全球抗肿瘤药物研发报告（2015）

吴慧，高柳滨

(中国科学院上海药物研究所,上海 201203)

全球抗肿瘤药物研发报告（2015）

吴慧，高柳滨*

(中国科学院上海药物研究所,上海 201203)

全球癌症发病形势严峻，发病率与死亡率呈持续上升趋势。近年来抗肿瘤创新药物的激增以及研发进程的强劲表现持续推动抗肿瘤药物市场的快速发展。报告采用文献调研、数据库检索、数据统计与分析等定性定量情报研究方法，从药物数量、研发阶段、研发公司、适应证、作用机制、技术类型、销售情况等角度对全球抗肿瘤药物的研发情况进行多角度、多层次的分析，旨在为我国抗肿瘤药物的研发提供参考。

肿瘤；药物研发；靶点；研发机构

接受日期：2015-01-08

*通讯作者：高柳滨，研究员；

研究方向：药学情报学；

Tel：021-50805835；E-mail：lbgao@simm.ac.cn

现今，肿瘤已经成为一种严重威胁人类健康的常见疾病。据世界卫生组织（WHO）发布的《2014年全球癌症报告》称，2012年全球新增约1 400万例癌症病例，预计2025年全球新增癌症病例数约为1 900万，2035年将高达2 400万，即20年时间将增加近五成，同期癌症死亡人数也将由820万飙升至1 300万。虽然全球大部分地区的癌症病例有增无减，但发达地区与欠发达地区之间存在明显差异。2012年，欠发达地区新增的癌症病例数和癌症死亡人数均占全球总数的一半以上，分别为56.8%和64.9%。2012年，全球新增癌症病例有近一半出现在亚洲，其中大部分在中国，2012年中国癌症发病人数为306.5万，约占全球发病人数的1/5。据中国肿瘤登记中心发布的《2013年中国肿瘤登记年报》显示，我国肿瘤的发病率和死亡率逐年增加，恶性肿瘤疾病中发病率最高的是肺癌，中国每年新增肺癌病例数高达60万。

全球癌症发病率的持续增长也推动了抗肿瘤药物市场的快速发展。据艾美仕(IMS)公司统计，2013年全球抗肿瘤药物市场规模达650亿美元，10年复合增长率为14%，尽管增长逐年趋缓，但仍高于整体医药市场的增长；预计到2018年，抗肿瘤药物的全球支出将达1 000亿美元，相比过去5年170亿美元的增长，未来绝对增长预计为250亿～450亿美元；中国在全球抗肿瘤药物市场的重要性正不断提升，2013年中国抗肿瘤药物市场规模达320亿人民币，10年复合增长率达24%，远高于全球增长。

鉴于肿瘤对人类健康的严重危害及抗肿瘤药物市场的巨大需求，本报告采用文献调研、数据库检索、数据统计与分析等定性定量情报研究方法，对汤森路透（Thomson Reuters）公司的 Cortellis for Competitive Intelligence数据库（检索日期为2015年03月19日，数据覆盖时间为1996年02月16日—2015年03月19日）进行数据采集与分析，从药物数量、研发阶段、研发公司、适应证、作用机制、技术类型、销售情况等角度对全球抗肿瘤药物的研发情况进行多角度、多层次的分析，旨在为我国药学管理者及科研人员对抗肿瘤药物的研发提供参考。

1 研发趋势

2014年全球抗肿瘤药物的研发数量虽未突破2012年，但从总体来看其研发热度依旧不减。近10年来，全球抗肿瘤药物研发数量的总体趋势和所有药物的走势较为一致，基本呈逐年上升趋势（见表1）。2005—2009年，全球抗肿瘤药物研发量一直处于上升状态，从2005年的567个升至2009年的1 734个；2010年有所下降，为1 445个；2011—2012年又从2 353个增至3 046个；2013年有所减少（2 812种）；2014年又增至3 031个，但没有超过2012年的水平。

从抗肿瘤药物研发量占全球所有药物研发总量的比例来看，近10年来其所占比重保持在23%～29%，最近3年有所增加，2013—2014年则达到29%。可见，抗肿瘤药物是各大制药企业的研发重点，其研发量约占全球药物研发总量的1/3，即全球每3个研发药物中大约就有1个抗肿瘤药物。

表1 近10年抗肿瘤药物和全球所有药物的研发趋势Table1 Development trends of antitumor drugs vs all drugs in recent 10 years

2 研发阶段

全球抗肿瘤药物目前大多处于早期发现和无研发进展阶段，处于临床研究阶段的约占总数的12.2%。据Cortellis数据库（截止日期：2015-03-19）统计（见图1），全球抗肿瘤药物有15 992个；已上市的有524个；注册及预注册的分别有29个和30个；处于Ⅰ期临床阶段的有746个，处于Ⅱ期临床的有873个，处于Ⅲ期临床的有236个，所处临床研究阶段不明的有99个，处于临床研究阶段的药物数共有1 954个，约占总数的12.2%；处于发现阶段的有4 877个；处于无研发进展报告和研发终止阶段的共有8 575个。

全球在研的抗肿瘤药物有7 414个，占总数的46.4%，在研率比2014年同期统计数有所增长；而停研的抗肿瘤药物有8 578个，占总数的53.6%。已上市的抗肿瘤药有524个，只占总数的3.3%。可见，目前抗肿瘤药物停研项目较多，上市率低。

图1 全球抗肿瘤药物在各研发阶段的数量Figure 1 Number of global antitumor drugs in each development stage

3 适应证

全球处于研发活跃状态的抗肿瘤药物（4 089个）中，其适应证主要集中在乳腺癌（440个）、肺癌（257个）、前列腺癌（249个）、卵巢癌（242个）和黑色素瘤（242个）。由于发达国家的乳腺癌、肺癌、前列腺癌、卵巢癌和黑色素瘤的发病率较高，且受重视程度较高，故这些领域的抗肿瘤药物研发项目相对较多。排名前20位的处于研发活跃状态的抗肿瘤药物适应证见图2所示。

图2 处于研发活跃状态的抗肿瘤药物中20大适应证分布（数据统计有交叉）Figure 2 Top 20 indications of antitumor drugs under active development(cross in data statistics)

4 研发公司（机构）

全球抗肿瘤药物的研发主要以跨国大制药公司为主，政府科研机构也是不可或缺的引导和促进力量。美国辉瑞公司的抗肿瘤药物研发数量（465个）居于全球首位，但其有研发活性的抗肿瘤药只有67个；美国政府国立研究机构排在第2位，其研发的抗肿瘤药物有417个，而其有研发活性的抗肿瘤药最多（216个）；排名第3的葛兰素史克有383个抗肿瘤药物，而有研发活性的仅53个；排名第4的罗氏的抗肿瘤药物研发数为368个，而有研发活性的有117个；排名第5的是赛诺菲，共有296个抗肿瘤药物，有研发活性的55个。抗肿瘤药物研发数量排名前20的公司（机构）中，制药公司占了16个，国立科研机构有2个，大学有2个；排名与2014年基本一致，但药物数量上有所增长；研发成功率相对较高的有美国国立科研机构、罗氏、诺华、阿斯利康等（见图3）。

图3 全球20大抗肿瘤药物研发公司（机构）的在研率Figure 3 Success rate of top 20 antitumor drugs development companies or institutions

5 作用机制

5.1 总体分布

20年代初靶向药物开创了抗肿瘤药物市场的繁荣景象，近年来在国际市场，化疗药物正逐步被淘汰，靶向药物的研发已成为全球抗肿瘤药物的发展趋势。基于单克隆抗体的生物药已成为治疗各种癌症的首选药物，尤其是对于血液肿瘤（如白血病）。随着癌症发病率的上升，各种先进疗法日益成为抗肿瘤药物开发的热点，其中包括生物和靶向药物疗法、免疫疗法等。

据Thomson Reuters数据库分析，全球抗肿瘤药物的作用机制中，以蛋白激酶抑制剂最多，有2 307个，其次为单克隆抗体（1 584个）、凋亡诱导剂（1 156个）、抗炎类抗癌药物（971个）、血管生成抑制剂（891个）（见图4）。

图4 抗肿瘤药物中10个主要作用机制分布Figure 4 Top 10 mechanism of antitumor drugs

从全球抗肿瘤药物的靶点看，以拓扑异构酶Ⅱ抑制剂最多，有225个，拓扑异构酶I抑制剂也有189个，说明对拓扑异构酶该类靶点的研究已较为成熟或趋于饱和；与Erbb2酪氨酸激酶靶点相关的药物有210个，也是近年来抗肿瘤药物研究较多的靶点；其次为表皮生长因子拮抗剂（193个）、血管内皮生长因子受体拮抗剂（153个，其中血管内皮生长因子-2受体拮抗剂有127个）。其他抗肿瘤药物研究较多的靶点还有组蛋白脱乙酰酶、微管蛋白、磷脂酰肌醇3激酶、肝生长因子拮抗剂等。全球抗肿瘤药物中20个主要靶点分布见表2。

表2 抗肿瘤药物中20个主要靶点分布Table2 Top 20 targets of antitumor drugs

5.2 研发靶点成功率

对近年来抗肿瘤药物的不同研发靶点的成功率与失败率进行比较（见图5）发现，拓扑异构酶Ⅰ、拓扑异构酶Ⅱ和表皮生长因子等靶点因研发数量较多，其停研数量也较多；近5年研发的热门靶点Erbb2酪氨酸激酶的停研率较低，进一步提高了研究者对其开发的积极性；热门靶点B淋巴细胞抗原CD20和肝细胞生长因子的研发成功率相对较高，而停研率较低，且均未进入抗肿瘤药物靶点研发失败数量排行榜前10位。

图5 近10年全球研发成功（A）与失败（B）的抗肿瘤药物靶点数量比较Figure 5 Numbers of successful(A) and unsuccessful(B) antitumor targets

5.3 研发靶点转移

通过对最近5年(2010.3—2015.3)和前5年(2005.3—2010.3)研发的抗肿瘤药物进行统计发现,近5年此类研发药物有10 343个,较前5年的4 320个增加了一倍多。进一步分析近5年间抗肿瘤药物研发靶点可见，不同靶点的研发数量排名前5位的是Erbb2酪氨酸激酶（168个）、表皮生长因子（141个）、VEGF-2受体（100个）、拓扑异构酶Ⅰ（94）及PI3K（90个）。前5年研究较为热门的靶点为拓扑异构酶Ⅰ（75个）、拓扑异构酶Ⅱ（73个）、VEGF受体（60个）、VEGF-2受体（57个）和组蛋白脱乙酰酶（52个）。前5年研究较为热门的靶点拓扑异构酶Ⅱ、DNA聚合酶、Kit酪氨酸激酶、微管蛋白在近5年中其研发数量增长不明显甚至出现下降，而Erbb2酪氨酸激酶、表皮生长因子、VEGF-2受体的在研数量增长明显，从而跃升为抗肿瘤药物的热门靶点（见表3）。

表3 全球抗肿瘤药物热门靶点变化情况（前5年vs近5年）Table3 Changes in major targets of global antitumor drugs (previous 5 years vs recent 5 years)

6 药物技术类型

从药物技术类型来看，小分子药物成为抗肿瘤药物的主流，由前5年（2005.3—2010.3）的2 525个药物（占58%），激增至近5年（2010.3—2015.3）的5 742个药物（占55%）。生物制品也是近年来抗肿瘤药的研发重点，近5年该类药物的研发数量增加了近3倍，所占比重也从前5年的39%增至近5年的42%。天然产物来源的抗肿瘤药物研发成功率相对降低，前5年有225个药物，近5年则有235个，增长比较缓慢。从给药方式来看，静脉注射、口服是主要的给药方式，近5年来更重视口服给药（见表4）。

表4 全球抗肿瘤药物中10大技术类型分布（前5年vs近5年）Table4 Top 10 technologies of global antitumor drugs (previous 5 years vs recent 5 years)

续表4

7 销售情况

未来几年，重磅炸弹级抗肿瘤药物的数量将明显增加。2014年销售额达10亿美元的抗肿瘤药物有39个，预计2020年将升至62个。销售额小于1亿美元的抗肿瘤药物2014年为169个，2020年预计有46个；销售额在1亿～2.5亿美元的抗肿瘤药物2014年为24个，2020年则预计有68个；销售额在2.5亿～5亿美元的抗肿瘤药物2014年为27个，2020年预计有43个；销售额在5～10亿美元的抗肿瘤药物2014年为21个，2020年预计有43个（见图6和图7）。

图6 2014年抗肿瘤药的销售情况Figure 6 Sales of antitumor drugs in 2014

图7 2020年抗肿瘤药的预测销售情况Figure 7 Sales forecast of antitumor drugs in 2020

8 小结

近10年来，全球抗肿瘤药物研发数量的总体趋势和所有药物的走势基本一致，呈逐年上升趋势。2005—2009年，全球抗肿瘤药物的研发一直处于上升期，2010年和2013年有2个下降期，2014年又出现增长（3 031个），但未超过2012年的水平（3 046个）。

抗肿瘤药物的开发越来越受到制药业的重视。从抗肿瘤药物数量占全球所有药物总量的比例来看，近10年来其所占比重保持在23%～29%，最近3年有所增加，2013—2014年则达到29%。

目前抗肿瘤药物的停研项目多，上市率低。全球在研的抗肿瘤药物占总数的46.4%，而停研的项目占一半以上。所有15 992个抗肿瘤药物中，上市药物只占3.3%，上市率很低，可见抗肿瘤药物研发成功的难度较大。大量抗肿瘤药物处于无研发进展及研发终止阶段，进入临床研究阶段的药物约占总数的12.2%。

全球处于研发活跃状态的抗肿瘤药物中，其适应证主要集中在乳腺癌、肺癌、前列腺癌、卵巢癌和黑色素瘤。其中抗乳腺癌药物最多，其次是非小细胞肺癌治疗药和前列腺癌治疗药。

美国辉瑞公司的抗肿瘤药物研发数量位居全球第1，美国国立研究机构位居第2。抗肿瘤药物研发数量排名前20的公司（机构）中，制药公司占80%，且以跨国大制药公司为主；研发成功率相对较高的公司（机构）有美国国立科研机构、罗氏、诺华和阿斯利康等。

生物和靶向药物疗法、免疫疗法等各种先进疗法日益成为抗肿瘤药物开发的热点。全球抗肿瘤药物作用机制中，以蛋白激酶抑制剂为最多，单克隆抗体其次，凋亡诱导剂位于第3位，其他依次是抗炎类抗癌药物和血管生成抑制剂。全球抗肿瘤药物研究最多的靶点是拓扑异构酶，其停研的药物数量也最多；Erbb2酪氨酸激酶也是抗肿瘤药物研究较多的靶点，其研发成功率居于首位；B淋巴细胞抗原CD20研发成功率也相对较高。前5年研究较为热门的靶点拓扑异构酶Ⅱ、DNA聚合酶、Kit酪氨酸激酶在近5年中其研发数量增长不明显甚至出现下降，而Erbb2酪氨酸激酶、表皮生长因子、VEGF-2受体的在研数量增长明显，从而跃升为抗肿瘤药物的热门靶点。

小分子药物近10年来均为抗肿瘤药物的研发重点，所占比重近60%；生物制品是近年来的研发重点之一，近5年其研发数量增加了近3倍，其所占重也有所上升；天然产物来源的抗肿瘤药物研发成功率相对较低。从给药方式来看，静脉注射和口服是主要的给药方式，近5年来更重视口服给药。

未来几年，重磅炸弹级抗肿瘤药物的数量将明显增加。销售额达到10亿美元的抗肿瘤药物预计将从2014年的39个增至2020年的62个。

[1]WHO.World cancer report 2014 [EB/OL].(2015-02-06) [2015-03-18].http：//apps.who.int/bookorders/anglais/detart1.jsp?codlan=1&codcol=76 &codcch=31.

[2]Deshmukh R.Global oncology/cancer drugs market (therapeutic modalities, cancer types and geography)- size, share, trends, company profiles, demand, insights, analysis, research, report, opportunities, segmentation and forecast, 2013- 2020 [EB/OL].(2015-02-28)[2015-03-18].http：//www.alliedmarketresearch.com/oncology-cancer-drugs-market.

[3]PhRMA.Researching cancer medicines： setbacks and stepping stones[EB/OL].(2014-10-07)[2015-03-18].http：//www.phrma.org/ media-releases/new-report-past-drug-failures-help-create-the-war-oncancers-next-successes.

[4]Kinch M S.An analysis of FDA-approved drugs for oncology[J].Drug Discov Today, 2014, 19(12)： 1831-1835.

Report on Global Development of Antitumor Drugs (2015)

WU Hui, GAO Liubin (Shanghai Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Sciences, Shanghai 201203, China)

The global situation of cancer is grim with continuous rise in the incidence and mortality in recent years.The surge of innovative anticancer drugs as well as exciting breakthroughs in R&D process have continued to promote the rapid development of anti-cancer drugs market.Base on qualitative and quantitative information research methods including literature research, database retrieval as well as data statistics and analysis, the global antitumor drugs research was analyzed in this report from various aspects of drug number, development stage, developer, indication, mechanism, technology and sale in the hope of providing useful data and reference for researchers.

tumor; drug research and development; drug target; R&D institution

R979.1

A

1001-5094（2015）03-0227-08