右侧额叶低频重复经颅磁刺激治疗抑郁症的meta分析☆

鲁亚杰夏麟武圣君

·论 著·

右侧额叶低频重复经颅磁刺激治疗抑郁症的meta分析☆

鲁亚杰*夏麟*武圣君*

目的系统评价右侧额叶低频重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）治疗抑郁症的疗效。方法检索PubMed、Web of Science、CBM、CNKI、VIP数据库中有关低频rTMS刺激右侧额叶背外侧皮质（dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC）治疗抑郁症的临床随机对照研究（randomized controlled trials，RCT）。采用RevMan 5.2软件，根据对照组刺激方法的不同，分别以无效刺激及高频rTMS为对照，对治疗应答率进行meta分析。结果纳入以无效刺激为对照的RCT研究9项，其中低频rTMS组156例抑郁症患者，无效刺激组162例，meta分析显示低频rTMS刺激右侧DLPFC治疗抑郁症，其治疗应答率相比无效刺激组，差异有统计学意义RR=2.15（95%CI：1.57～2.95，P＜0.01）；纳入以高频rTMS刺激左侧DLPFC为对照的RCT研究11项，其中低频rTMS组178例患者，高频rTMS组200例，meta分析表明两组间应答率差异无统计学意义（RR=0.80，95%CI：0.63～1.02，P=0.07）。结论低频rTMS刺激右侧DLPFC治疗抑郁症有效，但相比高频rTMS刺激左侧DLPFC方法而言，不具有疗效优势。

抑郁症 重复经颅磁刺激 Meta分析

重复经颅磁刺激（repetitive transcranial mag⁃netic stimulation，rTMS）作为一种非侵入治疗抑郁症的方法，近年来引起了临床科研工作者的广泛关注。关于大脑皮层功能的研究表明，抑郁症患者左右侧额叶背外侧皮质（dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC）功能失衡，通常左侧功能异常减弱而右侧功能异常增强[1]。有研究证实高频刺激可以增加兴奋，低频刺激可以抑制兴奋[2]。因此高频rTMS刺激左侧DLPFC或低频rTMS刺激右侧DLP⁃FC有望纠正这种失衡而达到治疗抑郁症的目的。目前大量临床试验已经证实高频rTMS刺激对抑郁症的疗效，美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）也于2008年正式批准采用10 Hz高频rTMS刺激左侧DLPFC治疗抑郁症。而关于低频rTMS刺激右侧DLPFC的研究报道相对较少，其疗效也不够明确。本研究通过收集已有证据进行meta分析，综合评估低频rTMS刺激右侧DLPFC治疗抑郁症的疗效，及其与高频rTMS刺激左侧DLPFC方法的疗效差异。

1 资料与方法

1.1 文献纳入与排除标准纳入标准：①研究设计类型为临床随机对照试验，且至少为单盲设计；②研究对象为抑郁症患者，诊断以《美国精神障碍诊断与统计手册第四版》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition，DSM-Ⅳ）或《中国精神障碍分类方案与诊断标准》（Chinese Classification and Diagnostic Criteria of Mental Disorders，CCMD）为标准，且抑郁量表评分符合抑郁症评价标准，无其他严重精神或躯体疾病；③干预措施为低频rTMS组接受右侧DLPFC低频（≤1 Hz）rTMS，对照组接受无效刺激或左侧DLPFC高频（≥10 Hz）rTMS；④结局指标为汉密顿抑郁评分量表（Hamilton depression scale，HAMD）、蒙哥马利抑郁评分量表（Montgomery-Asberg de⁃pression rating scale，MADRS）或贝克抑郁自评量表（Beck depression inventory，BDI）评价治疗效果，量表改善30%以上视为治疗应答。排除标准：①文献信息不完整或数据有误；②重复文献选取方法学质量较高者；③组间基线资料（年龄、性别、抑郁量表评分等）有统计学差异。

1.2 文献检索检索发表于1995年至2015年2月的文献。英文文献检索PubMed、Web of Science（SCI）数据库，检索词为repetitive transcranial mag⁃netic stimulation、rTMS、depression、frequency；中文文献检索中国生物医学文献数据库（CBM）、中国学术期刊全文数据库（CNKI）、维普数据库（VIP），检索词为抑郁症、经颅磁刺激、rTMS。对所检文献的参考文献进行扩展检索，以减少漏检。

1.3 方法学质量评价采用改良Jadad量表评价纳入文献的方法学质量[3]：①随机序列产生合理；②随机方案隐藏；③盲法；④退出与失访描述清楚。质量评价1～3分为低质量，4～7分为高质量。

1.4 统计学方法通过Cochrane协作网提供的RevMan 5.2软件进行数据分析。采用χ2检验对纳入研究进行异质性检验，各研究满足统计学同质性时（P＞0.1，I2＜50%），采用固定效应模型对应答率及退出率进行meta分析；反之，则采用随机效应模型。合并效应值为相对危险度（relative risk，RR）及其95%CI。对于纳入文献可能产生的偏倚，采用漏斗图进行评定。敏感性分析选取高质量文献进行。检验水准α为0.05，双侧检验。

2 结果

2.1 文献检索结果检索获得英文文献810篇，中文文献363篇。经筛选，最终纳入17篇：以无效刺激为对照的研究文献9篇，其中英文8篇，中文1篇；以高频rTMS刺激左侧DLPFC为对照的研究文献11篇，均为英文文献。文献纳入与排除情况如图1。

2.2 以无效刺激为对照的meta分析结果

2.2.1 纳入研究的特征 以无效刺激为对照的9项研究共纳入研究对象318例，其中低频rTMS组156例，无效刺激组162例。各研究特征如表1。

2.2.2 应答率的meta分析 低频rTMS组156例患者中治疗应答76例，应答率48.7%；无效刺激组162例患者中治疗应答35例，应答率21.6%。纳入各研究间无统计学异质性（χ2=13.40，P=0.10，I2=40%），故采用固定效应模型进行meta分析。结果显示，低频rTMS刺激右侧DLPFC治疗抑郁症，治疗应答率高于无效刺激组（RR=2.15，95%CI：1.57～2.95），差异有统计学意义（Z=0.48，P＜0.01）。漏斗图基本对称，可认为研究结果偏倚较小。见图2。

2.2.3 退出率的meta分析 3项研究描述有研究对象退出，对退出率进行meta分析。各研究间同质（χ2=0.12，P=0.94，I2=0%），采用固定效应模型分析。低频rTMS组退出5例患者，无效刺激组退出13例，两者差异无统计学意义（RR=0.49，95%CI：0.20～1.20，Z=1.57，P=0.12）。

2.2.4 敏感性分析 选取纳入文献中的7篇高质量文献进行敏感性分析，研究间无统计学异质性（χ2=9.60，P=0.14，I2=38%），故选取固定效应模型分析。结果显示，低频rTMS刺激右侧DLPFC治疗抑郁症有效（Z=1.57，P=0.12），低频rTMS组治疗应答率高于无效刺激组（RR=2.01，95%CI：1.44～2.79）。

2.3 以高频rTMS刺激为对照的meta分析结果

2.3.1 纳入研究特征 以高频rTMS刺激左侧DLP⁃ FC为对照的11项研究共纳入研究对象378例，其中低频rTMS组178例，高频rTMS组200例。各研究特征见表2。

2.3.2 应答率的meta分析 低频rTMS组178例患者中治疗应答67例，应答率37.6%；高频rTMS组200例患者中治疗应答88例，应答率44.0%。纳入的研究具有统计学同质性（χ2=4.06，P=0.94，I2= 0%），故采用固定效应模型进行meta分析。结果显示低频rTMS刺激右侧DLPFC的治疗应答率与高频rTMS刺激左侧DLPFC无统计学差异（RR= 0.80，95%CI：0.63～1.02，Z=1.81，P=0.07）。漏斗图对称性良好，认为研究结果偏倚较小。见图3。

2.3.3 退出率的meta分析 3项研究描述有研究对象退出，提取退出数据进行meta分析。各研究间同质（χ2=0.43，P=0.81，I2=0%），以固定效应模型分析。低频rTMS组退出1例患者，高频rTMS组退出3例，两者差异无统计学意义（RR=0.69，95%CI：0.14～3.55，Z=0.44，P=0.66）。

图1 文献纳入与排除流程图

2.3.4 敏感性分析 选取11篇文献中的8篇高质量文献进行敏感性分析，研究同质（χ2=1.75，P=0.97，I2=0%），采用固定模型分析。结果显示低频rTMS刺激右侧DLPFC与左侧高频rTMS相比，治疗应答率差异无统计学意义（RR=0.88，95%CI：0.67～1.17，Z=0.87，P=0.38）。

表1 以无效刺激为对照的纳入研究特征

3 讨论

抑郁症的脑功能障碍主要表现在参与正性情绪调节的左侧DLPFC和参与负性情绪调节的右侧DLPFC发生功能紊乱。有研究证实rTMS可以激活抑郁症患者的DLPFC，高频rTMS刺激左侧DLPFC或低频rTMS刺激右侧DLPFC均有可能通过调节脑功能紊乱达到治疗抑郁症的效果[21]。目前国外已有多项meta分析证实高频rTMS刺激左侧DLPFC治疗抑郁症的疗效。但关于低频rTMS刺激右侧DLPFC的研究较少，且多为小样本研究，其疗效尚未明确。2013年Chen等[22]纳入7项研究对上述两种方法的疗效进行meta分析，结果显示高、低频rTMS疗效无统计学差异。但受限于小样本量原因，此结论有待进一步证实。

本研究关注低频rTMS刺激右侧DLPFC治疗抑郁症的疗效，纳入以无效刺激为对照的RCT研究9项，以高频rTMS刺激左侧DLPFC为对照的研究11项。由于rTMS研究难以做到双盲，因此大多数研究设计仅为单盲。Meta分析显示，低频rT⁃MS刺激右侧DLPFC治疗抑郁症，其治疗应答率与无效刺激相比有统计学差异（RR=2.15，95%CI：1.57～2.95）；与高频rTMS刺激左侧DLPFC方法相比，二者应答率差异不具统计学意义（RR=0.80，95%CI：0.63～1.02）。对纳入文献退出率进行meta分析，低频rTMS组与对照患者的退出率的不具统计学差异。以上结果提示低频rTMS刺激右侧DLPFC是治疗抑郁症的一种有效方法，并且其疗

效与高频rTMS刺激左侧DLPFC方法相当。以无效刺激为对照的9项RCT研究中，6项显示低频rTMS刺激右侧DLPFC治疗抑郁症的疗效与无效刺激无统计学差异。出现这种结果一方面是因为研究样本量过小，更重要的是因为抑郁症具有异质性，对于不同类型和不同阶段的抑郁症患者，采取的治疗方案也应有所区别。现阶段rTMS治疗的有效性有限，因此临床应用rTMS需要做到精细化、标准化、个体化，这就要求对刺激部位、治疗周期、刺激频率等参数进行深入研究。

表2 以高频rTMS刺激左侧DLPFC为对照的纳入研究特征

续表2

图2 低频rTMS刺激右侧DLPFC与无效刺激对照应答率的meta分析森林图及漏斗图

图3 低频rTMS刺激右侧DLPFC与高频rTMS刺激左侧DLPFC对照应答率的meta分析森林图及漏斗图

安全性较高是rTMS治疗的重要特征。研究显示，与高频rTMS刺激左侧DLPFC相比，低频刺激右侧DLPFC的安全性更高，不易诱发抽搐，也更容易被患者接受[23]。也有一些研究报道低频rTMS与文拉法辛、舍曲林等抗抑郁药物合并治疗，能够提前药物起效时间，增强药物疗效[24]，但rTMS治疗是否需要结合药物还未有定论。临床合理应用低频rTMS还需更多大样本、多中心、随机对照的高质量临床研究提供依据。本研究存在局限性：①研究纳入样本量较小；②各研究的特征存在一定差异，刺激仪器、刺激强度、治疗期间服药情况等不完全一致；③以量表评分为结局指标，纳入文献采用的量表不一，其效度有一定差异。因此本研究所得结论还需深入验证。

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Efficacy of low-frequency rTMS to the right frontal cortex for depression：a meta-analysis.

LU Yajie,XIALin,WU Shengjun.School of Psychology,The Fourth Military Medical University,Xi’an 710032,China.Tel: 029-84774826.

ObjectiveTo systematically assess the efficacy of the low-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation(rTMS)to the right frontal cortex for depression.MethodsClinical randomized controlled trials(RCT)studies about low-frequency rTMS to the right dorsolateral prefrontal cortex(DLPFC)for depression were collected from database such as PubMed,SCI,CBM,CNKI,and VIP.The meta-analysis using the software of RevMan 5.2 was conducted to com⁃pare the response rate of low-frequency rTMS to the right DLPFC with sham stimulation and high-frequency rTMS to the left DLPFC,respectively.ResultsNine RCT studies with 156 patients in low-frequency rTMS group and 162 patients in sham stimulation group were included.Meta-analysis showed that low-frequency rTMS to the right DLPFC significantly improved response rate compared with sham stimulation（RR=2.15，95%CI：1.57～2.95，P＜0.01）.Eleven RCT studies with 178 patients in low-frequency rTMS group and 200 patients in high-frequency group were included.There was no significant difference in response rate between the two groups（RR=0.80，95%CI：0.63～1.02，P=0.07）.ConclusionThe efficacy of low-frequency rTMS to the right frontal cortex for depression is significant but the efficacy is not superior in comparison with the high-frequency rTMS to left DLPFC.

Depression Transcranial magnetic stimulation Meta-analysis

R749.4

A

2015-02-04）

（责任编辑:肖雅妮）

10.3936/j.issn.1002-0152.2015.06.005

☆ 国家自然科学基金（编号：81401134）；陕西省科学技术研究发展项目（编号：2013KJXX-90）

* 第四军医大学医学心理系（西安710032）