绝经后冠心病患者血浆雌二醇与心室重构及NT-proBNP的相关性

汤 展 马 懿 钟元林 夏 皓 黄兆辉 吴赛珠

(南方医科大学南方医院心血管内科，广东 广州 510515)

绝经后冠心病患者血浆雌二醇与心室重构及NT-proBNP的相关性

汤 展 马 懿 钟元林 夏 皓 黄兆辉 吴赛珠

(南方医科大学南方医院心血管内科，广东 广州 510515)

目的 探讨绝经后冠心病妇女血浆雌二醇与左心室重构及N末端脑钠尿肽前体(NT-proBNP)水平的关系。方法 选择绝经期女性90例，其中冠心病组50例，非冠心病对照组40例，收集年龄、血压、体表面积、体重指数等基本信息，均检测血浆雌二醇、NT-proBNP水平，测定左心室舒张末期内径、左心室质量指数。结果 冠心病组与对照组年龄、血压水平、体表面积、体重指数比较均无统计学差异(P＞0.05)。冠心病组与对照组相比，血浆雌二醇显著降低，NT-proBNP、左心室舒张末期内径、左心室质量指数显著增加(P＜0.05)。Pearson直线相关分析表明，冠心病组血浆雌二醇与 NT-proBNP(r=－0.565，P＜0.05)、左心室舒张末期径(r=－0.731，P＜0.05)、左心室质量指数(r=－0.768，P＜0.05)呈显著负相关。结论

绝经后冠心病患者血浆雌二醇水平下降，但NT-proBNP、左心室舒张末期内径、左心室质量指数增加;雌二醇水平与NT-proBNP、左心室舒张末期内径、左心室质量指数呈负相关。

冠心病;绝经期;雌二醇;左心室重构;NT-proBNP

流行病学调查发现，女性在绝经前冠心病发病率远低于同龄男性，在绝经后发病率快速增加，接近甚至超过了同龄男性，这与女性体内雌激素水平下降有关。大量研究〔1，2〕证实，雌激素可以显著提高内皮依赖性血管舒张功能，从而推测雌激素对内皮功能的保护作用起到了抗动脉粥样硬化的效果，降低冠心病的发病率。然而针对已患冠心病的病人，内源性雌激素对心血管系统的作用尚不明确。本研究通过分析雌激素与绝经后冠心病女性心室重构及血浆N末端脑钠尿肽前体(NT-proBNP)水平的关系，探索雌激素影响冠心病患者心脏结构和NT-proBNP分泌的相关机制。

1 资料与方法

1.1 对象 选择2012年6月至2013年6月在南方医院心血管内科住院的绝经后冠心病女性患者50例，平均年龄(63.25±8.21)岁，有典型心绞痛和心电图改变(胸痛发作时或者运动负荷试验时)。平均病程3个月以上，冠脉造影及冠脉CTA证实单支或多支冠脉血管狭窄≥50%。另选绝经后非冠心病女性40例作为对照组，经询问均无胸痛史，心电图及动态心电图、平板运动检查均无异常，平均年龄(65.73±7.56)岁，其中冠脉造影证实无冠脉狭窄及粥样斑块31例。排除标准:①风湿性心脏病;②扩张型心肌病;③先天性心脏病;④恶性高血压;⑤慢性心功能不全;⑥急慢性感染;⑦严重肝、肾功能不全;⑧有吸烟史;⑨近3个月内有性激素服用史。两组年龄、收缩压、舒张压、体表面积(BSA)、体质指数(BMI)无统计学差异(P＞0.05)，见表1。

表1 两组基本资料比较(±s)

表1 两组基本资料比较(±s)

n 收缩压舒张压BSABMI组别 (mmHg)(mmHg)(m2)(kg/m2)冠心病组50 148±21 81±11 1.70±0.18 24.78±1.26对照组 40 145±19 77±13 1.68±0.13 24.14±1.38 P值0.516 0.311 0.724 0.753

1.2 临床资料 病例均经详细询问病史并进行体格检查，记录体重、身高、年龄、有无高血压史;计算BSA〔BSA=0.006 1×身高(cm)+0.012 8×体重(kg)－0.152〕。血压测量方法:安静状态下非同日测量右上臂肱动脉血压两次，取平均值。

1.3 方法

1.3.1 血浆生化标志物检测 两组皆于入院后次日清晨空腹抽取静脉血6 ml，经EDTA抗凝，以3 000 r/min离心15 min分离血浆，－40℃低温保存备用。电化学发光免疫法测定血浆中雌二醇及NT-proBNP水平，试剂盒均由瑞典Roche诊断公司提供，检测仪采用Roche公司的Elecsys2010电化学全自动免疫分析仪。

1.3.2 心脏超声检查 由两名有经验的心脏超声医师分别对全部患者行常规心脏超声心动图检查，共同评估患者心脏情况。以美国超声学会推荐的标准平面测量左室舒张末期内径(LVEDd)，连续测量3个周期，取平均值。计算左心室质量指数(LVMI)，LVMI=左心室重量/BSA。

1.4 统计学方法 应用SPSS13.0软件。计量资料用±s表示，组间差异用两独立样本t检验，采用Pearson直线回归分析雌二醇与 LVEDd、LVMI、NT-proBNP的关系。

2 结果

2.1 两组血浆雌二醇、LVEDd、LVMI、NT-proBNP水平比较

冠心病组与对照组相比，血浆雌二醇水平显著降低，LVEDd、LVMI、NT-proBNP 水平显著升高(P＜0.01，P＜0.05)，见表 2。

2.2 冠心病组血浆雌二醇水平与LVEDd、LVMI和血浆NT-proBNP水平的关系 冠心病组的血浆雌二醇水平与LVEDd(r=－0.731，P＜0.001)、LVMI(r=－0.768，P＜0.001)、NT-proBNP(r=－0.565，P＜0.001)水平呈显著负相关。

表2 冠心病组与对照组雌二醇、LVEDd、LVMI、NT-proBNP的比较(±s)

表2 冠心病组与对照组雌二醇、LVEDd、LVMI、NT-proBNP的比较(±s)

组别 n 雌二醇(pg/ml)NT-proBNP(pg/ml)LVEDd(mm)LVMI(g/m2)冠心病组 50 12.17±8.92 151.36±101.73 48.73±4.35 121.09±11.71对照组 40 18.43±11.03 103.62±81.45 43.14±3.71 105.32±7.95 P值0.001 0.001 0.018 0.021

3 讨论

雌激素属于脂溶性类固醇激素，可作用于心血管系统、生殖系统等众多靶器官，在预防心血管疾病等方面发挥重要作用。有研究发现，女性绝经后心血管疾病的发病率大概为绝经前的4倍，同年龄段绝经后女性与未绝经女性相比，心血管危险增加了约2.5倍〔1，2〕，表明低雌激素状态可成为冠心病预后的独立危险因子。

心室重构是多种心脏疾病如慢性缺血性心脏病、慢性心力衰竭等各种心肌损害使心肌细胞肥大、变性、坏死、凋亡及间质胶原合成增加、成分改变和心肌纤维化等，在此基础上形成的心脏扩大、心脏质量增加。流行病学及临床研究证实，左心室重构是心血管事件的独立危险因素〔3〕。既往关于心室重构的研究多局限在高血压和心力衰竭人群，涉及冠心病人群的较少。本研究发现，绝经后女性冠心病患者明显增加，表明冠心病容易导致心室重构，从而影响血流动力学，可导致各种心脑血管疾病的发生，相关分析，结果表明低水平雌激素可能是心室重构的主要因素之一。

血管紧张素(Ang)Ⅱ在心室重构的发生、发展中起着非常重要的作用。AngⅡ既可以引起心肌细胞肥大、心肌间质纤维化，又可以引起心肌细胞凋亡，这是AngⅡ引起心室重构的主要机制。在组织系统，组织肾素产生AngⅠ，然后被组织中血管紧张素转化酶(ACE)裂解生成AngⅡ。ACE是组织产生AngⅡ中最主要的催化剂。研究表明，雌激素可以调节ACE的mRNA表达，降低组织中ACE浓度，抑制组织中AngⅡ水平〔4〕。肾素-血管紧张素系统(RAS)中最主要成分是AngⅡⅠ型受体，介导了AngⅡ大部分生物效应。AngⅡⅠ型受体可在肥厚心脏组织中表达增加，雌激素可下调AngⅡⅠ型受体的表达，降低AngⅡ生物效应。另一研究〔5〕显示，雌激素可减弱AngⅡⅠ型受体介导的细胞外信号调节激酶(ERK)激活，直接对抗AngⅡ诱导的细胞增殖。可见雌激素可通过调节AngⅡ活性，有效抑制心室重构。

另外，雌激素可通过雌激素受体直接改善心室重构。雌激素受体是雌激素发挥生理作用的关键。研究显示，心脏的肌细胞和成纤维细胞可表达功能性雌激素受体，与配体结合后激活下游靶基因。这些基因在左室肥厚、心肌细胞生存和凋亡、心肌成纤维细胞胶原产生中发挥作用，雌激素可以直接与两类核内雌激素受体结合，活化靶基因转录，逆转心室重构〔6〕。

脑钠尿肽(BNP)是一种由32个氨基酸残基构成的多肽，主要在心室容量扩张和充盈压力增加时促进分泌，具有排钠、利尿、舒张血管等作用。NT-proBNP与BNP均由脑钠尿肽前体裂解而成，因NT-proBNP生物半衰期长，血浆浓度比BNP更高、更稳定，更适用于临床检测。目前研究认为〔7〕，在急性冠脉综合征和稳定性心绞痛患者中，血浆NT-proBNP浓度已成为远期不良心血管事件的独立预测因素。2008年ESC心衰指南认为NT-proBNP＜400 pg/ml基本上可排除心力衰竭诊断。本研究中所有观察对象NT-proBNP水平均小于400 pg/ml，可排除心力衰竭对NT-proBNP的影响。相关性分析结果表明冠心病绝经妇女的雌激素水平是影响NT-proBNP分泌的重要因素。

冠心病患者血浆NT-proBNP升高的机制还不十分清楚，可能由于反复心肌缺血、损伤等刺激左心室合成和分泌NT-proBNP所致。雌二醇可能通过以下两个途径调节血浆NT-proBNP浓度:①雌激素通过受体介导的经典途径和非基因途径增加NO等内皮舒张因子生成〔8〕，从而舒张血管，改善心脏负荷，降低心室充盈压，减轻室壁张力对心肌细胞的牵拉，导致NT-proBNP分泌下降;②调脂、抗氧化作用雌激素改善脂代谢紊乱和脂质分布，降低低密度脂蛋白，升高高密度脂蛋白〔9〕，并有抗氧化作用，改善动脉内皮功能，使狭窄冠脉血管支配区域缺血心肌血氧供应改善，局部心肌收缩功能增加，减轻对缺血心肌周围细胞牵拉，减少NT-proBNP的合成和分泌。

综上所述，在绝经后冠心病女性中，雌激素依然发挥重要作用。低水平雌激素容易导致心室重构和NT-proBNP分泌增加，增加心血管事件发生率和死亡率。由此推断，雌激素替代疗法可作为冠心病二级预防措施之一。尽管目前大量观察性研究表明，雌激素替代疗法对绝经后妇女预防冠心病有显著获益〔10〕，但来自 Women′s Health Initiative(WHI)〔11〕和 Heart and Estrogen-progestin Replacement study(HERS)〔12〕的研究并未发现雌激素替代疗法可以有效降低心血管危险。导致结果相矛盾的原因可能有以下几方面:①雌激素的给药方式不同(口服和肌肉注射);②雌激素的合成方式不同(天然的和人工合成的);③雌激素服用剂量和服用周期长短不一;④研究对象的整体健康状况有差异。因此，需要更多设计科学、合理的大型随机对照试验继续探究雌激素对冠心病二级预防的可行性。

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Relationship between estradiol and left ventricular remodeling，NT-proBNP in postmenopausal women with coronary heart disease

TANG Zhan，MA Yi，ZHONG Yuan-Lin，et al.
Department of Cardiology，Nanfang Hospital，Southern Medical University，Guangzhou 510515，Guangdong，China

ObjectiveTo investigate the relationships of estradiol with NT-proBNP，left ventricular end diastolic diameter(LVEDd)and left ventricular mass index(LVMI)in postmenopausal women with coronary heart disease(CHD).Methods50 CHD patients and 40 control subjects were selected from Nanfang Hospital.The levels of estradiol and NT-proBNP were examined.So were levels of LVEDd and LVMI.Basic clinical data were evaluated，including age，hypertension，body surface area(BSA)，and body mass index(BMI).ResultsCompared with those of control subjects，NT-proBNP，LVEDd，LVMI were elevated and estradiol was decreased(P＜0.05)in CHD group.There was not significant difference in age，hypertension，BSA，BMI between two groups.There was negative correlation between NT-proBNP，LVEDd，LVMI and estradiol.ConclusionsPostmenopausal women with CHD have lower level of estradiol，which appears to be associated with greater left ventricular remodeling and higher level of NT-proBNP.

Coronary heart disease;Postmenopause;Estradiol;Left ventricular remodeling;NT-proBNP

R541.9

A

1005-9202(2015)09-2381-03;

10.3969/j.issn.1005-9202.2015.09.031

国家“973”项目子课题(2007CB507404);广东省科技计划项目(2010B031500013)

吴赛珠(1962-)，女，主任医师，教授，博士生导师，主要从事性激素平衡与多种老年疾病关系的基础与临床研究。

汤 展(1988-)，男，在读硕士，主要从事心血管疾病及老年病研究。

〔2014-09-11修回〕

(编辑 李相军)