老年人群亚临床甲状腺功能异常的意义及干预策略



·综述·

老年人群亚临床甲状腺功能异常的意义及干预策略

岳玲，胡皓璐，倪秀石

(上海交通大学附属第一人民医院老年科，上海 200085)

亚临床型甲状腺功能异常是目前老年医学界和内分泌学界共同关注的热点领域。由于老年人亚临床甲状腺功能异常者起病隐匿，临床表现不典型，知晓率低，对机体造成潜在危害，常因得不到及时诊治而影响预后。故本文就老年人群亚临床甲状腺功能异常的流行病学、疾病特征、临床意义以及干预措施做一综述，期望能为临床治疗亚临床甲状腺功能异常尤其是老年患者提供更多依据。

1老年人群亚临床甲状腺功能异常的流行病学

亚临床甲状腺功能异常通常用来描述轻微的甲状腺功能亢进或甲状腺功能减退。老年人亚临床甲状腺功能减退/亢进的表现更为隐匿，其发病率随年龄增加而增加，且较临床型甲状腺功能紊乱更高。

根据现有的流行病学调查，亚临床甲状腺功能减退症(SCH)患病率随年龄增加而升高[1],而在老年人尤其是老年女性中最为常见[2-3]。日本Suita研究中，70~80岁的人群亚临床甲减患病率为14.6%，而80岁以下人群总患病率为20.1%[4]。Cappola调查了3233例大于65岁的老年人，发现亚临床甲减496例(15%)，亚临床甲亢47例(1.5%)[5]。Hollowell等[3]对美国人口大规模调查发现亚临床甲状腺功能亢进的发病率为0.7%。我国目前尚缺乏有关老年人甲状腺功能异常的大规模普查数据。

甲状腺功能异常患病率受地区、种族、年龄、性别、食物中含碘量的不同等多种因素影响，另外某些疾病加重期(如慢性心功能不全、慢性阻塞性肺病)或某些药物应用(如糖皮质激素、胺碘酮、锂盐等)也会影响甲状腺功能，而这些疾病和药物因素在老年人中并不少见。

2老年人群亚临床甲状腺功能异常的特征

亚临床甲减/甲亢即血清促甲状腺激素(TSH)升高/降低而血清FT4/FT3正常的一种状态。老年甲状腺疾病的临床表现与年轻人相比有很大差别，年龄越大临床症状和体征越不典型。

老年人群亚临床甲减病情隐匿，通常没有或仅有轻微的临床症状，并缺乏典型性，表现为畏寒、无力、淡漠、食欲减退等，这些症状常与衰老本身伴随的症状混淆而不易引起足够重视。这可能与衰老过程本身伴随甲状腺激素不足，产热减少、中枢神经及外周交感神经兴奋性降低，以及糖、脂肪、蛋白质代谢异常有一定关系。有研究表明[6]，对55岁以上的中老年人群，每年有高达8%的亚临床甲减会演变为显性甲减。

老年人群亚临床甲亢也往往缺乏高代谢症群的典型表现，多以乏力、抑郁、嗜睡、体质量明显下降，甚至恶液质等为突出表现，少见食欲亢进而大多食欲减退。这是由于老年人甲状腺分泌功能随增龄而降低，甲亢时甲状腺素分泌虽有所增加，但老年人机体消耗严重，儿茶酚胺耗竭，交感神经对甲状腺激素的反应不敏感，易致临床误诊或漏诊。

3老年人群亚临床甲状腺功能异常的临床意义

老年人亚临床甲状腺疾病的发生率较高，虽然其甲状腺激素水平在正常范围，但已经造成了一些临床及生化指标的改变。越来越多的研究提示，亚临床甲减和甲亢不仅是进展为临床甲减和甲亢的危险因素，而且还是加速老年人骨代谢异常、加重老年人心脏疾患、促进老年人脂质代谢异常并导致认知功能障碍和情感异常的重要隐患。

3.1老年人亚临床甲状腺功能异常对血脂的影响亚临床甲减对血脂的影响可能与TSH水平及年龄相关。一项韩国研究显示，TSH水平与血清TC、TG和LDL-C呈显著正相关[7]。Cooper等[8]针对绝经后女性的研究表明TSH水平与总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)相关，轻度升高的TSH会引起致动脉粥样硬化脂质的升高。Luboshitzky等[9]研究表明，亚临床甲减的中老年妇女有明显的高血压、高三酰甘油血症及升高的总胆固醇/高密度脂蛋白胆固醇比值，从而促进动脉粥样硬化和冠心病的发生。目前亚临床甲减引起高脂血症的机制尚不明确。有学者认为亚临床甲减使肝细胞表面脂蛋白脂酶(LPL)受体数目和活性下降，从而使LDL-C的降解减少。

3.2老年人亚临床甲状腺功能异常与心血管疾病流行病学和临床研究证实了亚临床甲减是动脉硬化和心血管疾病进展的相关危险因子。Kahaly[10]提出，亚临床甲减患者内皮功能受损为动脉粥样硬化及冠心病的促发因素。但亚临床甲减患者加速动脉硬化进程的机制尚不明确，可能是人血管平滑肌细胞中存在TH作用的靶点，TH的缺乏影响了血管内皮功能，从而导致了血管内膜增厚[11]。Hak等[12]在荷兰鹿特丹地区随机抽取了1149名年龄大于55岁的女性，其亚临床甲减的患病率为10.8%；进一步研究发现，在老年女性中亚临床甲减为冠心病的独立危险因素。

亚临床甲减主要以左室舒张功能受损为主，表现为心肌松弛延缓和心室充盈受损，在心力衰竭中也起着重要的作用[13]。亚临床甲减会增加心脏对氧化应激的敏感性，引发DNA损伤、线粒体功能障碍、活性氧自由基生成和细胞损伤，进而引发心肌重构和心力衰竭[14]。美国学者Rodondi等[15]研究发现，老年人中TSH≥7.0 mU/L的亚临床甲减患者充血性心功能不全发生风险显著增高。对美国和欧洲的25 390例患者进行甲状腺功能检查和随后的心力衰竭事件随访结果进行汇总分析显示，TSH水平升高导致心力衰竭风险增加，尤其是在TSH≥10 mIU/L时[16]。姚晓璐等[17]证实，亚临床甲减增加冠心病患者心肌重构并影响其心功能。

迄今大多数研究表明老年亚临床甲亢与心血管事件及死亡风险增加相关。心房颤动的发生率与血清TSH浓度显著相关，大于60岁而血清TSH水平<0.1 mIU/L的患者发生心房颤动的危险性较健康对照组升高3倍之多。65岁以上的老人中，亚临床甲亢患者与甲状腺功能正常者相比，发生心房颤动的风险比为1.98[5]。未治疗的亚临床甲亢患者从85岁随访到89岁时，心血管和全因死亡率均增加[18]。

3.3亚临床甲状腺功能异常对老年人预期寿命的影响甲状腺功能状态与老年人预期寿命密切相关，不少研究者对此进行过探索。有证据表明亚临床甲亢可能使死亡率增高，Haentjens等[19]提出亚临床甲亢全因死亡率的风险在超过60岁后随年龄而递增，以老年男性为著。

而甲状腺激素水平低可能对老年人长寿有利。TSH水平是判断甲状腺功能的一项敏感指标，与甲状腺激素水平呈负相关。近年报道证实，无论是否存在抗甲状腺抗体，血清TSH水平随增龄而增加。美国70岁以上老年人15%TSH高于正常值，在80岁及80岁以上的老人中TSH值分布的第97.5百分位数为7.5mU/L[20]。已证实寿命特长者(百岁老人，中位数年龄为98岁)的TSH水平高于对照者。基于上述研究结果，有人认为对TSH水平增高的长寿老年人予以治疗益处甚微或反而有害。TSH水平增高为何与长寿有关?一种可能的解释是，TSH水平在正常范围内的升高可能仍然代表了甲状腺激素生物活性的轻度下降。甲状腺激素活性下降，进而使基础代谢率降低，可能是老年人防止分解代谢的一种适应机制。此外，氧化代谢的降低可减少损伤DNA的活性氧簇。老年人TSH的增加还与其基础水平有关，基础水平低者老年后TSH增加较多。Atzmon等[21]的研究证明，百岁老人中TSH水平增高至少部分是由于其遗传背景，这对于现有的认识是一项很有价值的补充。

3.4亚临床甲状腺功能异常与老年人群认知功能损害越来越多的研究提示亚临床甲亢或亚临床甲减不仅是进展为甲亢和甲减的危险因素，而且可能对老年人的认知功能具有潜在危害[22-23]。

新近一项以大样本人口为基础的队列研究评价了亚临床甲减与轻度认知功能障碍的关联性，2050例年龄为70~89岁的老年人，无老年痴呆症病史，结果显示亚临床甲减不与轻度认知功能障碍相关[24]。PROSPER前瞻性研究评估了老年人群亚临床甲状腺功能减退与Barthel指数及日常生活能力之间的关联，显示亚临床甲减并不降低在社区居住老年人的生活能力[25]。而另一些研究结果与之相反，Chueire等[26]认为亚临床甲减会增加60岁以上老年人患抑郁症的风险。白静等[27]通过蒙特利尔认知评估量表(MoCA)、词语再认和无意义图形再认，以及瑞文标准推理测验等观察老年亚临床甲减患者认知功能障碍的特点，推测患者的记忆障碍可能是由于左侧颢叶内侧的海马在记忆编码时出现异常所致，研究者认为及时、合理地治疗，可能有利于老年人认知能力的恢复。

3.5亚临床甲状腺功能异常与老年人群骨质疏松亚临床甲减不仅能导致血脂异常、动脉粥样硬化、心功能不全等，而且造成骨组织的病理变化，主要表现为骨矿物质水平下降，严重时导致骨质疏松[28]。

国外Nagata等[29]通过骨密度测定右脚跟骨的评价指标(OSI)的研究结果显示随着TSH浓度的增加，OSI是下降的，这表明甲状腺功能的减退影响骨骼结构。国内戴耀宗等文献报道，老年亚临床甲减患者骨密度测定结果显示均有不同程度的骨质疏松改变，进一步表明TSH与骨密度之间呈负相关[30]。Abe等[31]研究表明，TSH可以通过结合前成骨细胞和破骨细胞上的TSH受体(TSHR)，抑制破骨细胞的形成和存活，并抑制成骨细胞的分化和I型胶原的产生，对骨重建过程发挥负性调节作用，TSH抑制破骨细胞骨吸收陷窝，促进其凋亡[32]。TSH对骨的转化和矿化可能发挥着独立于甲状腺激素的直接作用。因此，亚临床甲减的老年患者应早期行骨密度检查，预防骨质疏松，避免骨折的发生。

4老年人群亚临床甲状腺功能异常的干预策略

虽然亚临床甲状腺疾病能够导致多种临床表现，对患者的健康可产生不利的影响，然而在亚临床阶段实施干预对脆弱的高龄老年患者也存在一定风险，因此是否需要治疗仍存在争议。

多数学者主张，对于老年亚临床甲亢患者，若有轻度高代谢症状，或早搏、心房颤动、心肌供血不足等心血管疾病的表现以及骨质疏松危险因素者应积极予以抗甲状腺药物治疗。治疗指南的建立是基于患者年龄、TSH被抑制的程度、有无与甲亢一致的症状、以及整体心血管疾病和骨质疏松性骨折风险[33]。美国甲状腺协会的指南推荐，在65岁以上老人中TSH<0.1 mlU/L应给予治疗，0.1 mlU/L≤TSH≤0.5 mlU/L老年患者有与甲亢一致的症状、心房颤动、不能解释的体质量减轻、骨质疏松的患者应该治疗，对于使用外源性甲状腺素作为替代或抑制治疗的亚临床甲亢患者，则应酌情减量或停用，并根据患者情况进行随访[34]。血清TSH恢复正常后，心血管功能可能会显著改善。如无上述合并症状和体征则无需治疗，而是定期检查甲状腺功能[35]。

亚临床甲减和甲状腺功能减退一样具有较高的冠心病发病率、全因病死率，并可损害心功能，左旋甲状腺激素替代疗法可以显著改善亚临床甲减患者的心血管危险因素和生活质量。Bégin等[36]发现患者经过左甲状腺素治疗之后，其注意力、记忆、语言流畅性和执行功能均显著改善，提示此类患者需要治疗。也有研究认为甲状腺激素替代治疗对TSH较高的老年人并无益处，甚至可能有害[37]。有研究显示[18]，老年患者接受替代治疗的效果远较其他人群复杂，甲状腺激素不足对于老年人可能存在保护效应，可能与低甲状腺激素水平带来的低代谢率及降低的交感神经活性有关；另一方面，85岁以上的高龄老人与普通六七十岁的老年人存在生物学差异，如高血压及高脂血症这种心血管事件的独立危险因素并不适用于这种高龄老人，他们的TSH正常参考值范围可能也需要更多研究来重新定义[8]。

尽管对于亚临床甲减的老年患者是否采用左旋甲状腺素的替代治疗仍有争论[38]。但基于循证医学证据强调采取个体化处理策略，目前认为血清TSH>10mU/L者应在严密观察下从小剂量开始予以甲状腺素补充治疗，尤其是合并甲状腺过氧化物酶抗体阳性及已经有血脂代谢紊乱的患者,但治疗应依赖于患者存在的相关疾病和生活质量，其替代治疗应个体化。血清TSH在4~10 mlU/L者予以观察性等待，合并甲状腺自身抗体阳性者则监测需较为密切。尤其是血清TSH在4~10 mU/L的85岁以上高龄老年患者，不建议行常规替代治疗，但是应在6~12个月之间复测TSH水平有无改善或进展。对于60~75岁的患者，合理的TSH目标应该在3~4 mU/L之间；75岁以上的老年患者进行替代治疗的目标是将TSH控制在4~6 mU/L。目前证据支持对于TSH<10 mU/L的长寿老人一般不予甲状腺素替代治疗。

但是，目前对于左旋甲状腺素治疗改善血脂紊乱、降低骨质疏松疾病发生危险的研究报道不一致，对亚临床甲减的干预治疗也未形成统一的观点，是否需要治疗必须考虑老年患者的特殊性、临床特点、并发疾病等，权衡治疗的利弊来指导临床方案的选择。未来还需要更多大规模的临床研究，从而为指导临床筛查和治疗工作提供依据。

5小结

在积累循证医学证据基础上，制定老年人甲状腺疾病与其他常见病、尤其与各种老年综合征共病的诊治规范和指南，以符合老龄化社会的疾病谱特点。同时建立年龄特异的甲状腺功能参数参考值范围对于准确评价老年人群甲状腺功能，避免亚临床甲状腺功能异常的误诊误治尤其必不可少。老年人甲状腺疾病的临床表现隐匿，临床症状和主诉均较少，并缺乏典型性，易与衰老本身伴随的症状混淆。因此应对老年患者进行甲状腺功能的筛查，以便早期诊断、妥善处理并密切观察预后，这将有利于提高对老年人甲状腺疾病的诊治水平。

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(收稿日期:2015-04-21)

通信作者：倪秀石，主任医师，教授，硕士生导师，Email：drnixiushi@sina.com

作者简介：岳玲，副主任医师，Email：pl13386259636@163.com

中图分类号：R581

文献标识码：A

DOI:10.3969/J.issn.1672-6790.2015.03.038