补阳还五汤治疗脊髓损伤机制的研究

崔敬虹 饶耀剑

（福建中医药大学骨伤学院，福州350000）

补阳还五汤治疗脊髓损伤机制的研究

崔敬虹 饶耀剑*

（福建中医药大学骨伤学院，福州350000）

脊髓损伤是脊柱外科最常见的疾病，近年对于其治疗的研究愈来愈多，特别是对补阳还五汤治疗脊髓损伤的临床报道不断增加，但是对其治疗的机制却不甚清楚；通过查阅大量文献，研究补阳还五汤治疗脊髓损伤的可能的机制，更好的指导临床实践。

脊髓损伤；补阳还五汤；机制

脊髓损伤（Spinal Cord Injury，SCI）是脊柱外伤的严重并发症，是由于脊髓结构和功能的损害而造成损伤平面以下运动、感觉、自主神经功能障碍，SCI是造成瘫痪的主要原因［1］。SCI可分为原发性损伤和继发性损伤，原发性损伤多是由于外力或机械性因素等直接作用于脊髓造成的不可逆性损害，原发性SCI的病理改变虽然有一定的破坏力，却不是造成最终功能损害的决定因素；继发性损伤是原发性损伤启动的一系列细胞和分子水平的生化级联合反应后，导致组织缺血、水肿、细胞死亡、脂质过氧化反应、轴突脱髓鞘等微环境的变化，因此，改善继发性损伤后损伤部位的微环境，对于治疗SCI有重要意义。

SCI所致的偏瘫、截瘫或肢体痿软等症，中医认为属于督脉损伤，瘀血阻络，加之患者元气大伤且久卧伤气，多见气虚血瘀证，用补阳还五汤治疗有良好的疗效。补阳还五汤方源自清·王清任《医林改错·卷下·瘫痿论》，由生黄芪、当归尾、赤芍、地龙、川芎、桃仁、红花组成，具有补气活血化瘀之效，主治“半身不遂……遗尿不禁”。方中生黄芪为君药，大补脾胃之元气，使气旺血行，瘀祛络通；臣药当归尾，长于活血，兼能养血，因而有化瘀而不伤血之妙；佐药赤芍、川芎、桃仁、红花，有助于当归尾活血祛瘀，地龙通经活络。本方运用大量补气药与少量活血药相配，气行则血行，活血而不伤正，共奏补气活血通络之功。现代药理研究表明补阳还五汤具有改善血液流变学、抗血栓、抗动脉粥样硬化、抗脑缺血及再灌注损伤等作用［2］。

近年来，国内一些学者开始从事补阳还五汤治疗SCI的实验研究。大量实验表明，应用补阳还五汤对SCI动物模型后下肢感觉功能及运动功能的恢复有一定的疗效［3］。也有报道补阳还五汤可以促进干细胞对脊髓的修复作用，能促进移植的干细胞向SCI局部迁移和促进干细胞向前角运动神经元分化而增强干细胞对SCI的修复作用［4-5］。

1 补阳还五汤治疗SCI的机制

目前仍然是不清楚的，是非常复杂的，当前研究表明有以下几种可能：

1.1 改善损伤后组织的缺血和炎症反应脊髓损伤后，脊髓的血流量减少，血流量的减少导致氧的供应减少，细胞内线粒体的氧化磷酸化过程减慢，细胞因得不到充足的能量和氧供而使代谢活动降低，进而引起脊髓组织坏死和神经功能丧失［6］，因此改善SCI后脊髓组织局部血液循环，是阻止继发性损害的重要环节［7］，张继平等［8］发现补阳还五汤具有扩张血管、改善血液流变性和微循环、抑制血小板聚集、溶解血栓，改善损伤神经组织细胞缺血、缺氧损伤的作用。炎症反应是脊髓损伤后重要的病理变化，脊髓局部释放的单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）参与介导外周炎症细胞向损伤部位募集，有研究发现黄芪不仅有调节炎症因子的分泌，还能下调MCP-1的分泌，而MCP-1的减少能够抑制后续的炎症细胞趋化、活化及细胞毒性因子的释放，发挥神经保护作用［9］。

1.2 抑制细胞死亡，保护神经细胞SCI后发生神经细胞的坏死和凋亡，Bcl-2是细胞程序性死亡的一个重要的调节基因，Bax具有促进细胞凋亡的作用，Bcl-2/Bax的比值是决定细胞凋亡的决定因素［10］，半胱氨酸蛋白酶-3（Caspase-3）是一种参与调节和执行凋亡的蛋白酶，VEGF是一种具有神经保护、抑制神经细胞凋亡、促进神经细胞再生的血管内皮生长因子受体，侯兆阳等［11］发现补阳还五汤可以减少Bax和Caspase-3p20的表达，增加Bcl-2、VEGF的表达，防止SCI后细胞坏死的发生，抑制细胞凋亡。有研究［12］发现补阳还五汤不仅可以抑制谷氨酸对培养神经元的损害，降低神经性兴奋性毒性，从而保护神经细胞。还可以［13］通过调节脊髓内感觉神经肽P物质的表达，改善脊髓局部微环境，增加神经营养因子的供应，达到促进神经细胞代谢和功能的恢复。

1.3 促进轴突再生作用传导神经冲动是脊髓的重要功能，轴突损伤是SCI后出现功能障碍的主要原因，因此改善轴突生长的微环境，促进轴突再生，是促进脊髓损伤修复的关键；有研究发现补阳还五汤通过抑制BMP2/4的活性和表达，促进少突胶质细胞的形成，抑制II星形胶质细胞的形成，促进残存轴突再髓鞘化，从而促进轴突再生［14］。陈安等［15］以非腰椎板法造成大鼠脊髓损伤模型，通过行为学检测和RST顺行示踪的方式，说明补阳还五汤能增强受损的红核神经元内源性的轴突再生和功能修复。

1.4 抑制脂质过氧化反应SCI后大量自由基释放通过脂质过氧化反应，造成细胞结构的改变，引起脊髓组织的继发性损伤，而且脊髓损伤后的缺血、缺氧状态会加剧过氧化反应，补阳还五汤具有降低动物血液粘度，改善微循环，抑制脂质过氧化反应，减轻自由基对脊髓组织的损害，保护脊髓神经元［7］。方懿珊等［16］发现补阳还五汤可以通过降低脂质过氧化物和SP来减少自由基的产生，减轻血管内皮细胞的损伤，改善微循环障碍，有助于神经功能的恢复。

1.5 改善损伤后组织水肿水通道蛋白对水有特异性的蛋白分子，参与调节极性水分子的跨细胞膜转运，是影响水跨膜转运和细胞内外环境平衡调节的主要膜蛋白［17］。研究发现［18］补阳还五汤可以拮抗脊髓中的水通道蛋白4（AQP-4）表达，降低脑组织含水量和减轻星形胶质细胞轴突的肿胀，抑制脊髓的水肿，减轻脊髓损伤的继发性伤害。有研究发现单味中药的有效成分有减轻水肿的作用，其中补阳还五汤中川芎的有效成分川芎嗪能提高血小板中cAMP含量，抑制TXA2的活性合成，可以有效地缓解脊髓损伤后组织的水肿Ca2+含量升高，减轻水肿和电解质紊乱引起的继发性损害［19］。

1.6 抑制胶质瘢痕的形成脊髓损伤后，星形胶质细胞反应性增生，胶质化，最终形成胶质瘢痕，胶质瘢痕可以阻碍神经元突起的延伸，妨碍神经的正常功能和神经纤维的再生［20］。研究表明补阳还五汤不仅可以抑制星形胶质细胞反应性增生而且可以抑制星形胶质细胞增生引起的胶质瘢痕的形成，有利于脊髓的修复再生。

2 讨论

干细胞移植治疗脊髓损伤现在仍处于初级阶段，是现在研究的一个热点，补阳还五汤联合间充质干细胞（MSC）、神经干细胞（NSCs）雪旺细胞、嗅鞘细胞等细胞移植治疗SCl被认为是一个可行的方案［21-23］，研究发现补阳还五汤不仅创造了一个适宜于移植细胞生存的微环境，还可以促进移植细胞的生长［24］。

目前，对于脊髓损伤的药物治疗多停留在实验阶段，临床上采用大剂量甲基强的松龙、尼莫地平、神经节苷脂等，但是这些药物治疗都具有局限性，神经节苷脂价格昂贵，对病人的负担较重，甲基强的松龙治疗的患者胃肠道出血和伤口感染等并发症几率较高，临床上争议较大［25］；所以找出一种价格便宜、疗效确切、并发症少的药物治疗脊髓损伤已迫在眉睫；中药补阳还五汤是中医的传统方剂，久经考验，临床应用广泛，其价格低廉，毒副作用小，国内外对其治疗脊髓损伤的研究较多，但其具体的治疗机制仍不是很清楚，所以希望有更多的人都能投入到这项研究当中，为补阳还五汤治疗脊髓损伤提供更多的理论基础和确切的理论依据，促进补阳还五汤治疗脊髓损伤的临床推广。

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Research on the Mechanism of Buyang Huanwu Decoction in the Treatment of Spinal Cord Injury

CUI Jinghong，RAOYaojian*
（Collegeof OrthopaedicsandTraumatology，FujianUniversityof traditionalChinesemedicine，Fuzhou350000，China）

Spinal cord injury is the most common spine disease.In recent years，the researches on the treatment of spinal cord injury are more and more，especially the clinical report of Buyang Huanwu decoction are increasing，but the treatment mechanism is unclear. Through consulting a large number of literatures，we studied the possible mechanism of Buyang Huanwu decocton in the treatment of spinal cord injury to better guide clinical practice.

spinal cord injury；Buyang Huanwu decocton；mechanism

10.3969/j.issn.1672-2779.2015.15.075

1672-2779（2015）-15-0150-03

：苏玲本文校对：饶耀剑

2015-06-16）

*通讯作者：108689775@qq.com