变化，其阴性预测值高，对预后判断极为重要。尽管具有特异性，但也可能存在Tg阴性的复发转移患者，就像某些DTC有Tg分泌而无摄碘功能一样，有些DTC可存在放射性浓聚而无Tg合成或释放入血。术后131I全身显像也可以帮助评估低危患者是否需要进一步清甲治疗，定位有功能的转移灶。DTC患者需要联合Tg、131I全身显像、颈部彩超、胸部CT、PET/CT等一起评估。

综上所述，Tg是核医学科医生临床工作中需要重视的一个指标，合理应用Tg，提高诊断的敏感性和特异性，对于DTC患者术后随访和预后评估具有重要的价值，有助于更好的实现DTC的管理。现公认的随访为至少每6~12个月就应检测血清Tg含量，最好是在同一实验室、同一检测方法，同时还要考虑TgAb水平。如何提高Tg检测的灵敏度和精确度，减少假阴性、假阳性的发生，选择合适的参考范围等仍需医学界的共同努力。

[1]孙若晶.超声对甲状腺癌和甲状腺腺瘤的诊断和鉴别诊断价值分析[J].中国医学创新，2014，11（10）：53-55.

[2]葛新.彩色多普勒超声在甲状腺癌诊断与鉴别诊断中的应用价值[J].中国医学创新，2014，11（32）：59-61.

[3]袁明，徐月阳.B超引导下活检针穿刺对可疑甲状腺癌结节的诊断意义[J].中国医学创新，2014，11（17）：33-35.

[4]冯浩，姜萍，陈国平.CT增强扫描对甲状腺癌的诊断价值[J].中国医学创新，2010，7（24）：118-120.

[5] Feldt-Rasmussen U， Verburg F A， Luster M， et al. Thyroglobulin autoantibodies as surrogate biomarkers in the management of patients with differentiated thyroid carcinoma[J]. Curr Med Chem，2014，21（32）：3687-3692.

[6] Alonso-Gordoa T， Diez J J， Duran M， et al. Advances in thyroid cancer treatment： latest evidence and clinical potential[J]. Ther Adv Med Oncol，2015，7（1）：22-38.

[7]王新征，刘金彪，侯永强，等.分化型甲状腺癌组织中HSP70与TNF-α的表达及与临床病理的相关性[J].中国老年病学杂志，2015，35（1）：112-113.

[8] Hundahl S A， Fleming I D， Fremgen A M， et al. A national caner data base report on 53856 cases of thyroid carcinoma treated in the U.S.，1985-1995[J]. Cancer，1998，83（12）：2638-2648.

[9]何俭东，李东方，吴文坚，等.甲状腺全切除术治疗分化型甲状腺癌[J].中外医学研究，2013，11（28）：179.

[10]林俊荣，李芬兰，翁伟健，等.不同外科手术治疗分化型甲状腺癌的疗效研究[J].中外医学研究，2013，12（8）：147-148.

[11]陈福进，李秋梨，曾宗渊，等.分化型甲状腺癌的多因素预后分析[J].中山大学学报，2006，27（1）：104-108.

[12]雷艳，吴维敏.131I治疗全反式维甲酸诱导分化型甲状腺癌的护理体会[J].中国医学创新，2011，8（26）：82-83.

[13] Spencer C A， Lopresti J S. Measuring thyroglobulin and thyroglobulin autoantibody in patients with differentiated thyroid cancer[J]. Nat Clin Pract Endocrinol Metab，2008，4（4）：223-233.

[14] Shinohara S， Kikuchi M， Suehiro A， et al. Characteristics and prognosis of patients with thyroglobulin-positive and radioactive iodine whole-body scan-negative differentiated thyroid carcinoma[J].Jpn J Clin Oncol，2015，23（5）：86-87.

[15] Perros P， Boelaert K， Colley S， et al. Guidelines for the management of thyroid cancer[J]. ClinEndocrinol （Oxf），2014，81：1-122.

[16] Giovanella I， Clark P M， Chiovato L， et al. Thyroglobulin measurement using highly sensitive assays in patients with differentiated thyroid cancer： a clinical position paper[J]. Eur J Endocrinol，2014，171：R33-R46.

[17]高杰，安振梅.血清甲状腺球蛋白测定与甲状腺疾病[J].国际内分泌代谢杂志，2010，30（B04）：6-8.

[18] Spencer C A. Challenges of serum thymoglobulin （Tg） measurement in the presence of Tgautoantibodies[J]. J ClinEndocrinolMetab，2004，89（8）：3702-3704.

[19]余小华，骆磊，朱勋鹤，等.化学发光免疫分析法和放射免疫分析法检测血浆甲状腺球蛋白的结果对比分析[J].标记免疫分析与临床，2012，19（1）：54-56.

[20] Hocevar M， Auersperg M， Stanovnik L. The dynamics of serum thymoglobulin elimination from the body after thyroid surgery[J]. Eur J SurgOncol，1997，23（3）：208-210.

[21] Gerfo P L， Colacchio T， Colacchio D， et al. Thyroglobulin in benign and malignant thyroid disease[J]. JAMA，1979，241（9）：923-924.

[22] Spencer C， Fatemi S. Thyroglobulin antibody （TgAb） methods-strengths， pitfalls and clinical utility for monitoring TgAb-positive patients with differentiated thyroid cancer[J]. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab，2013，27（5）：701-712.

[23] Spencer C A， Wang C， Fatemi S， et al. Serum thyroglobulin autoantibodies： prevalence， influence on thyroglobulin and prognostic significance in patients with differentiated thyroid carcinoma[J]. J ClinEndocrinolMetab，1998，83（4）：1121-1127.

[24] Kabasakal L， Selçuk N A， Shafipour H， et al. Treatment of iodine-negative thyroglobulin-positive thyroid cancer： differences in outcome in patients with macrometastases and patients with micrometastases[J]. Eur J Nucl Med Mol Imaging，2004，31（11）：1500-1504.

[25] Lee J I， Chung Y J ， Cho B Y， et al. Postoperative-stimulated serum thyroglobulin measured at the time of 131I ablation is useful for the prediction of disease status in patients with differentiated thyroid carcinoma[J]. Surgery，2013，153（6）：828-835.

[26] Webb R C， Howard R S， Stojadinovic A， et al. The utility of serum thyroglobulin measurement at the time of remnant ablation for predicting disease-free status in patients with differentiated thyroid cancer： a meta-analysis involving 3947 patients[J]. J ClinEndocrinol Metab，2012，97（8）：2754-2763.

[27] McGrath R T， Preda V A， Clifton-Blogh P， et al. Is there a role for an ultrasensitive thyroglobulin assay in patients with serum antithyroglobulin antibodies? A large （Australian） cohort study in differentiated thyroid cancer[J]. Clin Endocrinol （Oxf），2015，10（12736）：115-119.

[28] Roger C， Chikh K， Raverot V， et al. New-generation thyroglobulin assay： performance and implications for follow-up of differentiated thyroid carcinoma[J]. Ann Endocrinol （Paris），2014，75（4）：227-231.